• Altri farmaci che agiscono sul SNC: Analgesici Anestetici generali Farmaci d’abuso

La terapia farmacologica delle patologie funzionali è abbastanza efficace

Quella delle patologie degenerative è del tutto insoddisfacente, con l’eccezione (parziale) dei farmaci per la malattia di Parkinson

• La complessità anatomico-funzionale del SNC ha reso difficile correlare una patologia ad una alterazione funzionale (o a più alterazioni collegate)

• Diverse ipotesi su alcune patologie del SNC sono nate dalla conoscenza dei meccanismi molecolari dei farmaci usati per quelle patologie

• Tuttavia, la correlazione tra gli effetti in vitro e gli effetti terapeutici in vivo dei farmaci si è dimostrata spesso incerta

Esempio di incerta correlazione tra meccanismi molecolari ed effetti clinici: depressione ed antidepressivi

• L’osservazione che farmaci antidepressivi erano in grado di aumentare la trasmissione mediata da nor-adrenalina e/o serotonina ha portato alla teoria aminergica della depressione

• Secondo questa teoria, la depressione sarebbe dovuta ad un deficit funzionale di trasmissione aminergica

• Diverse ulteriori evidenze farmacologiche sono in accordo con questa teoria

• In particolare, i farmaci che diminuiscono la trasmissione aminergica hanno effetti depressivi

• Altre osservazioni sembrano invece contraddire la teoria:

L’effetto clinico si manifesta solo dopo un certo lasso di tempo (alcune settimane)

L’effetto clinico è molto variabile Sostanze come la cocaina e l’amfetamina, che

aumentano la trasmissione aminergica, non hanno effetti antidepressivi

Esistono farmaci antidepressivi che non hanno apparentemente alcun effetto potenziante sulla trasmissione aminergica

IPNOTICI E SEDATIVIIPNOTICI E SEDATIVI

IPNOTICI E SEDATIVIIPNOTICI E SEDATIVISedativo:Sedativo: diminuisce attività, modera

eccitazione, calma pazienteIpnotico:Ipnotico: produce sonnolenza e facilita

l’instaurarsi e il mantenimento di sonno simil-fisiologico

I f. ipnotico-sedativi non benzodiazepinici sono agenti che deprimono SNC in modo non selettivo

e dose-dipendente, producendo progressivamente sedazione, poi sonno, poi perdita di coscienza, anestesia chirurgica,

depressione respiratoria e cardiocircolatoria

Es: anestetici generali, alcoli alifatici, barbiturici

Il SonnoIl Sonno

Non è uno stato omogeneo

Si possono distinguere 2 fasi: Sonno NREM (o Sonno inattivo, ortodosso)

Sonno REM (o Sonno rapido, attivo, paradosso)

Nel Sonno NREM si possono distinguere 4 stadi (NREM 1-4)

Le due fasi ed i 4 stadi del Sonno NREM sono definiti dalla forma dell‘EEG, dal tono

muscolare e dai movimenti degli occhi

INSONNIE INSONNIE

disturbi che producono difficoltà ad iniziare e/o mantenere il sonno ed eccessiva

sonnolenza diurnaIn questa categoria rientrano solo condizioni

con specifiche anomalie del sonno

I disturbi intrinseci del sonno dipendono da cause interne da curare per risolverli

I disturbi estrinseci del sonno si controllano eliminando cause esterne che li determinano

I disturbi del sonno da alterazioni ritmi circadiani dipendono da cattiva

sincronizzazione tra ritmo sonno–veglia spontaneo e quello imposto da convenzioni

sociali e lavorative

DISTURBI DEL SONNO ASSOCIATI A MALATTIE DISTURBI DEL SONNO ASSOCIATI A MALATTIE MEDICHE O PSICHIATRICHE:MEDICHE O PSICHIATRICHE:

disturbi del sonno associati a malattie mentali (psicosi, disturbi dell’umore e

d’ansia, attacchi di panico, alcolismo,..)

disturbi del sonno associati a malattie neurologiche (demenze, malattia di Parkinson, malattie degenerative

cerebrali,..)

disturbi del sonno associati a malattie mediche (ischemia cardiaca notturna,

broncopneumopatia cronica ostruttiva, asma notturna, reflusso gastro-esofageo notturno,

ulcera,..)

Insonnia Insonnia definisce sonno cattivo in termini di durata e qualità

Insonnia iniziale: difficoltà ad addormentamento

Insonnia intermedia: frequenti risvegli intrasonno

Insonnia terminale: risveglio precoceSintomi possono coesistere

Insonnia occasionale: sporadica nel corso della vita

Insonnia transitoria: da 1 a qualche notteInsonnia a breve termine: da 1 a qualche

settimana Insonnia cronica: > 1 mese

Problema di enorme diffusione (1/3 popolazione) con implicazioni su qualità vita

e rendimento lavorativo

TRATTAMENTO DELLE INSONNIETRATTAMENTO DELLE INSONNIEApproccio non farmacologicoApproccio non farmacologico:

buona igiene del sonnopsicoterapia: personale specializzato

training autogeno: idemipnosi: idem

fototerapia (cicli luce bianca simile a luce solare: retina e nucleo soprachiasmatico)

Approccio farmacologicoApproccio farmacologico:benzodiazepine ipnotiche

ipnotici non benzodiazepinicibenzodiazepine ansiolitiche

antidepressivialtri psicofarmaci

Benzodiazepine ipnotiche o ansiolitiche: Benzodiazepine ipnotiche o ansiolitiche: differenze farmacocinetiche e non f.dinamiche

A emivita lunga (T/2> 24 h) (flurazepam, diazepam, ketazolam), breve (T/2 < 6h)

(triazolam), intermedia T/2 = 6-24 h) (lorazepam, nitrazepam, flunitrazepam,

temazepam)

Sospensione del farmacoSospensione del farmaco:graduale

dopo aver avvertito paziente dei problemi di sospensione

passando a benzodiazepine a più lunga durata d’azione

Non sospendere benzodiazepine :Non sospendere benzodiazepine :

- i- in rischio di dipendenza alternativa verso droghe o alcol

- in anziani con problemi medici e psichiatrici

- in pazienti con ansia cronica o disforici

- in pazienti con attacchi di panico- in pazienti psicotici cronici

ANSIAANSIA

Curva di Curva di Yerkes-Yerkes-DodsonDodson

Ansia:Ansia:meccanismo adattativo in pericolo,

ipervigilanza, reazioni neurovegetative e muscolari di difesa

Ansia generalizzata:Ansia generalizzata:in condizioni di non stress, lamentela verbale,

effetti somatici e autonomi (agitazione, irrequietezza, tachicardia, disturbi g.i.)

interferenza con normale attivitàAttacco di panico:Attacco di panico:

breve episodio d’ansia intollerabile, perdita controllo pensiero, sintomi neurovegetativi

(sudorazione, tachicardia, dolore torace, tremori, soffocamento)

Ansia fobica:Ansia fobica: da circostanze specifiche (spazi aperti o chiusi,

ragni, serpenti..)

