ANTIPIASTRINICI E ANTICOAGULANTI NEI PAZIENTI CON SCA

Quando come e perché gli inibitori P2Y12

Zoran OlivariDipartimento Cardiovascolare, Cà Foncello, Treviso

Genova 15 novembre 2013, 11.00-11.20

Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor CangrelorDosaggio 60 mg/die (os) 10 mg /die (os) 180+180 mg/die (os) EV

Reversibilità NO NO SI’ Si’

Profarmaco SI’ (two steps) SI’ (one step) NO NO

Tempo alla max. inibizione piastrinica

4-6 ore 2-4 ore 1-2 ore immediato

Emivita 6 ore 7 ore 7-8,5 ore 3-5 minuti

Inibitori recettore piastrinico P2Y12

Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor CangrelorStudi a disposizione

CURE (2001) TRITON TIMI 38 (2007)TRILOGY ACS (2012)

ACCOAST (2013)

PLATO (2009) CHAMPION (2013)

Inibitori recettore piastrinico P2Y12

The Lancet, 2013

24910 pzSTEMI 11,6%

NSTEMI 57,4%Stable 31%

Pretrattati con clopidogrel 11%

The Lancet, 2013

24910 pzSTEMI 11,6%

NSTEMI 57,4%Stable 31%

Morte, IMA, isch. driven revasc, trombosi stent

48 ore 30 gg

Pretrattati con clopidogrel 11%

The Lancet, 2013

24910 pzSTEMI 11,6%

NSTEMI 57,4%Stable 31%

Morte, IMA, isch. driven revasc, trombosi stent

48 ore 30 gg

Pretrattati con clopidogrel 11%

The Lancet, 2013

24910 pzSTEMI 11,6%

NSTEMI 57,4%Stable 31%

Trombosi stent

48 ore 30 gg

Pretrattati con clopidogrel 11%

The Lancet, 2013

24910 pzSTEMI 11,6%

NSTEMI 57,4%Stable 31%

Trombosi stent

48 ore 30 gg

Pretrattati con clopidogrel 11%

The Lancet, 2013

24910 pzSTEMI 11,6%

NSTEMI 57,4%Stable 31%

Pretrattati con clopidogrel 11%

The Lancet, 2013

24910 pzSTEMI 11,6%

NSTEMI 57,4%Stable 31%

Pretrattati con clopidogrel 11%

0,5% vs 0,7%

NNT = 500

The Lancet, 2013

24910 pzSTEMI 11,6%

NSTEMI 57,4%Stable 31%

TIMI non CABG bleeding

48 ore

Pretrattati con clopidogrel 11%

NNH = 1000

24910 pzSTEMI 11,6%

NSTEMI 57,4%Stable 31%

Conclusione personale

Cangrelor è più efficace rispetto al clopidogrel nel ridurre gli eventi periprocedurali della PCI (fondamentalmente nelle prime 6 ore), senza

incremento di complicanze emorragiche maggioriIN PAZIENTI NON PRETRATTATI CON LA DAPT

Quesiti aperti

1) in pz pretrattati con clopidogrel ?2) prasugrel/ticagrelor durante la procedura ?

Quale farmaco a quale paziente?

• STEMI vs NSTEMI

• Strategia conservativa in UA/NSTEMI

• Dopo PCI in pazienti a rischio aumentato: anziani, già TIA/stroke, diabetici, insufficienza renale

Quale farmaco a quale paziente?

• STEMI vs NSTEMI

• Strategia conservativa in UA/NSTEMI

• Dopo PCI in pazienti a rischio aumentato: anziani, già TIA/stroke, diabetici, insufficienza renale

Primary Composite Endpoint Over Time in the STEMI Populations in PLATO and TRITON Trials

PLATO TRITON

Steg PG, et al. Circulation 2010;122:2131

N=7544

0

Primary Efficacy Endpoint

2

4

8

12

6

10

0

Clopidogrel

Ticagrelor

6 8 10 12

Cu

mu

lativ

e in

cid

en

ce (

%)

42

Time (Days)

5

10

15

0

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450

9.5

12.4

10.0

HR=0.79 (0.65–0.97)

p=0.02

6.5

Primary Efficacy Endpoint

Time (Months)

Montalescot G, et al. Lancet 2009;373:723

10.8

9.4

Clopidogrel

Prasugrel

N=3534

HR=0.87 (0.75–1.01)

p=0.07

Primary Composite Endpoint Over Time in the STEMI Populations in PLATO and TRITON Trials

PLATO TRITON

Steg PG, et al. Circulation 2010;122:2131

N=7544

0

Primary Efficacy Endpoint

2

4

8

12

6

10

0

Clopidogrel

Ticagrelor

6 8 10 12

Cu

mu

lativ

e in

cid

en

ce (

%)

