STEMI blocco del recettore P2Y12 in fase pre-ospedaliera: dove portano i risultati

dello studio ATLANTIC?

Simposio“HeartLine 2014”

Genova, 14 Novembre 2014

Gianni CasellaOspedale Maggiore

Bologna

Conflitto d’interesse

Network STEMI – Bologna2004-2010

Pre-trattamento con inibitori 2b/3a di routine

2011- Ottobre 2012 Pre-trattamento con clopidogrel di routine

Novembre 2012-2014 Nessun pre-trattamento di routine

Pre-trattamento con inibitori P2Y12 nello STEMIPunti chiave

Razionale

Dati clinici

STEMI

Studio ATLANTIC

Interpretazione personale

Falati S, et al. Nat Med 2002; 8: 1175-1180

La trombosi arteriosa in vivo coinvolge la produzione di tissue factor, l’aggregazione piastrinica e la formazione di fibrina

Imaging real-time in vivo della formazione di un trombo arterioso in un’arteria di topo danneggiata con il laser

Figure 2 Targeted antiplatelet therapies

Yousuf, O. & Bhatt, D. L. (2011) The evolution of antiplatelet therapy in cardiovascular diseaseNat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2011.96

Siti d’azione del trattamento antipiastrinico

Yousuf O, Bhatt DL. Nat Rev Cardiol 2011: doi:10.1038/nrcardio.2011.96

PCI primariaPrimo contatto medico

<120 min tempo

Ricanalizzazione farmacologica,detrombosi

Ricanalizzazione farmacologica,detrombosi

Prevenzione trombosi “hardware”,

embolizzazione distale,

no-reflow

Prevenzione trombosi “hardware”,

embolizzazione distale,

no-reflow Preventzione

riocclusione, recidive eventi

ischemici/thrombotici

Preventzione riocclusione, recidive

eventi ischemici/thrombotici

Pre-trattamento nello STEMIObiettivi principali

Breve intervallo di tempo per il pre-trattamento

Pre-trattamento antipiastrinico nello STEMIFarmacocinetica della terapia

PCI PrimariaPrimo Contatto Medico

<120 min tempo

Ricanalizzazione farmacologica

Prevenzione embolizzazione distale,

no-reflowPrevenzioneriocclusione

Inibitori 2b/3a

Antipiastrinici orali Inibizione piastrinca 0%

100%

Pre-trattamento con inibitori P2Y12 nello STEMIPunti chiave

Razionale

Dati clinici

STEMI

Studio ATLANTIC

Interpretazione personale

Flusso TIMI 3 pre-PCI - 23% vs. 13.3%, p<0.001

De Luca G, et al. Heart 2008; 94: 1548–1558

Pre-trattamento con inibitori P2Y12 nello STEMIInibitori 2b/3a e flusso TIMI pre-PCI

Van’t Hof AWJ, et al. Lancet 2008;372:537-546

936 pz con STEMI e trattatento pre-ospedaliero con Tirofiban HB vs placebo

Pre-trattamento con inibitori 2b/3a Studio On-TIME 2

ST resolution dopo PCI

Media sintomi – riperfusione: 167 min

Ellis S, et al. N Engl J Med 2008; 358: 2205-2217

Proporzione di pazienti con End Point Composito

2452 pz con STEMI trattati con Pci primariaMediana sintomi – riperfusione: 4,3 ore

Herrmann HC, et al. J Am Coll Cardiol Intv 2009; 2: 917-924

Tutti i pazienti (n=2452)

Pz con TIMI Risk Score ≥3 (n=1229)

Pz con TIMI Risk Score ≥3 & randomizzati in Spoke (n=502)

Pz con TIMI Risk Score ≥3, Spoke Site & symptom-to-randomization ≤4h (n=397)

Pre-trattamento con inibitori 2b/3a Studio FINESSE

Pre-trattamento con inibitori 2b/3a Studio FINESSE-Angio

Prati F, et al. J Am Coll Cardiol Intv 2010; 3: 1284-1291

637 pz arruolati nello studio FINESSE

Pre-trattamento con abciximab o con la combinazione con reteplase aumenta la pervietà IRA, ma senza effetti sulle variabili post-procedurali o sul microcircolo