Farmaco/Reazione avversa

ACE-inibitori: mania, ansia, allucinazioni, depressione, psicosi

Anticolinergici: confusione mentale, perdita di memoria, disorientamento

FANS: depressione, psicosi, confusione mentale, ansia

Antistaminici anti-H1: sedazione, sonnolenza, disorientamento

Antistaminici anti-H2: delirium, mania, depressione, incubi

Beta-bloccanti: depressione, incubi, stato confusionale

Ca-antagonisti: depressione, delirium, confusione mentale, psicosi

Claritromicina: mania

Clonidina: depressione, allucinazioni, psicosi, stato confusionale

Corticosteroidi: psicosi, delirium, mania, depressione

Digossina: stato confusionale, allucinazioni

Fluorchinoloni: confusione mentale, psicosi, depressione, allucinazioni, mania

Interferone: depressione, psicosi

Interleuchina2: confusione mentale, allucinazioni

Isoniazide: psicosi, allucinazioni, mania

Metildopa: depressione, disturbi mnesici, incubi, mania

Metoclopramide: depressione, ansia, mania

Propafenone: agitazione, delirium, disorientamento

Teofillina: ansia, iperattività (dose-dipendente)

Trimetoprim-sulfametossazolo: delirium, depressione, allucinazioni

LE BENZODIAZEPINELE BENZODIAZEPINE

Farmacocinetica:Farmacocinetica:Vie somministrazione: p.o, i.m., i.v.

Assorbimento: quasi completo da tratto g.i., velocità dipende da proprietà chimico-

fisiche Assorbimento dopo somministrazione i.m.

meno rapido e completo (precipitazione per cristallizzazione)

Legame a proteine plasmatiche alto Attraversamento BEE buono

Metabolismo epatico per ossido-riduzione (metaboliti attivi, spesso T/2 lungo) e per

glucurono-coniugazioneEliminazione renale

a) b. a lunga durata azione: T/2>24 hb) b. a breve durata azione: T/2 5-24h

c) b. a brevissima durata azione: T/2<4h

Effetti indesiderati:Effetti indesiderati:

- Amnesia, sonnolenza del giorno dopo- Precocità di risveglio, ansia diurna, disturbi

pensiero, comportamento bizzarro- False interpretazioni a sfondo sessuale di

comportamenti ineccepibili- Epatotossicità

- Depressione ventilazione alveolare e acidosi respiratoria ad alte dosi e in

ostruzione polmonare cronica; apnea in anestesia o con oppioidi

- Assistere respirazione in iperdosaggio o con altri depressori SNC

Flumazenil: Flumazenil: antagonista, si lega ad alta affinità e antagonizza il legame delle BDZ

Scarsi effetti intrinseci

Disponibile per somministrazione i.v., perché subisce ampio metabolismo I passaggio

Si usa per il controllo dell’iperdosaggio, per inibire gli effetti sedativi delle BDZ, per

evidenziare la sindrome astinenza da BDZ

Somministrare in piccoli boli, non usare in iperdosaggio di barbiturici, triciclici o alcol

perché rischio convulsioni

Favoriscono la dipendenza:Favoriscono la dipendenza:- insonnia e abuso droghe

- durata emivita

Sintomi astinenza:Sintomi astinenza:- ansia, insonnia, tremori, convulsioni,

stato confusionale in anziani- ipersensibilità sensoriale con

alterazione percezione suoni e stimoli sensoriali

Dipendenza dipende da:

1. Durata trattamento

2. Dose

3. Farmacocinetica

4. Antagonista flumazenil si usa in rianimazione contro effetti depressivi e per facilitare risveglio da anestesia indotta con benzodiazepine

I BARBITURICII BARBITURICI

A lungo T/2: fenobarbitale (4gg), anticonvulsivante

A breve T/2: amobarbitale e pentobarbitale (20-50h), preanestesia, intervista psichiatrica, astinenza da fenobarbitale, ipnotico-sedativoA brevissimo T/2: pentotal (!0h), anestesia i.v.

Tolleranza crociata e auto per induzione enzimatica

Dipendenza solo se emivita breveAstinenza a sospensione, convulsioni,

agitazione, ansia, ipertermiaTerapia sostitutiva con barbiturico a lunga

emivita e poi scalaggio dosi

TossicitàCurva dose-risposta ripida, scarsa

maneggevolezza, depressione respiratoria, ipotermia, coma

Alcalinizzare urine, vomito o lavanda gastrica

Farmaci antidepressivi Farmaci antidepressivi L’uso del termine depressione per connotare una sindrome psichiatrica è stato utilizzato per la prima volta negli anni ’20 dallo psichiatra tedesco Meyer.La depressione è una sindrome molto eterogenea, con sintomatologia complessa, a volte misconosciuta sia dal medico che dal paziente, a volte troppo facilmente diagnosticata.I casi adeguatamente diagnosticati rispondono bene al trattamento farmacologicoBisogna ricordare l’importanza anche del trattamento psicoterapeutico di sostegnoDepressione non è “demoralizzazione” ma una condizione patologica che colpisce il 7-15% degli uomini e il 13-28 % delle donne durante la vita!

Una classificazione delle sindromi depressive si basa sulla presunta origine della malattia e distingue:

• Depressione reattiva, si presenta in risposta ad una disgrazie o ad una malattia, o un lutto

• Depressione endogena o maggiore, intesa come incapacità costitutiva di trarre piacere dagli eventi e di affrontare i comuni fatti della vita

• Depressione associata a stati maniacali, sindrome maniaco-depressiva.

