ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP1
TITOLO DELLO STUDIO
PROTOCOLLO
STUDIO CERP 2
Studio clinico randomizzato e controllato, in aperto, per
comparare l’efficacia analgesica di percorsi terapeutici
effettuati con ossicodone, fentanyl e buprenorfina verso
morfina, in pazienti con dolore associato a cancro di
intensità moderata-severa, a partire dal momento in cui
iniziano il trattamento con 3° scalino della scala analgesica
del WHO.
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP2
oppioidi: uguali o diversi?oppioidi: uguali o diversi?
3ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
Morfina 35 - 75%
Ossicodone 60 - 87%
Fentanyl 15 - 20%
Idromorfone 24 - 62% *
Buprenorfina 15 - 20%
Metadone 90%
4
passaggio
passivo
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
endotelio pericita
neurone
astrocita
sangue
Fattori condizionanti:
• il grado di legame con le PR
plasmatiche
• il grado di lipofilia/idrofilia
passivo
5ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
Affinità relativa Affinità (del legame)
morfina 100 media
buprenorfina > 1000 molto elevata
fentanyl 500-1000 elevata
metadone 200-500 medio-elevata
idromorfone 50-200 media
ossicodone 10-50 medio-bassa
6ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
0.1 1 10 100 1000
100
80
60
40
concentrazione cerebrale di cinque diversi oppioidi
POTENZA CRESCENTE
%
antinocicezione
7
OPPIOIDE SEDE DEL
METABOLISMO
VIE
METABOLICHE
METABOLITI
ATTIVITIPO DI ATTIVITA’ ELIMINAZIONE
morfina fegato glicuronazioneM-3-G
M-6-G
non oppioide:
neuroeccitazione
oppioide (alta)
renale
codeina fegato glicuronazione
+ CYP-2D6
C-6-G
morfina (10%)
oppioide (bassa)
oppioide (alta)renale
metabolismo ed eliminazione
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
+ CYP-2D6
tramadolofegato CYP-2D6
O-demetil-
tramadolooppioide (media) renale
fentanylfegato CYP-3A4 no - bilio-fecale
buprenorfin
a
fegatoglicuronazione
CYP-3A4
B-3-G
norbuprenorfina
inattiva
oppioide (bassa)
bilio-fecale
+ renale
(70-30%)
ossicodonefegato
CYP-3A4
+ CYP-2D6
norossicodone
ossimorfone (1%)
oppioide (bassa)
oppioide (alta)
prevalente:
renale
metadonefegato CYP-450 no -
prevalente:
bilio-fecale
idromorfonefegato glicuronazione I-3-G
non oppioide:
neuroeccitazionerenale
8
viene ora da chiedersi se,
viste le caratteristiche farmacologiche,
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
i farmaci oppioidi possano essere considerati
più simili o più diversi tra di loro
9
1. Bruera E, Belzile M, Pituskin E, Fainsinger R, Darke A, Harsanyi Z, Babul N, Ford I. Randomized, double-
blind, cross-over trial comparing safety and efficacy of oral controlled-release oxycodone with
controlled-release morphine in patients with cancer pain. J Clin Oncol 1998;16:3222-3229.
2. Mucci LoRusso P, Berman BS, Silberstein PT, et al.Controlled-release oxycodone compared with
controlled-release morphine in the treatment of cancer pain: A randomized, double-blind, parallel-
groupstudy. European Journal of Pain 1998;2:239–249.
3. Heiskanen TE, Ruismäki PM, Seppälä TA, Kalso EA. Morphine or oxycodone in cancer pain? Acta Oncol
2000;39:941-7D.
4. Lauretti GR, Oliveira GM, Pereira NL. Comparison of sustained-release morphine with sustained-
release oxycodone in advanced cancer patients. British Journal of Cancer 2003;89:2027–2030.
Letteratura (studi clinici)
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
release oxycodone in advanced cancer patients. British Journal of Cancer 2003;89:2027–2030.
5. Ahmedzai S, Brooks D. Transdermal fentanyl versus sustained-release oral morphine in cancer pain:
preference, efficacy, and quality of life. The TTS-Fentanyl Comparative Trial Group. J Pain Symptom
Manage 1997;13:254-261.