42

Time (Days)

5

10

15

0

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450

9.5

12.4

10.0

HR=0.79 (0.65–0.97)

p=0.02

6.5

Primary Efficacy Endpoint

Time (Months)

Montalescot G, et al. Lancet 2009;373:723

10.8

9.4

Clopidogrel

Prasugrel

N=3534

HR=0.87 (0.75–1.01)

p=0.07

Non beneficio se sottoposti alla PCI

primaria

Mortalità totale nello STEMI PLATO (12 mesi) Triton TIMI 38 (15 mesi)

HR = 0.76 (0.54-1.07), p=0,11HR = 0.82 (0.67-1.00), p=0,05

…quindi nello STEMI

Prasugrel > Clopidogrel

Ticagrelor > Clopidogrel

STEMI: cosa dicono le Linee Guida

ESC 2012 pz sottoposti alla PCI

classe livello

ASA + ticagrelor oppure ASA + prasugrel (invece di ASA+ clopiodgrel) I A

STEMI: cosa dicono le Linee Guida

ESC 2012 pz sottoposti alla PCI

ACC/AHA 2013 pz sottoposti alla PCI

classe livello

ASA + Clopidogrel I BASA + Ticagrelor I BASA + Prasugrel I B

classe livello

ASA + ticagrelor oppure ASA + prasugrel (invece di ASA+ clopiodgrel) I A

End point primario nello UA/NSTEMI(morte CV+IMA+stroke)

TRITON TIMI 38 PLATO (15 mesi) (12 mesi)

HR = 0.83CI 0.74-0.93

HR = 0.82CI 0.73-0.93

RRR = 18% RRR = 17%

Sanguinamenti TIMI major (non CABG related)

TRITON TIMI 38 PLATO (15 mesi) (12 mesi)

p = 0,03 p = 0.03

…quindi nell’ UA/NSTEMI + PCI

Prasugrel > Clopidogrel

Ticagrelor > Clopidogrel

NSTEMI: cosa dicono le Linee GuidaESC : 2011

classe livello

Ticagrelor a tutti i pz con rischio almeno moderato (Tp+), inclusi anche coloro già in terapia con clopidogrel

I BPrasugrel in pz non in terapia con inibitori P2Y12 (in particolare i diabetici), con anatomia coronarica nota e che fanno PCI, non ad alto rischio emorragico

I B

Clopidogrel in coloro che non possono ricevere né prasugrel né ticagrelor

I A

NSTEMI: cosa dicono le Linee GuidaESC : 2011

classe livello

Ticagrelor a tutti i pz con rischio almeno moderato (Tp+), inclusi anche coloro già in terapia con clopidogrel

I BPrasugrel in pz non in terapia con inibitori P2Y12 (in particolare i diabetici), con anatomia coronarica nota e che fanno PCI, non ad alto rischio emorragico

I B

Clopidogrel in coloro che non possono ricevere né prasugrel né ticagrelor

I A

classe livello

PRE PCI

Ticagrelor o clopidogrel I BDOPO PCI

Clopidogrel se non iniziato prePCI I A

Ticagrelor o prasugrel I B

ACC/AHA : 2012(strategia invasiva)

Quale farmaco a quale paziente?

• STEMI vs NSTEMI

• Strategia conservativa in UA/NSTEMI

• Dopo PCI in pazienti a rischio aumentato: anziani, già TIA/stroke, diabetici, insufficienza renale

Studi osservazionaliUA/NSTEMI

RCT: prevista strategia invasiva

RCT: nessuna specifica strategia prevista per protocollo

Tasso pz NON rivascolarizzatiUA/NSTEMI

(CV death, MI,stroke)

CURE

(CV death, MI,stroke)

CURE

CURE

Analisi principale

Assenza di interazione tra i 2 periodi: 0-360 e

361-900

Obiettivo Primario di efficacia a 30 mesi

Analisi principale

Assenza di interazione tra i 2 periodi: 0-360 e

361-900

Obiettivo Primario di efficacia a 30 mesi

non invnon inv

HR 0,85 (0,73-1,00), p = 0,045 HR 0,75 (0,61-0,93), p = 0,010

non invnon inv

HR 0,85 (0,73-1,00), p = 0,045 HR 0,75 (0,61-0,93), p = 0,010

HR 1,17 (0,98-1,39), p = 0,079

3948/7955 pz con NSTEMI (escluse UA e STEMI) non rivascolarizzati in H(a prescindere della strategia iniziale)

Ticagrelor Clopidogrel HR1-Y Primary end point(CV death, MI, stroke)

12.2% 15.2% 0,81 (0.68-0.97)

Major bleeding = ?