DEPRESSIONEDEPRESSIONE

- Sindrome depressiva: umore deflesso, sintomi di:

area emotivo-affettiva (senso di colpa, inadeguatezza, rovina)

neurovegetativa (alterazioni ritmo sonno-veglia, alimentazione, peso)

attività psicomotoria (rallentamento/agitazione, vuoto mentale, difficoltà espressione verbale e mimica),

cognitività (alterazioni attenzione, capacità concentrazione, memoria)

Differenti ipotesi nella genesi della depressione

Riduzione funzionale della trasmissione monoaminergica:

• Ridotto livello di neurotrasmettitori monoaminergici (noradrenalina, serotonina) nello spazio intersinaptico;

• “Upregulation” dei recettori monoaminergici postsinaptici;

• “Upregulation” degli autorecettori monoaminergici presinaptici che controllano il rilascio delle monoamine

Tutti i farmaci antidepressivi agiscono Tutti i farmaci antidepressivi agiscono aumentando i livelli di monoamine nella aumentando i livelli di monoamine nella terminazione sinapticaterminazione sinaptica

• Tuttavia, sebbene l’azione del farmaco sul neurotrasmettitore si manifesti fin dall’inizio del trattamento, l’efficacia terapeutica si ha solo dopo alcune settimane.

• E’ possibile quindi che l’azione antidepressiva sia dovuta a modificazioni funzionali a lungo termine.

Dinamica temporale degli effetti degli Dinamica temporale degli effetti degli antidepressiviantidepressivi

Settimane di Settimane di

trattamento trattamento

concon

antidepressiviantidepressivi

00

22

44

66

88

Effetti sinapticiEffetti sinapticiore - giorniore - giorni

Effetti Effetti collaterali ore - collaterali ore -

giornigiorni

Effetti terapeuticiEffetti terapeutici4 - 6 settimane4 - 6 settimane

Percorso che seguono le vie nervose alterate durante la depressione, cioè quelle che utilizzano come neurotrasmettitori la NA (verde) e/o la 5-HT (rosso). Sono rappresentate anche le funzioni che esse controllano (la collocazione anatomica non è precisa). Alcune sono controllate dalla sola NA, altre dalla sola 5-HT, altre da entrambe

Sintomi controllati dai sistemi monoaminergiciSintomi controllati dai sistemi monoaminergici

AnsiaAnsiaIrritabilitàIrritabilitàAttenzioneAttenzione ImpulsivitàImpulsività

Ideazione suicidariaIdeazione suicidaria

Umore, Emotività Umore, Emotività Funzioni Funzioni CognitiveCognitive Sonno, Appetito Sonno, Appetito

Funzioni sessuali Funzioni sessuali AggressivitàAggressività

Attività psicomotoria Attività psicomotoria EuforiaEuforia

MotivazioneMotivazioneEnergiaEnergia

NoradrenalinaNoradrenalina

DopaminaDopamina

SerotoninaSerotonina

Depressione: Strategie farmacologiche e farmaci in uso

Depressione secondaria o reattiva in conseguenza a situazioni psichiche o mediche; lutto complicato se > 6 mesi; psicoterapia e farmacoterapia

Patologie mediche che possono causare sindrome depressiva:malattie neurologiche (m.Parkinson, sclerosi multipla, LES, Corea, m.Alzheimer, tumori cerebrali) endocrinopatie (ipotiroidismo, m.Addison o ipocorticismo, ipopituitarismo, m.Cushing o ipercorticismo, diabete), patologie infettive (lue, HIV)

Sostanze che possono causare sindrome depressiva:alcol, cocaina, amfetamine, reserpina, cimetidina, steroidi anabolizzanti, steroidi, neurolettici

1 Blocco della ricaptazione di monoamine Il blocco della ricaptazione di monoamine aumenta la

concentrazione di neurotrasmettitori nello spazio intersinaptico.a. Non selettivi (NA, 5-HT, DA)

Antidepressivi triciclici (TCA), Es. Amitriptilina (Laroxyl, Adepril), imipramina (Tofranil), clorimipramina (Anafranil), nortriptilina (Noritren);

b. Selettivi (5-HT) (SSRI) Non-triciclici o "nuova generazione" Es. Fluoxetina (Prozac), paroxetina (Eutimil, Serotax), sertralina (zoloft)

c. Selettivi (NA) (SNRI)Non-triciclici o "nuova generazione" Es. Reboxetina (Davedax)

Depressione: Strategie farmacologiche e farmaci in uso

Antidepressivi triciclici (TCA)

• Imipramina (Tofranil), amitriptilina (Laroxyl) • Assorbimento completo dopo somministrazione orale. • Biodisponibilità bassa e variabile per effetto di primo passaggio, con formazione di

metaboliti attivi. • Posologia determinata empiricamente. Inizialmente effetto di sedazione e

diminuzione dell’attività intellettuale e fisica. • Dopo 2-3 settimane si ha aumento della motivazione e miglioramento dell’umore. • Sono adesso farmaci di seconda scelta

Antidepressivi triciclici Antidepressivi triciclici

VertigineVertigineIpotensione Ipotensione ortostaticaortostaticaProblemi Problemi eiaculatorieiaculatori

Aumento Aumento ponderaleponderaleSonnolenzaSonnolenzaVertiginiVertiginiSedazioneSedazione

Secchezza delle fauci, Secchezza delle fauci, stipsistipsiritenzione urinaria ritenzione urinaria visione offuscata, visione offuscata, tachicardia, disturbitachicardia, disturbicognitivi, deliricognitivi, deliri

Disturbi del ritmo Disturbi del ritmo cardiaco cardiaco (cardiodeprimenti) (cardiodeprimenti) con slargamento con slargamento del complesso QRSdel complesso QRS

Effetti complessi:Effetti complessi:tremore, riduzione soglia tremore, riduzione soglia convulsiva, (mioclono, convulsiva, (mioclono, epilessia) viraggio maniacaleepilessia) viraggio maniacale

EFFETTO EFFETTO ANTIDEPRESSIVANTIDEPRESSIVOO

TCA

NRINRISRISRI

H1H1

MM11

--11

Antidepressivi triciclici (TCA)• Effetti collaterali (viene sviluppata tolleranza durante il

trattamento): • Effetto antimuscarinico (secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria

e sudorazione)• Ipotensione posturale per blocco dei recettori alfa1 periferici. • possono provocare aritmie (fra cui blocco della conduzione e la

tachicardia ventricolare) che possono portare ad arresto cardiaco che possono giocare un ruolo nella morte improvvisa di pazienti con una malattia cardiaca.

• Effetti anti-H1 (sedazione, sonnolenza). • Crisi epilettiche. • Aumento del peso corporeo.• I pazienti dovrebbero essere incoraggiati a continuare la cura perchè si

sviluppa tolleranza a questi effetti collaterali che si riducono se all’inizio vengono somministrate dosi basse da aumentare gradualmente. L’introduzione graduale del trattamento è particolarmente importante negli anziani che, a causa degli effetti ipotensivi di questi farmaci, sono esposti a vertigine o sincope. Un altro effetto collaterale al quale gli anziani sono particolarmente suscettibili è l’iponatriemia. Nell’intossicazione acuta a scopo suicida (molto frequente!), la morte si ha per aritmia cardiaca.