6. Payne R, Mathias SD, Pasta DJ, Wanke LA, Williams R, Mahmoud R. Quality of life and cancer pain:
satisfaction and side effects with transdermal fentanyl versus oral morphine. J Clin Oncol
1998;16:1588-1593.
7. van Seventer R, Smit JM, Schipper RM, Wicks MA, Zuurmond WW. Comparison of TTS-fentanyl with
sustained-release oral morphine in the treatment of patients not using opioids for mild-to-moderate
pain. Current Medical Research and Opinion 2003;19:457–469.
8. Clark AJ, Ahmedzai SH, Allan LG, Camacho F, Horbay GL, Richarz U, Simpson K. Efficacy and safety of
transdermal fentanyl and sustained-release oral morphine in patients with cancer and chronic non-
cancer pain. Curr Med Res Opin 2004;20:1419-1428.
9. Mercadante S, Porzio G, Ferrera P, Fulfaro F, Aielli F, Verna L, Villari P, Ficorella C, Gebbia V, Riina S,
Casuccio A, Mangione S.Sustained-release oral morphine versus transdermal fentanyl and oral
methadone in cancer pain management. Eur J Pain 2008;12:1040-1046.
10
Efficacia analgesica simile ma l’aumento di dose in 4 settimane era:
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
Efficacia analgesica simile ma l’aumento di dose in 4 settimane era:
• + 18% per il metadone
• + 38% per la morfina
• + 96% per il fentanyl
11
Follow-up withchange to WHO
III(N=367)
At baseline withWHO 0-I-II(N=709)
Patients starting with ATC
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
Morphine(N=41, 15.9%)
Buprenorphine(N=116, 45.0%)
Fentanyl(N=45, 17.4%)
Oxicodone(N=56, 21.7%)
(N=366)
Patients starting with ATC therapy:
Morphine, Buprenorphine, Fentanyl or Oxicodone
(N=366)
Patients starting during the 1st week
(N=258)
12
P.I.D. , ottenuta da 4 oppioidi tra baseline e giorno 21
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
13
può allora diventare interessante valutare non tanto il valore medio
quanto le due fasce estreme della curva di distribuzione
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
FULL NON-Responders FULL- Responders
Partial-Responders
14
morfina buprenorfina fentanyl ossicodone tutti
PID
=/<0
(0-21)
35.1 % 33.0% 15.4% 25.0 % 28.7%
i Full-NRs
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
morfina buprenorfina fentanyl ossicodone tutti
PID
>/=30
%
(0-21)
37.8 % 44.3 % 43.6 % 39.6 % 42.2%
i Full-Rs
15
+ 30,2% + 38,3% + 52,6% +53,4%
aumenti % di dose tra 0 e 21
morfina buprenorfina fentanyl ossicodone
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
morfina buprenorfina fentanyl ossicodone tutti
% switch
(during 0
– 21)
24,3% 9,4% 20,5% 8,3% 13,5%
Gli switch per inadeguatezza analgesica
16
TITOLO DELLO STUDIO
Studio clinico randomizzato e controllato, in aperto, per
comparare l’efficacia analgesica di percorsi terapeutici
effettuati con ossicodone, fentanyl e buprenorfina verso
morfina, in pazienti con dolore associato a cancro di
intensità moderata-severa, a partire dal momento in cui
iniziano il trattamento con 3° scalino della scala analgesica
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
iniziano il trattamento con 3° scalino della scala analgesica
del WHO.