Clopidogrel up-stream nello STEMI Registro SCAAR

Kaul S, et al. Eur Heart J 2011; 32:2989-2997

13847 pz trattati con PCI primaria (2003-2008)

Clopidogrel up-stream (300-600 mg) vs no clopidogrel up-stream

Conclusioni:

Clopidogrel up-stream riduce la mortalità ed il reinfarto a 1 anno

Effetto neutro nei pazienti già trattati con inibitori 2b/3a up-stream o <60 kg

Limitazioni:

Registro, dose clopidogrel up-stream non nota, >UFH/LMWH nei pz con clopidogrel up-stream

Morte/IMA aggiustateHR 0.83 (0.73-0.95)

Mortalità aggiustataHR 0.79 (0.65-0.96)

Pre-trattamento con Clopidogrel in STEMI Studio CIPAMI

Zeymer U, et al. Clin Res Cardiol 2012; 101: 305-312

Intervallo carico clopidogrel – PCI primaria: 47 minutiIntervallo carico clopidogrel – PCI primaria: 47 minuti

Bellemain-Appaix A, et al. JAMA 2012; 360: 2507-2516

Pre-trattamento con clopidogrel nelle SCARevisione sistematica & metanalisi

Conclusioni: Trai pazienti in nota per PCI il pretrattamento con clopidogrel non è associato ad una minor mortalità, ma ad un rischio inferiore di eventi maggiori.

37814 pz da RCTs, analisi osservazionali di RCTs, e studi osservazionali

Pre-trattamento con inibitori P2Y12 nello STEMIBiodisponibilità del Clopidogrel

Heestermans AACM, et al. Thromb Res 2008; 122:776-781

5 μmol/l ADP 20 μmol/l ADP

10 pz con STEMI trattati con PCI primaria vs 10 volontari saniValutazione biodisponibilità di dose carico di clopidogrel

Nello STEMI la biodisponibilità di una dose carico di clopidogrel è ridotta

Farmacocinetica dei nuovi inibitori del recettore P2Y12

Prasugrel vs Clopidogrel Ticagrelor vs Clopidogrel

Gurbel PA, et al. Circulation 2009; 120, 2577-2585

Brandt JT, et al. Am Heart J 2007; 153, e9-16

Nuovi P2Y12 nello STEMITriton TIMI-38 e PLATO

Studio TRITON TIMI 383534 pz con STEMI <12 ore

Montalescot G, et al. Lancet 2009; 373: 723-731

Obiettivo primario

Trombosi di Stent

Emorragie Maggiori TIMI

Obiettivo secondario

Studio PLATO

7544 pz con STEMI<12 ore

Steg PG, et al. Circulation 2010; 122: 2131-2141

Obiettivo primario

Morte CV

InfartoStroke

Pre-trattamento con inibitori P2Y12 nello STEMIPunti chiave

Razionale

Dati clinici

STEMI

Studio ATLANTIC

Interpretazione personale

Administration of Ticagrelor in the cath Lab or in the Ambulance for New ST elevation myocardial Infarction to

open the Coronary artery

ATLANTICG. Montalescot, A.W. van’t Hof, F. Lapostolle, J Silvain, J.F. Lassen, L. Bolognese,

W.J. Cantor, A. Cequier, M. Chettibi, S.G. Goodman, C.J. Hammett, K. Huber, M. Janzon,B. Merkely, R.F. Storey, U. Zeymer, O. Stibbe, P. Ecollan, W.M.J.M. Heutz, E. Swahn, J.P. Collet, F.F. Willems, C. Baradat, M. Licour, A. Tsatsaris, E. Vicaut, C.W. Hamm,

for the ATLANTIC investigators

Montalescot G, et al. N Engl J Med 2014; 371:1016-1027

Study population and design

Caratteristiche Ticagrelor pre-H

(N=906)

Ticagrelor in-H

(N=952)