Depressione: Strategie

farmacologiche e farmaci in uso

2. Inibitori selettivi delle MAO (monoaminossidasi):

Il blocco delle MAO determina un aumento dei livelli di neurotrasmettitori nello spazio sinaptico

a. Irreversibili: tranilcipromina (Parmodanil) selegilina (MAO B)b. Reversibili: moclobemide (Aurorix) (MAO A)

Depressione: Strategie farmacologiche e farmaci in uso

• Gli antidepressivi sono efficaci nel trattamento della depressione maggiore di grado moderato o grave. Non sono utili, in genere, nelle forme lievi di depressione anche se a volte si può tentare un ciclo di trattamento per i casi refrattari agli approcci psicologici.

• La scelta dell’antidepressivo deve basarsi sulle necessità individuali del paziente, tenendo conto delle malattie concomitanti, delle terapie già in atto, del rischio di suicidio e della risposta ai trattamenti antidepressivi precedenti.

• Antidepressivi (TCA) e inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono in genere preferiti poiché gli IMAO possono essere meno efficaci e hanno interazioni pericolose con altri farmaci e alimenti.

•Gli antidepressivi triciclici possono essere adatti in molti casi di depressione. Se si temono i potenziali effetti indesiderati dei triciclici più vecchi, gli inibitori della ricaptazione della serotonina e le classi più nuove di antidepressivi possono essere appropriati.

Depressione: Strategie farmacologiche e farmaci in uso

MANCANZA DI RISPOSTA La mancanza di risposta a un primo trattamento con antidepressivi può richiedere un aumento del dosaggio, il passaggio a un altra classe di molecole o, nei pazienti con depressione maggiore atipica, l’uso di IMAO. Se anche il secondo tipo di antidepressivo risulta inefficace, è necessario l’impiego di un farmaco aggiuntivo come litio, di psicoterapia o di terapia elettroconvulsiva. Litio e IMAO vanno iniziati solo sotto controllo specialistico.

Dopo la remissione, il trattamento antidepressivo dovrebbe essere mantenuto per almeno 4-6 mesi (circa 12 mesi negli anziani). I pazienti con storia di depressione ricorrente devono ricevere una terapia di mantenimento (per almeno 5 anni o a tempo indefinito).La combinazione di due antidepressivi può essere pericolosa e trova di rado giustificazione (tranne che sotto controllo specialistico).

Depressione: Strategie farmacologiche e farmaci in uso

SOSPENSIONE Se viene sospeso bruscamente un antidepressivo (in particolare un IMAO) dopo una somministrazione regolare di 8 settimane o più, possono comparire sintomi gastrointestinali come nausea, vomito e anoressia, accompagnati da cefalea, stordimento, brividi e insonnia e, talvolta, ipomania, ansia da panico e irrequietezza motoria estrema. È meglio ridurre la dose in modo graduale in un arco di tempo di 4 settimane o più se emergono sintomi da sospensione (6 mesi se i pazienti hanno assunto l’antidepressivo come terapia di mantenimento a lungo termine).

DISTURBI DI PANICO Gli antidepressivi sono usati in genere nei disturbi di panico e nelle fobie; la clomipramina è autorizzata per gli stati fobici e ossessivi; la paroxetina è autorizzata per il trattamento della fobia sociale.

Avvertenze del Committee on Safety of MedicinesL’iponatriemia (tipica negli anziani e probabilmente dovuta a una secrezione inadeguata di ormone antidiuretico) è stata associata a tutti gli antidepressivi e dovrebbe essere presa in considerazione in tutti i pazienti che sviluppano sonnolenza, confusione o convulsioni durante l’assunzione di un antidepressivo.

Inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRI)

• Fluoxetina (Prozac), paroxetina (Serotax), sertralina (Zoloft)

• Assorbimento per via orale completo, metabolismo nel fegato, eliminazione renale.

• Privi degli effetti avversi di tipo antimuscarinico, antistaminico e di blocco dei recettori alfa1.

Inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRI)

• Effetti collaterali più importanti sono a carico del tratto GI (di solito cessano dopo 1-2 settimane): nausea, diarrea, vomito cefalea, insonnia, anoressia. Inoltre reazioni da ipersensibilità. Hanno ampia finestra terapeutica.

• Tuttavia in associazione con Inibitori delle MAO possono causare la “sindrome serotoninergica” con disturbi della coscienza, ipertermia e iperriflessia, rigidità muscolare, tachicardia, ipertensione, febbre, diarrea, nausea, vomito.

Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO)

• Inibitori irreversibili: tranilcipromina (Parmodalin): Assorbimento per via orale completo, metabolismo nel fegato e eliminazione renale.

• E’ una amina simpaticomimetica indiretta, spiazza la NA dalle vescicole sinaptiche con pericolo di ictus e crisi ipertensive.

Non si dovrebbe iniziare la cura con altri antidepressivi per almeno 2 settimane dopo che il trattamento con IMAO sia stato sospeso (3 settimane se si inizia un trattamento con clomipramina o imipramina).

È particolarmente a rischio la combinazione di tranilcipromina e clomipramina.

Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO)

• Importanti effetti avversi se assunti insieme a cibi contenenti tiramina (vino rosso, formaggi stagionati), che è normalmente metabolizzata dalle MAO intestinali (inibite anch’esse dal farmaco!). Queste interazioni possono determinare un aumento pericoloso della pressione arteriosa. Una cefalea pulsante può essere un sintomo precoce d’allarme. Ai pazienti dovrebbe essere spiegato di mangiare solo cibi freschi. Ciò è importante soprattutto per quanto riguarda carne, pesce, pollame e frattaglie; è meglio evitare la cacciagione. Il rischio di interazioni persiste per 2 settimane dopo la sospensione del trattamento con IMAO. I pazienti dovrebbero anche evitare le bevande alcoliche, anche quelle a basso tasso alcolico.

• Inibitori reversibili dalla MAO-A: moclobemide (Auroxir): meno pericolosi. Assorbimento per via orale completo.

Fitoterapia nella depressione????????

• L’iperico o erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) è un rimedio fitoterapico che si è diffuso come trattamento della depressione lieve. Tuttavia, le preparazioni di iperico possono indurre diversi enzimi metabolici e avere di conseguenza interazioni importanti.

• La quantità di principio attivo può variare molto tra le differenti preparazioni e il passaggio da una all’altra è in grado di alterare il grado di induzione enzimatica.