SOTTOPROGETTO:
Valutazione, in parallelo, di possibili correlazioni
tra gli effetti clinici osservati
e l’assetto genetico dei pazienti
17
ulteriori
perdita di
efficaciaswitch
aggiustamenti
nuovo oppioide
perdita di
efficacianuovo switch
o abbandono
Percorsi terapeutici(ottenimento/mantenimento analgesia)
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
tempo (28 gg)
farmaco e dose
di partenza
aumento di
dose
aggiunta
rescue/adiuvanti
ulteriori
aggiustamenti
18
OBIETTIVI ED ENDPOINTS
3.1.1 Obiettivo primario
L’Obiettivo primario dello studio è quello di comparare la efficacia analgesica di 4 diverse strategie
analgesiche basate su 4 diversi farmaci oppioidi del 3° scalino della scala WHO (la morfina, utilizzata
come comparatore, sarà confrontata con buprenorfina, fentanyl e ossicodone) in pazienti con dolore
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
correlato a tumore, di intensità moderata-severa [intensità del dolore medio, riferita alle precedenti 24
ore, uguale o superiore a 4, utilizzando una scala numerica di valutazione a 11 punti (0-10 NRS). La
valutazione verrà condotta utilizzando una serie di endpoint primari e secondari di efficacia analgesica e di
sicurezza.
19
3.1.2 Obiettivi secondari
a) Valutare la performance dei 4 farmaci analgesici utilizzando indicatori che descrivono alcune azioni
messe in atto dal medico dopo la randomizzazione, durante il follow-up. Tali azioni saranno descritte
attraverso una serie di outcome intermedi, quali le variazioni del dosaggio del farmaco oppioide, il
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
attraverso una serie di outcome intermedi, quali le variazioni del dosaggio del farmaco oppioide, il
ricorso a cambiamenti del farmaco analgesico (switch), l’utilizzo di una terapia di salvataggio (rescue
therapy), la prescrizione di farmaci adiuvanti analgesici, l’interruzione della terapia
(inefficacia/tossicità assoluta) e/o l’uscita dallo studio.
20
3.2.1 Endpoint primario di efficacia
L’endpoint primario di efficacia è rappresentato dalla proporzione di soggetti che saranno classificati come
non rispondenti alla terapia analgesica (non-responders) alla fine del periodo di 28 giorni di valutazione.
Non-Responders (NR) sono i soggetti che avranno soddisfatto il seguente criterio: avere una PID (pain
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
Non-Responders (NR) sono i soggetti che avranno soddisfatto il seguente criterio: avere una PID (pain
intensity difference), relativa al dolore medio provato nelle 24 ore precedenti, tra visita 6 (giorno 28) e visita
1 (basale), ≤ 0, a indicare una situazione invariata o peggiorata dell’intensità del dolore medio.
Il calcolo dell’intensità del dolore verrà effettuato mediante una scala di tipo NRS ad 11 punti, da 0 (=
nessun dolore) a 10 ( il massimo dolore immaginabile).
21
Endpoint secondari di efficacia
1. Proporzione dei soggetti che ottengono una risposta analgesica completa (full-responders) alla fine
del periodo di 28 giorni di valutazione.
• Full-Responders (FR) sono i soggetti che avranno soddisfatto il seguente criterio: avere una PID
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
• Full-Responders (FR) sono i soggetti che avranno soddisfatto il seguente criterio: avere una PID
relativa al dolore medio provato nelle 24 ore precedenti, tra visita 6 (giorno 28) e visita 1 (basale), ≥
30% del valore basale, ad indicare una risposta ottimale al trattamento analgesico [36]. Anche in
questo caso il calcolo dell’intensità del dolore verrà effettuato mediante una scala di tipo NRS ad 11
punti, da 0 (= nessun dolore) a 10 ( il massimo dolore immaginabile).
22
analgesia nel tempo: average pain, NRS, 28 gg
0
10
P.I.
GIORNI
misurazioni ripetute della P.I.
0
10
P.I.
GIORNI
misurazione della P.I.D.
P.I.D.
=
∆∆∆∆
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
01 7 14 21 283
GIORNI 01 7 14 21 283
GIORNI
1 28
P.I.D.
FR: =/> 30%
R: 5-25%
stabili
peggioramento
NR
23
Endpoint secondari di sicurezza e tollerabilità.
Si valuteranno la sicurezza e la tollerabilità inerenti sia le reazioni avverse (AR) ai farmaci in studio sia gli
eventi avversi (AE) e gli Eventi Avversi Seri (SAE) che si verificano durante lo studio anche per cause
indipendenti dai trattamenti.