…quindi nell’ UA/NSTEMI e strategia conservativa

Ticagrelor > Clopidogrel

Prasugrel = Clopidogrel

Classe LOEPz in terapia medica (no stent)ASA (per sempre) I AClopidogrel (75 mg) o Ticagrelor (90 mg x 2) per 12 mesi I B

Quale farmaco a quale paziente?

• STEMI vs NSTEMI

• Strategia conservativa in UA/NSTEMI

• Dopo PCI in pazienti a rischio aumentato: anziani, già TIA/stroke, diabetici, insufficienza renale

Pz con pregresso TIA / stroke

Am J Cardiol 2011;108:905–911

III = già TIA/stroke

Am J Cardiol 2011;108:905–911

III = già TIA/stroke

Am J Cardiol 2011;108:905–911

III = già TIA/stroke

Controindicazione assoluta al prasugrel

Circulation. 2012;125:2914-2921

Circulation. 2012;125:2821-2823

Are the data presented today reassuring enough to treat ACS patients with a history of stroke routinely with ticagrelor rather than with clopidogrel?

The number of patients with previous stroke in the ACS trials mentioned is low (4%–6%), and the number of excess intracranial bleedings by novel

dual antiplatelet therapy even lower (1%–2% of that subpopulation).

Therefore, in the case of ticagrelor the test for interaction is not statistically significant, but given the insufficient data an interaction

cannot be excluded either.

Given the above, there is no safe ground to treat ACS patients with a previous stroke or TIA routinely with the novel platelet P receptor

antagonists prasugrel or ticagrelor rather than with clopidogrel.

…quindi in pz con già TIA/stroke

Ticagrelor > o = Clopidogrel

Prasugrel < Clopidogrel

Pz anziani (> 75 anni)

Am J Cardiol 2011;108:905–911

II = <60 kg o >75 anni

PLATO2009

PLATO2009

…quindi nel pz > 75 anni

Ticagrelor = ( o >) Clopidogrel

Prasugrel = Clopidogrel

Diabete mellito

I = no TIA/stroke + >60 kg + <75 anni

II = <60 kg o >75 anni

Primary efficacy end-point

Am J Cardiol 2011;108:905–911

Wiviott SD, N Engl J Med 2007;357(20):2001-15

PLATO2009

…quindi in pz diabetici

Ticagrelor > Clopidogrel

Prasugrel >> Clopidogrel

Insufficienza renale

14 %

10%

HR = 0,72 (0,58-0,89)

Clopidogrel

Ticagrelor

8,5%7,3%

HR = 1,28 (0,97-1,68)

HR = 1,22 (0,98-1,51)

…quindi in pz con insufficienza renale

Ticagrelor >> Clopidogrel

Prasugrel > Clopidogrel

Most likely cost-effectiveness estimate (given as an ICER)

The Committee accepted the ERG's adjustments to the manufacturer's model and agreed that the central ICERs from the ERG's sensitivity analysis :

-£7897 per QALY gained for all ACS, -£8872 per QALY gained for STEMI,

-£7215 per QALY gained for NSTEMI and -£9131 per QALY gained for unstable angina

represented the most plausible estimates for the cost effectiveness of ticagrelor compared with clopidogrel.

Ticagrelor cost/effective in tutte le manifestazioni cliniche delle SCA

…. quello che non si dovrebbe fare, ma nella pratica clinica non

si può fare a meno

Thromb Haemost 2012; 108: 318–327

14 RCT Prasu vs clopi SD (2)Tica vs clopi SD (1)

Clopi HD vs clopi SD (9)Prasu vs clopi HD (2)

Thromb Haemost 2012; 108: 318–327

14 RCT Prasu vs clopi SD (2)Tica vs clopi SD (1)

Clopi HD vs clopi SD (9)Prasu vs clopi HD (2)

Thromb Haemost 2012; 108: 318–327

14 RCT Prasu vs clopi SD (2)Tica vs clopi SD (1)

Clopi HD vs clopi SD (9)Prasu vs clopi HD (2)

Jukema JW,Current Medical Research & Opinion Vol. 28, No. 2, 2012, 203–211,

Clopidogrel Prasugrel TicagrelorIpersensibilità + + +Sanguinamento in atto + + +NOAC + + +Pregresso TIA/stroke +Pregressa emorragia intracranica +Epatopatia severa +

CONTROINDICAZIONI ALL’USO

Clopidogrel

Prasugrel Ticagrelor

STEMI e PCI primaria + ++ ++UA/NSTEMI e PCI + ++ ++UA/NSTEMI e strategia conservativa

+ - ++> 75 anni + + +(+)Diabetici + ++ ++Pz con TIA/stroke + - +(+)Pz ad aumentato rischio di SAT

- ++ +Insufficienza renale < 60 ml/min

+ ++ ++

Come mi comporto nella mia pratica clinica