• Inoltre, quando un paziente sospende l’assunzione dell’iperico, le concentrazioni di farmaci che interagiscono possono aumentare, rischiando l’intossicazione.

• Non si devono somministrare antidepressivi insieme all’iperico per il rischio di interazioni.

Depressione: Strategie farmacologiche e farmaci in uso

• I farmaci più usati nel trattamento della depressione sono gli inibitori (selettivi e non selettivi) del re-uptake delle monoamine.

• Circa il 70% dei pazienti depressi è responsivo ad una corretta terapia, contro il 35% responsivo all’uso del “placebo”.

• Nei pazienti con crisi depressive ricorrenti, una terapia di mantenimento con basse dosi riduce le ricadute (solo nel 15% pazienti), mentre l’interruzione determina una ricaduta nel 65% di pazienti.

Farmaci antidepressivi in gravidanzaCLASSE ESEMPI FDA-

SignificatoPotenza

PROBLEMA

Ansiolitici Diazepam D/4/3 A fine gravidanza, depressione, irritabilità, riflessi esagerati nel neonato

Stabil. Umore Litio D/1/2 Malformazioni (cuore e grossi vasi) Letargia, ridotto tono muscolare, ridotta suzione, ipotoidismo, diabete insipido nefrogenico nel neonato

Antidepressivi

SSRI

TCA

CitalopramFluoxetinaSertralina

Imipramina, nortriptilinaAmitriptilina, clomipramina

?/3/3C/4/4?

??CC/3/3

Tutti gli SSRI attraversano la placenta, ma non evidenze di malformazioni o ritardo neurologico. (di scelta: Paroxetina)

Effetti non accertati“ “ “Non effetti teratogeni “ “ “

Farmaci antidepressivi e allattamentoantidepressivi e allattamento

“Maternity bluesMaternity blues” ovvero una depressione di media gravità che può presentarsi entro la prima settimana dal parto e si risolve spontaneamente entro il primo mese.

Se la depressione permane si rende necessaria l’interruzione dell’allattamento al seno e la somministrazione di farmaci.

Esiste una vasta letteratura che mette in luce la presenza di effetti indesiderati nel neonato allattato al seno (sonnolenza e letargia) da donne in trattamento con antidepressivi (TCAs e SSRI).

Farmaci antidepressivi in gravidanzaFarmaci antidepressivi in gravidanza

La somministrazione di antidepressivi durante l’ultimo trimestre di gravidanza espone il neonato per almeno due settimane ad una sindrome che regredisce entro un mese dalla nascita e che è caratterizzata da sintomi quali:

•CianosiCianosi•TachicardiaTachicardia•Ipotonia Ipotonia •Letargia o irritabilitàLetargia o irritabilità•Ritenzione urinariaRitenzione urinaria•Midriasi persistenteMidriasi persistente

Disturbo bipolare (sindrome maniaco depressiva): Strategie farmacologiche e farmaci in uso

• Sali di litio: effetto sul turnover dell'inositolfosfato e interazione con i sistemi recettoriali che usano come secondo messaggero il fosfatidil inositolo.

• Il litio (concentrazione plasmatica tra 0.8 e 1.2 mEq/l) è attivo nei pazienti con crisi bipolari (maniaco-depressive); nel mantenimento la litiemia deve essere mantenuta tra 0.6 e 0.8 mEq/l, controllando periodicamente i livelli serici dello ione.

• Effetti collaterali:• Disturbi a carico del SNC, (tremore, atassia, iperattività motoria, confusione mentale)• Anomalie della funzione tiroidea• Alterazioni della funzionalità renale• Edemi • Depressione del nodo seno-atriale

Al di sopra di 2mmol/L si hanno effetti tossici GRAVI:• Danno renale irreversibile• Vomito incoercibile• Convulsioni• Confusione mentale, coma

Neurolettici agiscono su numerosi recettori:

Blocco R-a1-adrenergici sia centrali che periferici

Blocco R-istaminergici

Blocco R-serotoninergici

Blocco R-colinergici potente per quelli più blandi (tioridazina, clorpromazina)

Blocco R-colinergici lieve per quelli più incisivi (aloperidolo)

Questo spiega i differenti effetti extraantipsicotici dei vari farmaci

Effetti extrapiramidali e neurologici simili a malattia di Parkinson

Discinesia tardiva

EPILESSIA: FARMACOLOGIA CLINICA

DATI STATISTICI

Prevalenza 0,5 - 2 % abitanti

Incidenza 20- 70 casi/ 100.000

50 milioni di pazienti nel mondo

Tipi di Epilessie:

Epilessie o Accessi ParzialiEpilessie o Accessi Parziali: interessano

piccole aree dell’SNC, sono limitatamente

estese e non determinano contrazioni tonico-

cloniche ma soltanto contrazioni muscolari

involontarie con esperienze sensoriali

anomale, della durata di pochi secondi.

Epilessie o Accessi GeneralizzatiEpilessie o Accessi Generalizzati:

Accessi Tonico-Clonici (grande male) – scariche abnormi a tutto l’SNC. Si hanno contrazioni della muscolatura striata di tipo tonico-cloniche, ripercussioni anche sull’SNA: scialorrea, perdita del controllo degli sfinteri viscerali. L’esito può essere infausto o per soffocamento (per la chiusura dell’epiglottide) o fibrillazione

Assenze (piccolo male) – caratterizzate da scariche elettriche di breve durata, che determinano fugaci perdite di coscienza (per alcuni secondi) senza generare convulsioni. L’effetto è una perdita di interazione con la realtà

FOCUS EPILETTICO

E’ il punto di partenza della scarica elettrica patologica (non sempre individuabile). L’attività elettrica anomala può poi diffondersi a tutta la corteccia.

RECLUTAMENTO DI CIRCUITI A VALLE DEL FOCUS

Nei periodi interictali la diffusione dell’attività elettrica anomala è impedita da meccanismi inibitori: i neuroni circostanti sono iperpolarizzati. La diffusione avviene quando la scarica elettrica del focus oltrepassa la soglia per cui i neuroni circostanti vengono a loro volta reclutati

Possono essere reclutati:

- neuroni in aree contigue al focus

- neuroni coinvolti in circuiti associativi brevi

- neuroni appartenenti a lunghi circuiti associativi

ORIGINI PATOLOGICHE DEL FOCUS:• genetica

• traumatica

• flogistica

• neoplastica

• ischemica

• … sconosciuta

FATTORI SCATENANTI L’ATTACCO:• variazioni di glicemia, pH plasmatico, equilibrio elettrolitico

• anossia

• alterazioni metaboliche o endocrine

• affaticamento

•stress

• carenze nutrizionali

• intossicazioni da farmaci o brusche sospensioni di farmaci

• … indeterminati

Sintomatologia: da una mancanza di attenzione a convulsioni

tonico-cloniche.