A tal fine è prevista una valutazione parallela da parte del paziente e da parte del medico mediante
l’utilizzo di metodi e di scale standardizzate. In particolare si valuterà:
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
l’utilizzo di metodi e di scale standardizzate. In particolare si valuterà:
da parte dei pazienti: la frequenza (si/no) e la severità (mediante scala verbale a 4 punti) delle AR
generalmente riferibili all’uso degli oppioidi, quali stipsi, nausea, vomito, prurito, sonnolenza, confusione,
xerostomia, allucinazioni, spasmi/cloni muscolari, gastralgia, disuria, dispnea, prurito.
da parte del medico: la frequenza (sì/no), la severità (lieve, moderata, grave), la correlazione con i
trattamenti, e le iniziative intraprese, relative agli eventi avversi (AE e SAE).
24
Lo studio sarà un clinical trial randomizzato (RCT), di superiorità, a 4 bracci di trattamento, in aperto, di fase
IV, prospettico, multicentrico, con follow-up di 28 giorni.
DISEGNO DELLO STUDIO
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
La popolazione in studio sarà rappresentata da pazienti con cancro in fase avanzata per presenza accertata
di metastasi o per importante progressione locale, che presentano, alla 1° visita, valori di dolore medio
provato nelle ultime 24 ore ≥ 4, misurato utilizzando una NRS, Numerical Rating Scale, a 11 punti (0-10).
25
Saranno reclutati 1008 pazienti (252 per braccio) a cui verrà assegnato per randomizzazione
uno dei seguenti trattamenti:
Morfina orale (comparatore attivo)
Fentanyl TDtrattamento ATC
SCHEMA DELLO STUDIO
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
Fentanyl TD
Buprenorfina TD
Ossicodone orale
trattamento ATC
28 giorni
(follow-up)
1 3 7 14 21 28
Centri: 80-100
Casi: almeno 12 casi/centro
26
Il gruppo di pazienti randomizzati a ricevere morfina (trattamento attivo di riferimento) saranno confrontati
con quelli randomizzati a ricevere ognuno degli altri 3 farmaci, considerati sperimentali: saranno quindi
realizzati tre confronti (morfina vs fentanyl, morfina vs buprenorfina e morfina vs ossicodone), da cui
TRE CONFRONTI
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
realizzati tre confronti (morfina vs fentanyl, morfina vs buprenorfina e morfina vs ossicodone), da cui
deriverà la possibile evidenziazione della superiorità di uno o più oppioidi nel confronto con la morfina.
27
4.1 Criteri di inclusione
Lo studio coinvolgerà pazienti:
1. con diagnosi (istologica o citologica) di tumore solido in fase avanzata locale e/o metastatica;
2. con presenza di dolore medio giornaliero ≥4 misurato con NRS e riferito alle ultime 24 ore,
attribuibile al tumore, necessitante per la prima volta di un trattamento con oppioidi del
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
attribuibile al tumore, necessitante per la prima volta di un trattamento con oppioidi del
3°scalino/WHO;
3. con aspettativa stimata di vita superiore a un mese;
4. che non hanno precedentemente eseguito, anche saltuariamente, trattamenti con oppioidi del 3°
scalino sia ATC sia rescue;
5. in grado di assumere i farmaci in studio, sia per via orale sia transdermica;
6. di età pari o superiore a 18 anni.
28
Criteri di esclusione
Per essere eleggibile, il paziente non deve possedere alcuno dei seguenti criteri di esclusione:
1. partecipazione ad altri progetti di ricerca che sono in conflitto o potrebbero confondere i risultati dello
studio;
2. assenza del consenso informato, o ritiro del consenso, per la partecipazione allo studio;
3. presenza di alcune condizioni patologiche mentali o psichiatriche, dovute al tumore o a patologie
concomitanti, che interferiscono con lo stato di coscienza o con la capacità di giudizio al punto di
compromettere il rispetto del protocollo di studio;
4. necessità di trattamenti per comorbidità presenti all’inizio dello studio che potrebbero creare
interazioni farmacologiche potenzialmente pericolose con gli oppioidi (ad esempio, uso di antifungini
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
interazioni farmacologiche potenzialmente pericolose con gli oppioidi (ad esempio, uso di antifungini
conazolici o antibiotici macrolidi);
5. controindicazioni di qualsiasi natura all’uso dei farmaci oppioidi;
6. positività di una storia, pregressa o in atto, di abuso di sostanze stupefacenti;
7. impossibilità di garantire la regolarità del follow up;
8. diagnosi di neoplasia primitiva cerebrale o di tumori ematologici;
9. esecuzione di un ciclo di radioterapia o di terapia radiometabolica a scopo antalgico, in corso al
momento d’inizio o conclusa da meno di 14 giorni o già programmata entro le 4 settimane dello
studio;
10. esecuzione concomitante di trattamenti antalgici con tecniche neurochirurgiche/ablative, o mediante
neurostimolazione midollare, o con tecniche anestesiologiche loco-regionali (inclusa la analgesia
peridurale o spinale), o mediante ricorso a vertebro/cifoplastica o altre tecniche invasive con rilevanza
sul dolore.
