Università di Roma Tor Vergata- Scienze della Nutrizione umana
BiochimicaProf.ssa Luciana Avigliano
2011
METABOLISMO della METIONINA
FOLATI
VITAMINA B12
DIETA e “METILAZIONE”Unità monocarboniosa
-CH3 metile
-CH2- metilene
-CHO formile
Coinvolti nella sintesi di basi puriniche epirimidiniche, amminoacidi, altri importanticomposti cellulari (creatina, carnitina, colina, … )
METIONINA FOLATIVITAMINA B12
Amminoacidi solforati
COO-
I +H3N-CH I CH2
I CH2-S-CH3
metionina Met
COO-
I + H3N-CH I CH2
I CH2-SH
omocisteina Hcy
COO-
I + H3N-CH I CH2-SH
cisteina Cys
gruppo sulfidrilico -SHlegame tioetere-CH2-S-CH3
Met e Cys nella struttura delle proteine
Hcy non entra nella struttura delle proteine ma è indispensabileper il metabolismo della metionina e la sintesi della Cys.
Via unidirezionaleMet (amminoacido essenziale) Cys (amminacido semiessenziale)
I gruppi sulfidrilici della Cys hanno reazioni redox reversibili:
regolazione tiolo / disolfuro -SH / -S-S-
fondamentale per il controllo dello stato redox cellularesulfidril switch ( es glutatione)
Ruolo diRuolo di Met Met, , CysCys,, HcyHcy
S-adenosilmetionina (SAM ) forma attiva della metionina
donatore di gruppi metilici -CH3
interesse per il metabolismo degli amminoacidi solforati
IPEROMOCISTEINEMAdeterminata da cause genetiche o nutrizionali
fattore di rischio per
patologie cardiovascolari(indipendente da ipercolesterolemia o ipertensione)
esito infausto per gravidanza alterazione di sviluppo fetale e neonatale(alterata vascolarizzazione della placenta e quindi diminuita funzionalità: aborto, sottopeso neonatale, difetti tubo neurale,)
sindrome di Alzheimer e altri disturbi neurologici
Ruolo della dieta nella prevenzione o nel contenimentodel danno
NHANES III 1988-1994(Third National Health and Nutrition Examination Survay)
Uomo Met 2,3g/die Cys 1,3 g/dieDonna Met 1,6 g/die Cys 0,9 g/die
RDA Met + Cys 19 mg/kg/die
metionina + ATP SAM + 3 molecole fosfato
Carenza dell’enzima metionina adenosil transferasi causa persistenti altilivelli di metionina con danni neurologici
SH
Metabolismo dell’unità monocarboniosa
via ditransulfurazione
via di metilazione > 50 reazioni
METIL TRANSFERASI
metile utilizzato per la sintesi di una grande varietà di composti______________________________________________________________________
Creatina (quantitativamente la più importante)
Colina
- fosfolipidi (membrane cellulari, VLDL, segnali lipidici)
- neurotrasmettitori (acetilcolina)
Carnitina
Adrenalina
RNA, DNA
Enzimi specifici per l’accettore del metile
Nell’adulto sintetizzati de novo in quantità sufficiente se precursori assuntiin quantità adeguate; abbondanti come tali negli alimenti
condizionatamente essenziali in casi particolari
CREATINA O = P ∼ NH – C – N – CH2 – COO–
O– NH2+
O– CH3
argininaglicina metionina
CH3 – N+ – CH2 – CH2OH
CH3
CH3
COLINAetanolamminametionina
CH3 – N+ – CH2 – CH – CH2 – COO–
CH3 OH esteri di acidi grassi acil~carnitina
CH3lisina, metionina
CARNITINA
Metilazione della citosina presente in un promotore inibisce latrascrizione: importante per la prevenzione del cancro
metilazione degli istoni rende la cromatina compatta, nondisponibile alla azione dei fattori di trascrizione
Metilazione modifica il genoma senza alterare la sequenza, epermette un adattamento rapido e permanente a modificheambientali
)
DNA-metiltransferasi
Dopo la cessione del metile,la S- adenosil metionina diventa S- adenosil omocisteina
Affinchè possa essere riutilizzata, la omocisteina si deve staccare dallaadenosina - interviene l’enzima S-ADENOSIL OMOCISTEINA IDROLASI
S-adenosil omocisteina omocisteina + adenosina
A questo punto la omocisteina ha varie opzioni
essere METILATA e ridiventare METIONINA
andare incontro a TRANSULFURAZIONE e diventare CISTEINA
essere esportata nel plasma ed eliminata dal rene
I. L’omocisteina viene ritransformata in metionina adopera della METIONINA SINTASI
L’enzima non può funzionare in caso di inadeguato apportodi gruppi -CH3 a causa di
mancanza di donatori - folati, betaina
carenza del cofattore -Metilcobalamminazinco (cofattore della betaina-omocisteina metil transferasi
Conseguenza: accumulo di omocisteina e bassi livelli di SAM
OMOCISTEINA METIONINA metionina sintasi (vit B12)
N5(-CH3 )THF metilentetraidrofolatoreduttasi (NADPH)
SERINA + THF N 5,N10 (-CH2-) THF TIMIDILATO (dUMP dTMP)GLICINA
ISTIDINA
+ THF N5 N10 (-CH=) THF
GLUTAMMATO
N10 (-CHO) THF PURINE (C-2, C-8)
GLICINA, COLINA formiato + THF
THF = tetraidrofolato, forma coenzimatica dei folati