Può generarsi in qualsiasi punto dell’SNC detti focus epilettogeni.

Se il focus coinvolge la corteccia cerebrale, fondamentale per la

memoria immediata, i movimenti, il linguaggio, la vista, l’udito,

l’attivazione determina una convulsione

Se il bersaglio è l’ipotalamo le ripercussioni si avranno sul sistema

autonomo periferico, con alterazioni a livello simpatico e parasimpatico.

Scariche sul midollo allungato producono perdita di coscienza.

Focus diffusi a tutti e 3 questi livelli, determinano un grave quadro

epilettico.

EEG di un soggetto normale artefatto occhi chiusi occhi aperti

EEG che rileva una crisi tonico-clonica generalizzata indotta da stimolazione stroboscopica

Epilessia primaria o idiopatica 70%Epilessia secondaria 30%

In alcuni casi, il trattamento della patologia sottostante può risolvere la situazione. Negli altri casi, si deve instaurare una terapia cronica per prevenire le crisi.

Status epilepticus

• Crisi epilettica che dura più di 30 minuti, oppure due

o più crisi durante un periodo di 30 minuti, senza un

completo recupero tra le crisi

• Si tratta di una grave emergenza medica , che può

condurre a ipossia, ipotensione, acidosi e ipertermia. La

terapia deve risolvere la crisi entro 60 minuti.

Meccanismi di epilettogenesi

Modificazioni dell’attività di canali ionici

Diminuzione dei meccanismi di inibizione sinaptica

Aumento dei meccanismi di eccitazione sinaptica

ANTIEPILETTICIANTIEPILETTICITERAPIA PROFILATTICA

1a MONO- TERAPIE (da 1 o 3 somministrazioni/die)

2a MULTI-

SCELTA

! INTERAZIONI: INDUZIONE

INIBIZIONE

SPIAZZAMENTO

METABOLISMO – CYP 450

AVVERTENZE : SOSPENSIONESOSPENSIONE sempre alto rischio di rebound

GRAVIDANZAGRAVIDANZA ! di teratogenicità con tutti gli antiepilettici. Importanti i supplementi di folati e vitamina C

ALLATTAMENTOALLATTAMENTO permesso con terapie a dosi normali (tranne barbiturici, etosuccimide)

GUIDAGUIDA veto al rilascio della patente A e B se non dopo 2 anni di assenza di crisi (documentati)

TERAPIA FARMACOLOGICATERAPIA FARMACOLOGICA

CRISI

PARZIALI

CRISI

GENERALIZZATE

FARMACO 1FARMACO 1ª SCELTA ALTERNATIVEª SCELTA ALTERNATIVE

CARBAMAZEPINALAMOTRIGINAVALPROATO Na+

FENITOINA

GABAPENTINAOXICARBAZEPINATRIAGABINA VIGABATRINACETAZOLAMIDECLOBAZAM CLONAZEPAM

GRANDEMALE

PICCOLOMALE (ASSENZE)

MICRO-CLONICHE

ASSENZEATIPICHE (infanziali)

FENITOINAVALPROATO Na+

PRIMIDIONEFENOBARBITAL

ETOSUCCIMIDEVALPROATO Na+

VALPROATO Na+

FENITOINAVALPROATO Na+

LAMOTRIGINACLANAZEPAMETOSUCCIMIDEFENOBARBITAL

CLONAZEPAMETOSUCCIMIDELAMOTRIGINA

ACETAZOLAMIDECORTICOSTEROIDI

FARMACI ANTIEPILETTICI “CLASSICI”

Farmaci efficaci sulle crisi parziali e tonico- cloniche generalizzate

IDANTOINE fenitoina

IMINOSTILBENI carbamazepina

BARBITURICI fenobarbitale

DEOSSIBARBITURICI primidone

Farmaci con ampio spettro di attività antiepilettica

BENZODIAZEPINE diazepam, lorazepam, clonazepam, clobazam

ACIDI CARBOSSILICI acido valproico

Farmaci efficaci sulle assenze

SUCCINIMIDI etosuccimide

BARBITURICI: fenobarbitale1912 (orale,i.m.,e.v.)

Usi terapeutici

• scarsamente utilizzato, in crisi tonico-cloniche generalizzate, anche secondariamente

Effetti collaterali

• sedazione

• confusione nell’anziano

• alterazioni cognitive e irritabilità nell’infanzia

• nistagmo, a tassia

• effetti gravi da sovradosaggio

Meccanismo d’azione

• a basse dosi, potenziamento della trasmissione mediata dal GABA (prolungamento del tempo di apertura del canale GABA A )

• ad alte dosi, attivazione diretta del canale GABA A

Interazioni: Riduz. della conc. degli altri antiepilettici (tranne la fenitoina)

DEOSSIBARBITURICI: primidoneUsi terapeutici (orale)

• scarsamente utilizzato, in crisi tonico-cloniche generalizzate, anche secondariamente

Effetti collaterali

• sedazione

• nistagmo, atassia, vertigini

• reazioni psicotiche

• raramente: rash, tossicità midollare

Meccanismo d’azione

• analogo a quello del fenobarbitale

Interazioni: Riduz. della conc. degli altri antiepilettici (tranne la fenitoina)

IDANTOINE: fenitoina o difenilidantoina1938, ricerca di analoghi non sedativi del fenobarbitale

Usi terapeutici (orale, e.v)

• crisi parziali

• crisi tonico-cloniche generalizzate

• stato epilettico (i. v.)

• non indicata per le assenze!

Effetti collaterali

• iperplasia gengivale (20%)

• sedazione inferiore a quella da fenobarbitale

• nistagmo, diplopia, atassia, vertigini

• raramente: rash cutanei, discrasie ematiche

Meccanismo d’azione

• blocca i canali Na+

• blocco selettivo della scarica neuronale ad alta frequenza; non interferisce con la scarica neuronale fisiologica

IMINOSTILBENI: carbamazepina1960: nevralgia del trigemino 1974: efficacia antiepilettica (orale)

Usi terapeutici

farmaco di prima scelta per:

• crisi parziali

• crisi tonico-cloniche generalizzate

• non indicata per le assenze!