29
3.1.3 Obiettivo complementare (sottoprogetto)
Analizzare l’assetto genico dei pazienti attraverso un’ indagine “genome-wide” al fine di valutare eventuali
correlazioni con i risultati di tipo clinico ottenuti. Valutare l’esistenza di situazioni geniche che abbiano
caratteristiche di tipo prognostico-predittivo sugli esiti clinici.
risultati clinici assetto genico
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
risultati clinici assetto genico
30
Analisi per Sottogruppi:
verranno anche condotte analisi in sottogruppi di pazienti che possono presentare aspetti specifici relativi
al dolore e ai trattamenti, come ad esempio:
1. Analisi dei soggetti con presenza di BTP, in cui saranno valutate modalità ed esiti e della terapia
“rescue” applicata al controllo degli episodi dolorosi.
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
2. Analisi dei soggetti su cui verrà eseguito uno switch, in cui si valuteranno le modalità di
realizzazione e gli esiti derivanti.
3. Analisi dei soggetti che nella fase di titolazione dei 4 oppioidi (prime 72 ore) richiederanno
variazioni di dose rispetto alla dose basale. Si considererà anche la relazione tra risposta
analgesica/dose necessaria (a 72 ore) e risposta analgesica finale (a 28 giorni), in termini di
coerenza tra i due risultati e di predittività della risposta iniziale vs quella finale.
31
5. TRATTAMENTI
Insieme all’assegnazione, per randomizzazione, dell’oppioide viene contemporaneamente fornita l’entità
della dose giornaliera di partenza.
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
Pazienti completamente
opioid – naive
(scalino 0 o I del WHO )
Pazienti che hanno già
eseguito trattamento di
scalino II del WHO
TITOLAZIONE
32
TABELLA RIASSUNTIVA DELLE DOSI MEDIE GIORNALIERE DI PARTENZA
Pazienti mai trattati con oppioidi Pazienti già trattati con 2° scalino
MORFINA ORALE a lento rilascio 30 mg /24 ore 60 mg /24 ore
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
FENTANYL TRANSDERMICO 12,5 µg/h 25 µg/h
BUPRENORFINA TRANSDERMICA 17,5 µg/h 35 µg/h
OSSICODONE ORALE a lento rilascio 20 mg / 24 ore 40 g /24 ore
33
PUNTI CHIAVE:
• si inizia con un oppioide assegnato per randomizzazione
• a dosi predefinite
• utilizzando formulazioni SR
• aggiustando, se necessario, la dose di partenza nei giorni successivi fino ad
arrivare all’equilibrio migliore analgesia/effetti tossici (nuovo metodo di titolazione)
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
Come si accennava precedentemente, tali dosi possono rivelarsi immediatamente adeguate oppure
necessitare di aggiustamenti nei giorni successivi. In tal caso si può aggiungere un dosaggio supplementare
giornaliero pari a 1/6 della dose giornaliera già in corso. Trattandosi di 4 oppioidi diversi, tra cui 2
transdermici, l’unica possibilità per avere a disposizione una dose extra pari a 1/6 è quella di usare per tali
aggiustamenti la morfina orale a immediato rilascio (morfina IR), da utilizzare in tutti i casi (ovvero con
qualsiasi farmaco sia stato assegnato per randomizzazione).
