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A Fassina

Patologia Linfonodale

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LYMPH NODES are a combination of burglar alarm and West Point.

Allarme contro gli antigeni non riconosciuti.

Le cellule linfoidi rispondono agli Ag formando anticorpi e le cellule B e T per anni sono in grado di ricordare le caratteristiche dell’Ag.

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CapsulaSeni sottocapsulari (marginali) Cordoni della midollareLinfatici afferenti ed efferentiFollicoliCentri germinaliArea parafollicolareVenule con endotelio alto

Strutture anatomiche del linfonodo

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LINFONODO

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La corticale contiene dei clusters sferici di linfociti B chiamati follicoli.

Se le cellule B "vergini" non sono state esposte a Ag, esse costituiscono follicoli primari.

Se le cellule B sono state stimolate da Ag, proliferando e trasformandosi, formano dei centri germinativi pallidi circondati da un mantello di linfociti B più piccoli e più scuri, chiamati follicoli secondari.

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• La ZONA PARACORTICALE si trova tra i follicoli della corticale, e vi si trovano i linfociti T e le venule con endotelio alto.

• Questi sono i vasi attraverso i quali i linfociti passano dal sangue ai linfonodi.

• La parte profonda (midollare) contiene:– I seni che contengono macrofagi e linfociti– Il tessuto linfoide tra i seni (corde midollari)

che spesso contengono le plasmacellule.

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L’Ag arriva al LN da una lesione a monte (lesione cutanea, neoplasia) attraverso il linfatico afferente.

Il linfatico afferente si “fonde” con la sottile capsula fibrosa e “rilascia” il suo contenuto nel seno sottocapsulare.

L’Ag scende poi nei seni trabecolari lungo i setti fibrosi del LN (trabecole).

La linfa e l’Ag arrivano all’ilo, verso i vasi ematici e linfatici efferenti.

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• I macrofagi che “tappezzano” i seni, catturano l’Ag e iniziano a processarlo, rendendolo alla fine pronto per il riconoscimento da parte delle cellule linfoidi.

• Le cellule che presentano l’Ag sono probabilmente macrofagi dei seni e cellule dendritiche della paracorticale (interdigitating dendritic cells) o dei follicoli (follicular dendritic cells).

• Le T-cells Paracorticali, soprattutto cellule T-helper CD4(+), giocano un ruolo chiave nel riconoscimento dell’Ag e informano le cellule B del follicolo primario ancora non stimolato.

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• Nel follicolo primario le cellule B con le immunoglobuline di superficie che “match” l’Ag, proliferano e si trasformano, dopo aver ricevuto l’informazione dalle cellule T.

• Da piccole (virgin, resting B-cells), le cellule iniziano a divenire più grandi con nuclei irregolari (small-cleaved e large cells) nei centri germinativi attivati.

• Le cellule B attivate hanno nuclei più grandi che sembrano vuoti e quindi i centri germinativi nelle sezioni colorate con E&E appaiono come CENTRI CHIARI.

• I centri germinativi mostrano numerose figure mitotiche e i "tingible bodies" sono frammenti di nucleo di cellule B morte.

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Centro germinale reattivo versus Linfoma follicolare

Alto Indice MitoticoTingible-body macrophagesZona mantellare ben sviluppataPolarizzazione, con cellule

ipercromatiche che predominano nella metà più profonda dei centri germinativi.

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• Le cellule B che sopravvivono si trasformano in PLASMA CELLULE

• migrano nelle corde della midollare o • abbandonano il LN per andare nei tessuti dove

è necessario il loro intervento.

• I centri germinativi compaiono circa una settimana dopo lo stimolo immunogeno e gradualmente diminuiscono a meno che lo stimolo persista.

• Si osservano inoltre altri tipi di iperplasia reattiva, come la IPERPLASIA DELLE CELLULE SINUSOIDALI della paracorticale (ISTIOCITOSI DEI SENI).