Effetti collaterali

• sonnolenza inferiore a quella da fenitoina

• vertigini, atassia, diplopia

• rash cutanei

• discrasie ematiche (rare)

Meccanismo d’azione

• “fenitoino-simile” di blocco dei canali Na+

Interazioni: con fenitoina

OXCARBAZEPINA(orale)

E’ strutturalmente correlata alla carbamazepina, della quale condivide il meccanismo

d’azione.

Lo spettro d’azione è sovrapponibile a quello della carbamazepina.

Meno effetti collaterali, migliore farmacocinetica, scarse interazioni

farmacologiche.

Interazioni: induzione epatica minore rispetto alla carbamazepina

BENZODIAZEPINE

Usi terapeutici

• convulsioni miocloniche

• assenze epilettiche

• spasmi infantili

Effetti collaterali

• sedazione

• rallentamento psicomotorio

• amnesia

• alterazioni comportamentali (infanzia)

• tolleranza e dipendenza!

Meccanismo d’azione: potenziamento della trasmissione gabaergica tramite interazione allosterica con il recettore GABA A

BENZODIAZEPINE

Uso terapeutico (e.v.) (orale)

• i.v. nello stato epilettico

• il diazepam in occasione di attacchi febbrili per prevenire le convulsioni

febbrili nei bambini a rischio

ACIDO VALPROICOanni ‘ 60

(orale)

Usi terapeutici• crisi parziali e tonico-cloniche generalizzate• assenze

Effetti collaterali• aumento di peso• dispepsia, nausea• epatopatia, in rari casi epatite fulminantecontrollare la funzionalità epatica!

Meccanismi d’azione• stimolo della sintesi e/ o inibizione della degradazione di GABA• blocco “fenitoino- simile” dei canali Na+

• inibizione di canali al Ca2+ e riduzione del rilascio di glutammato

Interazioni: Aumento conc. antiepilettici tranne oxacarbamazepina

SUCCINIMIDI: etosuccimide(orale)

Usi terapeutici

• di prima scelta nelle assenze

Effetti collaterali

• anoressia, nausea, vomito

• sonnolenza o euforia

• rare reazioni idiosincrasiche

Meccanismo d’azione

• blocca selettivamente i canali al Ca2+ voltaggio-dipendenti di tipo T

• sopprime gli spikes dei neuroni talamici in un circuito talamo-corticale coinvolto nella

genesi delle assenze epilettiche

Interazioni: con fenitoina

Efficacia della terapia con farmaci antiepilettici “classici”

Necessità di nuovi farmaci:

attivi contro le forme “intrattabili”; gravati da minori effetti collaterali; con scarse interazioni farmacologiche

VIGABATRIN (orale)

E’ stato il primo antiepilettico disegnato sulla base del meccanismo d’azione presunto

Derivato sintetico strutturalmente simile al GABA, inibitore irreversibile dell’enzima GABA- transaminasi, previene la degradazione del neurotrasmettitore aumentandone i livelli sinaptici.

Indicato nelle crisi parziali refrattarie ad altri farmaci e negli spasmi infantili.

Effetti collaterali di tipo psichiatrico e neurologico; in particolare, provoca restrizione del campo visivo, che ne limita l’uso.

TIAGABINA (orale)

Inibitore irreversibile del trasportatore del GABA, blocca il reuptake del neurotrasmettitore a livello neuronale e gliale, aumentandone la disponibilità sinaptica.

Indicato nelle crisi parziali refrattarie ad altri farmaci.

Effetti collaterali di tipo neurologico (vertigini).

FELBAMATOAntagonizza l’attività dei recettori NMDA interagendo in modo allosterico con il sito della glicina. Altri meccanismi d’azione: inibisce i canali al Na + e al Ca 2+ tipo L, riducendo il rilascio di glutamato.Ha un ampio spettro di attività antiepilettica.Provoca perdita di peso; possibile tossicità epatica o ematologica.

LAMOTRIGINA (orale)Blocca i canali al Na + e inibisce il rilascio di glutamato, anche tramite l’inibizione di canali al Ca 2+ tipo N e P.Lo spettro di efficacia antiepilettica sembra essere più ampio di quello di fenitoina e carbamazepina (attiva anche sulle assenze).Può causare vomito e rashes: importante aumentare gradualmente le dosi.

TOPIRAMATO (orale)Sono descritti diversi possibili meccanismi: blocco di canali al Na + e al Ca 2+ , blocco dei recettori AMPA/ kainato, facilitazione GABAergica.Ha quindi un ampio spettro di attività antiepilettica.Provoca perdita di peso e alterazioni cognitive insidiose; ben tollerato.

GABAPENTIN (orale)

strutturalmente simile al GABA, che non interagisce con i recettori GABA ma si lega a siti specifici nel SNC (canali al Ca 2+ tipo L: modula in senso inibitorio l’apertura dei canali al Ca 2+).

Potenzia l’inibizione GABAergica, stimolando la sintesi e/o inibendo il metabolismo del GABA?

Efficace nelle crisi parziali, anche secondariamente generalizzate.

Ha pochi effetti collaterali e scarse interazioni farmacologiche.

LEVETIRACETAM il più recente:

Analogo strutturale del piracetam, farmaco nootropo.

Il meccanismo d’azione è oscuro: non interagisce con i consueti target

molecolari.

Efficace nelle crisi parziali, anche secondariamente generalizzate.

Farmaco ben tollerato: lievi effetti collaterali di tipo neurologico.

Note generali di terapia antiepilettica accurata valutazione clinica ed EEGrafica

rimozione di fattori causali e precipitanti

protocolli terapeutici da adattare al singolo paziente

• iniziare con il farmaco di prima scelta

• aumentare gradualmente le dosi

• in caso di inefficacia, sostituire gradualmente il farmaco

• aggiungere eventualmente un secondo farmaco

• monitorare i livelli plasmatici dei farmaci

• non modificare bruscamente la terapia

I nuovi farmaci antiepilettici sono, per ora, più costosi e meno studiati

di quelli tradizionali:

• riservarli alle forme resistenti ad altre terapie

CONCLUSIONI

L’epilessia è una patologia a forte impatto sociale che richiede un approccio globale di tutti i suoi aspetti.

Il soggetto epilettico può avere forti incidenze e ripercussioni sull’ambiente circostante. Sono in atto normative di legge che preservano questi soggetti per evitare situazioni rischiose per il paziente e la comunità, soprattutto nell’ambito lavorativo

I pazienti richiedono un constante monitoraggio dell’evoluzione dei propri sintomi ed una valida terapia farmacologica di mantenimento

Obiettivo principale è la profilassi delle crisi ma anche il miglioramento della qualità della vita e della compilance del paziente adottando approcci farmacologici combinati, in modo da sinergizzare l’attività di più principi attivi e nel contempo ridurre l’incidenza degli effetti collaterali utilizzando dosi minori di più farmaci.