Bristol opioid conference, 2010
NUOVO METODO DI TITOLAZIONE
34
Le tabelle sottostanti indicano la dose extra di morfina IR da aggiungere al trattamento ATC in corso in
base al farmaco e alla dose già assegnati.
Pazienti mai trattati con oppioidi dose extra di morfina IR (1/6)
(dose ATC)
MORFINA ORALE a lento rilascio 30 mg /24 ore 5 mg
FENTANYL TRANSDERMICO 12,5 µg/h 5 mg
BUPRENORFINA TRANSDERMICA 17,5 µg/h 5 mg
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
17,5 µg/h
OSSICODONE ORALE a lento rilascio 20 mg / 24 ore 5 mg
Pazienti già trattati con 2° scalino dose extra di morfina IR (1/6)
(dose ATC)
MORFINA ORALE a lento rilascio 60 mg /24 ore 10 mg
FENTANYL TRANSDERMICO 25 µg/h 10 mg
BUPRENORFINA TRANSDERMICA 35 µg/h 10 mg
OSSICODONE ORALE a lento rilascio 40 g /24 ore 10 mg
35
5.2 trattamenti successivi (durante il follow-up)
Durante il periodo di follow-up, relativamente alla terapia antalgica, è sempre possibile :
• variare il dosaggio giornaliero del farmaco oppioide ATC assegnato
• aggiungere un trattamento rescue
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
• aggiungere un trattamento rescue
• aggiungere un trattamento a base di adiuvanti analgesici
• cambiare (switch) l’oppioide
• abbandonare del tutto il trattamento con oppioidi, a favore di altre tecniche analgesiche
percorsi
36
5.2.2 Trattamento rescue
E’ stato valutato che il trattamento rescue (di “emergenza”) del dolore, consistente in una dose
supplementare di oppioide somministrata “al bisogno” insieme al farmaco utilizzato per il dolore di base,
viene mediamente attuato nel 50-70% dei pazienti tumorali avanzati, a causa o di presenza di episodi di
BTP (breakthrough pain) o per potenziare la copertura analgesica del trattamento ATC.
Si dovrà, quindi, valutare e indicare nella CRF, se il ricorso a dosi rescue di oppioidi è dovuto a:
•
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
• trattamento di episodi di BTP (incluso il dolore incidente)
• copertura supplementare al trattamento ATC che, occasionalmente, può presentare momenti di
scarsa analgesia o di insufficiente durata, in assenza, comunque, di BTP.
Trattamento BTP:
- Fentanyl transmucosale
- morfina endovena (1/20)
Appoggio trattamento ATC:
- Morfina orale IR (1/6)
37
In analogia a quanto richiesto per i trattamenti rescue, anche nel caso di impiego di adiuvanti dovrà essere
specificato se il loro impiego è dovuto a:
• trattamento di particolari tipologie di dolore (neuropatico, osseo, cefalea da metastasi cerebrali,..)
• rinforzo del trattamento ATC
farmaci adiuvanti analgesici
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
I farmaci adiuvanti-analgesici considerati ai fini di questo studio sono:
• farmaci antineuropatici (anticonvulsivanti, antidepressivi tricicli e non, o altre sostanze di
riconosciuta utilità per il trattamento delle componenti neuropatiche dolorose);
• corticosteroidi;
• bifosfonati (in caso di localizzazioni ossee);
A questa lista, universalmente riconosciuta, ai fini del presente studio possono essere aggiunti i
Farmaci Anti-infiammatori Non-steroidei (FANS)
38
5.2.4 Cambiamento del farmaco oppioide ATC (switch)
A volte, nella clinica, si constata il non-ottenimento o la perdita dell’effetto analgesico con l’oppioide in uso,
nonostante un certo aumento della dose nel tempo.