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Clinica

• Tempo di comparsa• Sede• Numero • Rapporto tra LN• Variazioni nel

tempo• Semeiotica fisica

– tumor– rubor– dolor

• Formula leucocitaria

• Eosinofilia• Gamma-globuline

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Tumefazione linfonodale

Neoplastica• Dura• Fibrotica• Crescita lenta,

inesorabile• Fissa sui piani

profondi• Coinvolge altri

linfonodi

Reattiva• Si muove bene

sotto la cute• Molle• Fluttuante• Cresce e

diminuisce nel giro di settimane o mesi

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Diagnosi patologica

•Fine Needle Aspiration Biopsy

•Biopsia chirurgica

•ICH•Biologia molecolare

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Indicazioni

• quale metodica è indicata

• 049 821-3781

• quando fare la biopsia

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Linfoadeniti Acute

• Linfonodo aumentato di volume • Soffice alla palpazione• Palpazione dolorosa• Peri-linfoadenite• Spiccata iperemia• Infiltrazione granulocitaria con

microascessi• Macrofagi

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Diagnosi microscopica per pattern

•Follicolare•Sinusoidale•Diffuso•Misto

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Pattern Follicolare

Follicoli numerosi, ingranditi, con dorma irregolare;

Centri germinativi prominenti;

Periferia di linfociti maturi;

Popolazione linfocitaria non omogenea;

Mitosi frequenti;

Macrofagi con corpi tingibili;

Immunoglobuline di superficie policlonali.

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PATTERN FOLLICOLARE

• Iperplasia follicolare reattiva aspecifica

• Artrite Reumatoide• Castelman (Giant LN Hyperplasia)• AIDS• Sifilide• Trasformazione progressiva dei

Centri Germinativi

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Iperplasia follicolare

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Linfoadenite reumatoide (Follicoli Giganti)

• Iperplasia corticale e midollare

• Iperplasia follicolare con fusione

• Peri-linfoadenite• Aggregati di

neutrofili con necrosi• Iperplasia endoteli• Dilatazione seni

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Linfoadenite luetica

• Linfonodi inguinali• Flebite• Infiltrato linfo

plasmocitario peri vascolare

• Iperplasia endoteliale midollare

• Granulomi epitelioidei

• Cellule giganti plurinucleate

• Fibrosi capsulare

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AIDS

I linfonodi svolgono un ruolo fondamentale in corso di AIDS.

Durante il lungo periodo di latenza, quando la conta virale nel sangue è minima, il virus si replica furiosamente nei linfonodi, debilitando il sistema immunitario.

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1) Fase precoce: LN edematosi con iperplasia follicolare, iperplasia B monocitoide nei seni, con espansione della regione interfollicolare con cellule linfoidi piccole e grandi, plasma cellule, vasi, eosinofili, e istiociti.

2) I follicoli sono spesso enormi e bizzarri, con zona mantellare. Bande di piccoli linfociti distruggono i centri germinativi (follicle lysis).

3) Occasionalmente dentro ed intorno ai follicoli si osservano piccole cellule multinucleate (Cellule di Warthin-Finkeldey), presenti anche nel morbillo.

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4) Tardivamente compaiono aspetti di involuzione follicolare. Follicoli piccoli e "burnt out": nella maggior parte solo le cellule dendritiche e le cellule endoteliali popolano i centri germinativi, che sembrano “nudi”, senza la loro zona mantellare.La regione interfollicolare è occupata da immunoblasti, istiociti, e vasi.

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5) Infine deplezione linfocitaria: al posto dei follicoli si osservano aree cicatriziali sclerotiche.La popolazione linfoide è sostituita da plasma cellule e istiociti. In ogni stadio il linfonodo può essere sovrainfettato da numerosi altri agenti patogeni opportunistici (mycobacteri, funghi).

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Pattern Sinusoidale

Seni prominentiIperplasia istiocitariaProliferazione di plasma celluleImmunoglobuline di superficie policlonali

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Sinus Pattern

• Istiocitosi dei seni• Istiocitosi dei seni con LA massiva• Istiocitosi X• Iperplasia a cellule B monocitoidi• S emofagocitica • M di Whipple• Trasformazione vascolare dei seni• Sarcoma di Kaposi

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Pattern Diffuso

Cancellazione dell'architettura,Proliferazione di immunoblasti,Popolazione cellulare mista,Numerosi macrofagi e plasma cellule,Immunoglobuline di superficie policlonali.