Ciò è stato ottenuto grazie ai progressi della terapia farmacologica che sta diffondendo, in tutti gli ambiti terapeutici, regimi combinati con somministrazioni once a day

MORBO DI PARKINSON

Disturbi motori: bradicinesia, rigidità, tremori, anomalie posturaliDisturbi psichici: tardivi, depressione, ansia, deterioramento mentaleIncidenza: 20 casi/anno/100000 abitantiPrevalenza: 120-160 casi/100000 abitanti, cresce con l’etàUbiquitaria, colpisce entrambi i sessi con lieve prevalenza sesso maschileAspettative di vita: uguali a popolazione di pari etàAutonomia: compromesso 6-11 anni da esordio

Storia naturale della MP

Morte spesso per complicazioni immobilità (polmonite o embolia polmonare)

Terapia farmacologia ha cambiato prognosi: ora si riesce a mantenere per molti anni una buona funzionalità motoria e un notevole aumento delle aspettative di vita

Farmaci impiegati in morbo di Farmaci impiegati in morbo di ParkinsonParkinson

1. Anticolinergici: antagonizzano iperattività colinergica

2. Amantadina: aumenta l’attività dopaminergica

3. Levodopa: precursore DA4. Carbidopa, benserazide: inibitori

decarbossilasi periferica5. Apomorfina: azione postsinaptica6. DA-agonisti: stimolano direttamente il RDa7. Selegilina: inibitore reversibile MAOb8. Clozapina: neurolettico atipico9. Entacapone, tolcapone, nitecapone:

inibitori reversibili COMT

ANTICOLINERGICI

Iosciamo per iosciamina, Atropa belladonnaTriesifenidile, benztropina, prociclidina, benzexolo, orfenadrina, biperidina

Correggono l’eccessiva stimolazione colinergica legandosi a r-M (r-proteine G) di interneuroni striatali

Impiegare a primi stadi malattia, in resistenti a L-DOPA, insieme a DOPA Poco potenti nel ridurre la bradicinesia o l’acinesia, sconsigliati in anziani con deficit neuroni colinergici (aggravano stato confusionale, sonnolenza, processi cognitivi e di memoria, allucinazioni)

Consigliati nel Parkinson iatrogeno e negli anziani senza deficit neurologici

Sospensione brusca porta a segni di parkinsonismo

Possono dare:

Effetti avversi sul SNC: allucinazioni, sonnolenza atassia

Effetti avversi su SNP: secchezza fauci, costipazione, visione indistinta, ritenzione urinaria, vasodilatazione, tachicardia, costipazione

Si possono usare anche antiistaminici con effetti anticolinergici centrali

L‘inizio della levodopa

Hornykiewicz e Birkmayer nel 1970

Terapia dopaminergica:

1. Facilitare la sintesi di dopamina a livello centrale

2. Stimolare direttamente i recettori dopaminergici

3. Favorire la liberazione di dopamina dai depositi presinaptici

4. Ridurre il riassorbimento di dopamina alle presinapsi

5. Inibire il catabolismo della dopamina

BIOSINTESI E CATABOLISMO BIOSINTESI E CATABOLISMO DOPAMINADOPAMINA

TirosinaTirosina

idrossilasi

L-DOPA

COMT3-ossi-metil-DOPA

DOPAdecarbossilasi

DA

Ac.diidrossifenilacetico

MAO COMT

3-metossitiramina

Ac. omovanillico

COMT MAO

Amantadina e memantadina, antivirale A, impiego simile ad anticolinergici ma efficaci anche per rigidità e bradicinesia, 1.inibitore della ricaptazione DA o promotore del rilascio2.antagonista dell’r-glutammato

Somministrato p.o.rapido assorbimento, no metabolismo, escrezione urinaria inalterato

L-DOPAL-DOPA

Introdotta in terapia dopo la scoperta della degenerazione fibre nigro-striatali Da

Supera BEE con trasportatori aminoacidi aromatici, competizione con aa dieta, convertita in DA da bassi livelli cerebrali di decarbossilasi, sufficienti per conversione a DA e accumulo in vescicole di neuroni presinaptici, agisce su r-D1 e r-D2

L-DOPAL-DOPA

Rapido assorbimento intestinale, aa cibo ritardano assorbimento, decarbossilazione mucosa intestinale, fegato e reni; 1% raggiunge SNC, escrezione urinaria metaboliti

Riduce i sintomi motori della MP ma non influenza i sintomi non motori né arresta la degenerazione dei neuroni DA

La discinesia può essere molto sevea ed impedire il parlare, la deglutizione, la respirazione, l’equilibrio e si presenta nel 30-80% dei pazienti dopo 3 anni o più di terapia

INIBITORI DOPA-INIBITORI DOPA-DECARBOSSILASIDECARBOSSILASI

1. > biodisponibilità

2. < effetti collaterali periferici

3. < dose giornaliera

Carbidopa e benserazide inibitori enzimatici non competitivi (combinazione ottimale 10:1 o 4:1

DOPAMINERGICIDOPAMINERGICI

Apomorfina (agonista D1 e D2), bromocriptina, lisuride, pergolide, cabergolide, pramipexolo, ronipirolo, cabergolina, talipexolo

Per ritardare l’inizio del trattamento con DOPA, per ridurre dosaggio di DOPA, per complicanze motorie in malattia avanzata

Nausea e vomito (domperidone), comportamenti psicotici (clozapina)

CLOZAPINACLOZAPINA

1. Controllo sintomi allucinatori2. Effetto su discinesie e tremori

Neurolettico atipico, antipsicotico con rari sintomi extrapiramidali

Agisce soprattutto su D1, ma anche D2 e D4, blocca recettori 5HT2

Effetti indesiderati: sedazione, scialorrea, ipotensione arteriosa, grave agranulocitosi

ORGANIZZAZIONE TERAPIAORGANIZZAZIONE TERAPIA

Non esistono protocolli accettati da tutti

L-DOPA farmaco più attivo ma potrebbe generare radicali liberi neurotossici; efficacia si riduce

Terapia dovrebbe controllare sintomi e rallentare progressione malattia

Terapia personalizzata

Scegliere il momento ed il farmaco giusto per iniziare

Pazienti > 70 anni: L-DOPAPazienti < 50 anni: ritardare L-DOPAPazienti 60 anni: simile a 50 anni