La scelta del nuovo farmaco è affidata all’esperienza personale del medico, e può includere sia un altro dei
4 oppioidi analizzati in questo studio sia una molecola diversa (metadone, idromorfone). Si ricorda, però,
che le modalità di esecuzione dello switch e, in particolare, il rapporto di conversione tra il farmaco in uscita
e quello in entrata, ha un suo razionale che può trovare il punto di partenza nei “Rapporti di potenza
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
e quello in entrata, ha un suo razionale che può trovare il punto di partenza nei “Rapporti di potenza
farmacologica tra farmaci oppioidi”
Ossicodone orale 1,5 : 1 Morfina orale
Fentanyl transdermico 100 : 1 Morfina orale
Buprenorfina transdermica 70 : 1 Morfina orale
Morfina parenterale 3 : 1 Morfina orale
Rapporti di potenza farmacologica tra farmaci oppioidi
39
• verificare che la mancata analgesia non sia dovuta a un fattore-dose nel senso che le dosi del
farmaco sono di per sé troppo basse e insufficienti a controllare il dolore. Per tale ragione va
provato un aumento della dose giornaliera, una o più volte, nei termini espressi nel § 5.2.1, prima
di considerare inadeguata la risposta dovuta al farmaco oppioide. Si consiglia anche di attenersi a
recenti indicazioni [40] in cui la dose pre-switch raggiunta, prima di dichiarare insoddisfacente
l’analgesia, dovrebbe essere almeno pari a 120 mg/24 di morfina orale o dosi equivalenti degli
altri oppioidi (fentanyl TTS: 50 mg/h; buprenorfina TTS: 70 mg/h; ossicodone orale: 80 mg/24 ore).
Questi valori vanno considerati come indicativi, ma sottolineano il fatto che sembra poco
raccomandazioni
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
Questi valori vanno considerati come indicativi, ma sottolineano il fatto che sembra poco
ragionevole eseguire uno switch per mancato raggiungimento dell’effetto analgesico a dosi troppo
basse degli oppioidi.
• Considerare anche un fattore-tempo, nel senso che tutti gli oppioidi (e in particolare i transdermici)
richiedono un certo intervallo per raggiungere uno steady state plasmatico e una stabilizzazione
dell’effetto analgesico. Appare quindi opportuno che venga lasciato un intervallo di tempo
ragionevole dall’inizio dello studio, quantificabile in almeno una settimana, prima di abbandonare il
farmaco in atto. Vanno naturalmente esclusi i casi di evidente mancanza di risposta al farmaco in
uso.
40
5.2.5 Abbandono del trattamento a base di oppioidi
Può infine capitare che nel corso dello studio il trattamento del dolore effettuato con l’oppioide di 3°
scalino a un certo momento fallisca completamente, nonostante ogni tentativo di compensazione sia stato
provato [aumenti di dose, aggiunta di farmaci rescue e/o adiuvanti per potenziare il trattamento di base
(ATC); cambio di oppioide (switch)].
Le ragioni sono probabilmente attribuibili alla comparsa di tolleranza grave, o di iperalgesia da oppioidi, o
da altre cause tra cui la progressione di malattia.
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
Possibile ricorso ad altre tecniche antalgiche
41
5.3 Altri trattamenti concomitanti ammessi (non rivolti al controllo del
dolore)
Sono ammessi eventuali trattamenti specifici antitumorali, di tipo chemioterapico, ormonale e biologico,
nel caso in cui lo stadio evolutivo della malattia tumorale ne indichi ancora un possibile utilizzo.
Sono inoltre ammessi tutti i trattamenti ritenuti necessari per il controllo di altri sintomi, oltre il dolore,
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
Sono inoltre ammessi tutti i trattamenti ritenuti necessari per il controllo di altri sintomi, oltre il dolore,
indotti dalla malattia, nonché le terapie atte al controllo di effetti collaterali causati dalla terapia antalgica.
Da ultimo, sono ammesse le terapie relative a eventuali patologie concomitanti.
42ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
43ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI -
CERP
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI - CERP44
1. Proporzione di soggetti con un incremento di dose dell’oppioide ≥ al 5% (su base giornaliera, in
relazione al dosaggio iniziale, tra fine e inizio del trattamento), misurato attraverso l’OEI % (Opioids
Escalation Index-%). Il valore del 5% identifica il cut-off tra gli aumenti di dose considerati normali e
quelli di elevata entità (45, 48).