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Diffuse Pattern

• LA post-vaccinica• Mononucleosi• LA da Herpes• Ipersensibilità da Difenilidantoina• LA da Cytomegalovirus

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Mononucleosi

• Scomparsa dell'architettura

• Iperplasia follicolare e paracorticale

• Tingible bodies• Immunoblasti• Istiocitosi immatura• Cellule Sternberg-

like

• Infiltrazione capsulare• Linfociti atipici in

periferia

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Linfoadenite Post-vaccinica

• Storia di vaccinazione• Linfonodi cervicali e

ascellari• Quadro diffuso ,

follicolare e misto• Proliferazione di

immunoblasti con sparse plasmacellule, eosinofili, mastcellule.

• Quadro screziato• Proliferazione vasi• Dilatazione seni

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Linfoadenite Herpetica

• Varicella o infezione Zoster

• Eruzione generalizzata

• Linfoadenopatia• Immunoblasti • Plasmacellule• Macrofagi con corpi

tingibili

• Inclusioni nucleari con alone

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Pattern Misto

Cancellazione dell'Architettura,Combinazione dei patter follicolare, sinusoidale, e diffuso,Popolazione cellulare mista,Plasmacellule e macrofagi,Imunoglobuline di superficie policlonali.

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Mixed Pattern

• Toxoplasmosi• LA Dermatopatica• SLE• LA granulomatosa istiocitaria

necrotizzante (M Kikuchi)• S Linfonodale mucocutanea (M

Kawasaki)

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Linfoadenite da Toxoplasmosi Piringer e Kuchinka

• Linfoadenopatia cervicale-nucale

• Iperplasia follicolare

• Iperplasia centri G• Detriti nei centri G• Aggregati epiteloidi

nei centri G e in paracorticale

• Istiocitosi dei seni

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Toxoplasmosi

• T. gondii, trasmesso dai gatti o con ingestione di carne cruda. Infezione subclinica non grave, con sequele serie solo in donne gravide e in immunocompromessi.

• LN laterocervicali posteriori unilateralmente, con:iperplasia follicolareiperplasia a cellule B monocitoidiaggregati di istiociti epitelioidi (pochi per un granuloma)

• Mancano la necrosi e le cellule multi-nucleate.

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Ciclo del Toxoplasma

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Toxoplamosi paraventricolare

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Toxoplasma nel polmone

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Toxoplasma nel miocardio

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• La localizzazione più comune è ai LF dell’ilo polmonare, che sono aumentati di volume per la presenza di granulomi non-necrotizzanti, ben delimitati e non confluenti.

• E’ assente il cuff di linfociti che si osserva nei granulomi TBC. Occasionalmente si osservano cellule giganti con corpi intracitoplasmatici di Schaumann o i corpi asteroidi

• Morfologicamente questa è una diagnosi di esclusione. Anche in presenza di granulomi caratteristici, non-necrotizzanti si devono eseguire colorazioni speciali per mycobatteri e miceti.

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Granulomatose Epitelioidi

TBCSarcoidosiCrohnBrucellosiAssociata a CarcinomiAssociata a HD

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Granulomatose con necrosi microascessuale

• da Graffio di Gatto• da Yersinia Pseudotbc• da Tularemia• da Linfogranuloma Venereo

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Linfoadeniti granulomatose

Granulomi: aggregati di istiociti simili alle cellule epiteliali (epitelioidi)

I granulomi possono contenere una NECROSI CENTRALE talora circoscritta radialmente da istiociti fusati a palizzata, circondati da piccoli linfociti e plasmacellule

Si osservano in presenza di:Sostanze che gli istiociti non sono in grado

di digerireUna risposta immunitaria T mediata.

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Le cellule giganti multinucleate sono composte da singoli istiociti che hanno in comune molti nuclei a corona in un unico citoplasma (cellule di Langhans) o distribuite nel citoplasma in corpi estranei.