EYESHOTSTEMI

(N=1066)Età, media (anni) 60 (12) 61 (12) 66 (13)

Diabete, % 12.7 14.5 20.9

Sintomi PPCI, mediana (min) 159 159 201

Coronarografia, % 97.9 98.3 95.9

Accesso radiale, % 67.9 66.7 69.8

PCI Primaria, % 88.8 87.1 86.2

Con DES, % 51.4 50.3 68

Inibitori 2b/3a, % 30.1 27.2 29.4

Emorragie Maggiori TIMI, % 1.3 1.3 1.3 (in H)

STEMI in RCTs vs mondo realeATLANTIC vs Registro EYESHOT

De Luca L – Congresso ANMCO 2014Montalescot G, et al. N Engl J Med 2014; 371:1016-1027

Median timesto pre- and in-hospital steps

Montalescot G, et al. N Engl J Med 2014; 371:1016-1027

Studio EYESHOT – STEMI Sintomi – ospedale: 117 (60-250) mediana Door-to-balloon: 84 (48-210) mediana

Co-primary Efficacy End Points and Related Secondary End Points in the Modified Intention-to-Treat Population

Montalescot G, et al. N Engl J Med 2014;371:1016-1027

VASP-PRI (%) values at each time point PRIVATE-ATLANTIC substudy (n=37)

Montalescot G, et al. N Engl J Med 2014;371:1016-1027

Clinical End Points at 30 Days in the Modified Intention-to-Treat Population

Montalescot G, et al. N Engl J Med 2014;371:1016-1027

Definite Stent Thrombosis up to 30 Days after Ticagrelor in the Modified Intention-to-Treat Population

Montalescot G, et al. N Engl J Med 2014;371:1016-1027

≤24 hrP=0.008

30 daysP=0.023

Conclusion

Pre-hospital ticagrelor administration a short time before PCI in patients with ongoing STEMI is safe but does not improve pre-PCI coronary reperfusion. It may, however, reduce the risk of post-PCI stent thrombosis.

Montalescot G, et al. N Engl J Med 2014;371:1016-1027

Pre-trattamento con inibitori P2Y12 nello STEMIPunti chiave

Razionale

Dati clinici

STEMI

Studio ATLANTIC

Interpretazione personale

Studio ATLANTICInterpretazione personale

Obiettivo primario molto “ambizioso”Difficile per farmaco orale

Popolazione a basso rischio, ben trattata precocemente. Intervallo LD1-LD2 molto contenuto

Difficile osservare differenze

Obiettivo primario non raggiuntoL’analisi conclusiva dovrebbe fermarsi qui

Riduzione trombosi di stent precoce non correlata con riduzione degli eventi maggiori Play of chance?

Prasugrel vs Tirofiban HBD in PCI for STEMI

Valgimigli M, et al. J Am Coll Cardiol Intv 2012; 5:268-277

Pre-trattamento con antipiastrinici nello STEMIStrategia con inibitori 2b/3a inhibitors vs bivalirudina

FABOLUS PRO Trial100 pz con PPCI randomizzati a 4 diversi

trattamenti*

100 *prasugrel 60, tirofiban 25 bolo + clopidogrel 600, tirofiban bolo + prasugrel 60, tirofiban bolo + infusione e

clopidogrel or prasugrel

Parodi G, et al. for the RAPID Trial. J Am Coll Cardiol 2013; 61: 1601-1606

RAPID Trial50 pz cpn PPCI trattati con bivalirudina, randomizzati a prasugrel vs ticagrelor.

Pre-trattamento con antipiastrinici nello STEMIConclusioni

Il pre-trattamento antipiastrinico è l’Araba Fenice dello STEMI (periodicamente muore e risorge dalla proprie ceneri).

L’ATLANTIC ne conferma la sicurezza, ma non evidenzia vantaggi consistenti rispetto al trattamento in sala

Tuttavia nel mondo reale può essere ragionevole quando i tempi per la PCI sono lunghi o il network non adotta una strategia con inibitori 2b/3a di routine