2. Proporzione di soggetti che hanno richiesto il ricorso a dosi rescue di oppioidi allo scopo specifico di 2. Proporzione di soggetti che hanno richiesto il ricorso a dosi rescue di oppioidi allo scopo specifico di
ottimizzare il trattamento analgesico ATC e non finalizzato al trattamento di BTP, nel corso del
follow-up.
3. Proporzione di soggetti che hanno richiesto il ricorso a farmaci analgesici adiuvanti (steroidi,
antidepressivi triciclici o di generazione successiva, anticonvulsivanti, bifosfonati, FANS) non
finalizzati al trattamento di specifiche tipologie di dolore (neuropatico, osseo, viscerale) ma
prescritti con finalità analgesica come rinforzo del trattamento dell’oppioide ATC assegnato per
randomizzazione, nel corso del follow-up.
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI - CERP45
1. La proporzione di soggetti classificabili come full-responders dopo le prime 72 ore di trattamento.
FR a 72 ore sono i soggetti che avranno soddisfatto il seguente criterio: avere una PID, relativa al
dolore medio provato nelle 24 ore precedenti, tra la visita 2 (dopo 72 ore) e visita 1 (basale), ≥ 30%
del valore basale, ad indicare una risposta ottimale precoce al trattamento analgesico. Anche in
questo caso il calcolo dell’intensità del dolore verrà effettuato mediante una scala di tipo NRS ad 11
punti, da 0 (= nessun dolore) a 10 ( il massimo dolore immaginabile).
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI - CERP46
1. Proporzione di soggetti che hanno richiesto il cambio dell’oppioide come terapia ATC (switch), per
inadeguatezza dell’analgesia ottenuta, nel corso del follow-up.
2. Proporzione di pazienti che abbandonano lo studio per cause attribuibili al trattamento2. Proporzione di pazienti che abbandonano lo studio per cause attribuibili al trattamento
(inefficacia e/o tossicità).
ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI - CERP47
NOTA: In merito alla dose iniziale giornaliera di ogni oppioide, va innanzi tutto precisato che il Comitato
scientifico dello studio ha optato per la soluzione di indicare dei dosaggi standard di inizio di trattamento
del 3° scalino (indicati più avanti). Una prima ragione di questa scelta sta nel fatto che, così facendo, tutti i
malati che verranno arruolati partiranno con dosi tra loro equivalenti (omogeneità iniziale del campione,
relativamente ai dosaggi).
Inoltre, tale decisione deriva da quanto recentemente emerso dalla Conference di Bristol (febbraio 2010),
avente per tema la “Rivalutazione delle raccomandazioni della E.A.P.C. (European Association for Palliative
Care) sull’uso degli oppioidi nel dolore da cancro”. In quel contesto è emerso che l’inizio del trattamento di
3° scalino può essere realizzato con successo utilizzando subito oppioidi a lento rilascio (SR) a dosi 3° scalino può essere realizzato con successo utilizzando subito oppioidi a lento rilascio (SR) a dosi
standardizzate, tenendo conto del trattamento precedentemente in atto (scalino 0 o I = opioid-naïve;
scalino II = non opioid-naïve), aggiustando poi nelle ore o nei giorni successivi la dose giornaliera mediante
l’uso di dosi supplementari [37]. Tali aggiunte di farmaco, quando necessarie, possono rispondere alla
regola di calcolare la dose supplementare in ragione di un sesto della dose complessiva giornaliera di
partenza. Per esemplificare, se la dose di partenza con morfina orale SR (slow release) è pari a 60 mg al
giorno, la dose supplementare sarà di 10 mg (per i dettagli si veda più avanti). Si prevede che mediamente
nel giro di 72 ore, dopo gli opportuni ritocchi, l’assetto definitivo del dosaggio giornaliero del farmaco potrà
essere raggiunto: per tale motivo, nello studio, si prevede un’apposita visita di controllo (visita 2) dopo le
prime 72 ore. Si segnala, infine, che questo metodo viene suggerito dagli Esperti della E.A.P.C. non come
un’alternativa alla titolazione tradizionale ma come il nuovo metodo di titolazione del farmaco oppioide.
Per tale ragione ci si è attenuti a questa proposta.
Top Related