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• Gli aspetti specifici (granulomi) sono dovuti a infezioni, la cui eziologia deve essere confermata con colture del tessuto ottenuto dal linfonodo o con colorazioni delle sezioni (Ziehl-Nielsen) e dalla BM.

• I possibili agenti sono batteri, mycobactteri, spirochete, funghi, parassiti e virus.

• Pattern specifici non infettivi sono presenti nella Sarcoidosi, nelle malattie vascolari del collagene, nella silicosi, e nella linfoadenite dermatopatica.

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Linfoadenite da Mycobatteri

• prototipo delle risposte granulomatose.• ilo polmone e drenano un focolaio di

TBC• necrosi "caseosa", la necrosi assomiglia

al formaggio (caseum) e mancano i margini cellulari residui che si osservano nella necrosi coagulativa.

• spesso delle calcificazioni.• M atipici (M. bovis, M. avium-

intracellulare, M.kansasii)

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Granulomi nel polmone

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Granulomi TBC

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Granuloma con caseosi

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Vallo di cellule epitelioidi

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Mycobatteri nel polmone

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Mycobatteri alcool-acido resistenti

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Mycobacterium Avium Intracellulare Complex (MAC)

• pazienti immunocompromessi (AIDS) l’infezione provoca la presenza di grandi aggregati di istiociti schiumosi il cui citoplasma è ripieno di acid-fast rods

• aspetto è diverso dai granulomi necrotizzanti, dal momento che l’ospite non è ingrado di sviluppare una adeguata risposta immunitaria.

• si possono osservare questi istiociti isolati nei tessuti senza segni istologici di flogosi.

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MAC

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MAC

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Linfoadenite da graffio di gatto

• Contatto con gatto• Linfoadenopopatia

omolaterale• Granulomi necrotici• Microascessi• C.epitelioidi a

palizzata• Cellule giganti• Perilinfoadenite

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Iperplasia Angio-Follicolare

Tipo Jalino-vascolare (90%)

• area jalina centrata da un vaso

• layers concentrici di linfociti

Tipo Plasmacellulare

• sintomi sistemici (anemia)

• sintomi neurologici

• numerose plasmacellule

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Linfoadenite angioimmunoblastica

• Anziani Farmaci• Febbre e rush• Poliadenopatia• Ipergammaglob.• Anemia emolitica• Epato

splenomegalia• Proliferazione vasi• Immunoblasti

• Plasmacellule • Eosinofili

Epiteloidi

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Linfoadenite Dermatopatica

• Lesioni cutanee esfoliative

• Eosinofilia• Linfonodi inguine• Struttura

conservata• Iperplasia follicolare• Plasmacellule• Macrofagi

contenenti pigmento

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Linfoadenite reattiva a tumori

• Neoplasia regionale

• Dilatazione dei seni

• Istiocitosi• Iperplasia

follicolare• Proliferazione

macrofagi

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Linfoadenite Sarcoidea

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Sarcoidosi

• Malattia del sistema immunitario con formazione di granulomi nei LN ed in altre sedi come polmoni, milza, e fegato.

• Numerosi fenomeni si accompagnano a questa condizione: deplezione dei linfociti CD4 ed alti livelli sierici dell’enzima che converte l’angiotensina.

• Ha distribuzione mondiale, e negli USA interessa la pololazione nera 15 volte più della bianca.

• La maggioranza dei pazienti convive con la malattie, e la mortalità è del 10%.

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Sarcoidosi

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Linfoadenite di linfografia

• Storia di linfografia

• Istiocitosi dei seni • Materiale lipidico

contornato da cellule giganti corpo estraneo

• Istiocitosi

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Linfoadenite di Rosai Dorfman

• Pediatrica• Linfoadenopatia

massiva cervicale• Ipergamma gl

monocl.• Spiccata

istiocitosi • Fagocitosi

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Infarto linfonodo

• Necrosi ischemica massiva

• Margine linfoide conservato

• Struttura reticolare conservata

• Flogosi marginale• Trombosi ilo