Nel fegato il 50% della omocisteina viene riciclata utilizzandocome donatore la betaina (o trimetilglicina) che si forma dallaossidazione della colina
fosfatidilcolina colina (CH3)3-N+-CH2-CH2OH
betaina (CH3)3-N+-CH2-COO-
betaina-omocisteina metil transferasi - enzima ZINCO dipendente
Importante in carenza della via folato- B12
Usata come SUPPLEMENTO per quei pazienti con elevata Hcyplasmatica dovuta ad alterazioni metaboliche dipendenti dal folato
(ad esempio deficienza in N5-N10metilene THF reduttasi)
BETAINA
Hcy + serina (cistationina β-sintasi -vit B6) cistationina + H2O
– OOC-CH(NH2)-CH2-CH2-S-CH2-CH(NH3+)-COO–
Difetto enzimatico della cistationina β-sintasi PLP dipendente porta adaccumulo di Hcy, esportata nel plasma
Capacità di discriminaref r a metilazione e transulfurazione tramite
SAM - REGOLATORE ALLOSTERICO
inibitore della N5-N10metileneTHF reduttasi
attivatore della cistationina β-sintasi(per rimuovere eccesso di metionina)
II. L’OMOCISTEINA VIENE TRANSFORMATA CISTATIONINA
1° tappa irreversibile - CISTATIONINA β -SINTASI
via ditransulfurazione
via dimetilazione
SAM
MTHFR
cistationina β -sintasi
+-
MTHFR= metilentetraidrofolatoreduttasi
2° tappa: CISTATIONINA γ-LIASI (PLP dipendente)
– OOC-CH(NH3+)-CH2-CH2-S-CH2-CH(NH3
+)-COO– + H2O
cisteina + α-chetobutirrato + ammoniaca
FONTE ENERGETICA
α -chetobutirrato (decarbossilazione ossidativa) propionilCoA succinil CoA
Regolazione allosterica della cistationina β-sintasi
Attivazione da alti livelli di SAM - rimuove Met in eccesso
Regolazione redox - sintesi glutatione (γ Glu-Cys-Gly)
meccanismo indipendente dallo stato di metilazione:permette di sintetizzare cisteina per il GSH durante stressossidativo
Regolazione ormonale della cistationina β-sintasi
durante lo stato di nutrizione: conserva la metionina
durante lo stato di digiuno: promuove il catabolismo energeticocon formazione di α-chetobutirrato
Inibita da insulina (nel diabete alti livelli epatici)Indotta da AMPc, glucagone, glucorticoidi
TRANSMETILAZIONE vs TRANSULFURAZIONE
dipende dallo stato di metilazione:
in una dieta normale
38 % verso la rimetilazione62 % verso la transulfurazione
La Cys risparmia la Met quando il rapporto Met:Cys nelladieta varia fra 1:1e 2:1
IPEROMOCISTEINEMIA dovuta a
• Difetto di sintesi del 5 metil THF• Difetto di rimetilazione della omocisteina a metionina• Difetto nella transulfurazione
Causa o indicatori di malattia?
Evidenziata nel 1962
Nel sangue : - libera 1-2% - coniugata a proteine (albumina) - disolfuri misti Hcy-Hcy; Hcy-Cys
soglia iperomocistinemia = 12 µmol/ L
valori desiderabili ≤ 9-10 µmol/ L
Meccanismi biochimici del danno vascolare
• Ipometilazione
• Addotti a gruppi tiolici plasmatici, inibizione enzimi antiossidanti cellulari, stress ossidativo
Alcune conseguenze fisologiche(endotelio e piastrine)
• Aumento della risposta infiammatoria (endotelio)
• Alterata funzionalità piastrinica (aumentata sintesi trombossani),
• Anormalità della coagulazione e della fibrinolisi
• Diminuzione dei livelli di ossido nitrico dovuto a formazione diS-nitroso-Hcy
NO ha azione vaso dilatatoria dovuta a rilassamento della muscolatura vasale
DIFETTI GENETICI (rari)
Iperomocisteinemia elevata
• omocistinuria congenita: forma classica dovuta a difettodella cistationina sintasi (lieve innalzamento nell’eterozigote)
• diminuita rimetilazione a metionina per carenza dellametilen-THF reduttasi (MTHFR) o della metionina sintasi
Iperomocisteinemia moderata nella forma termolabile diMTHFR
NUTRIZIONALI: carenza di B6, B12 o folati
ALTERATA FUNZIONALITA’ RENALE con dimuita “clearance”
FARMACI CON ATTIVITA’ ANTIVITAMINICAteofillina -usata per l’asma- per la B6valproato - usato per la epilessia- per il folato
CISTEINA
sintesi di proteine
glutatione (γGlu-Cys-Gly) (antiossidante)
CoASH (metabolismo acidi grassi)
taurina (SO3--CH2-CH2-NH3
+ ) (formazione dei sali biliari)
zolfo inorganico (sintesi di solfolipidi)
FOLATI
FOLATIFOLATITermine generico che comprende
- folati alimentari- acido folico presente in supplementi e cibi fortificati
Scoperta nel 1940: attualmente importante nella prevenzione
Struttura chimicaStruttura chimica Pteridina – acido p-amminobenzoico – acido glutammico
La catena di poliGlu serve per
intrappolare la vitamina nella cellula aumentare l’affinità per gli enzimi dare specificità enzimatica
variabile perLivello di riduzione cofattore THF tetraidrofolato
Numero di acidoglutammico(1-14) legame γ peptidico
Sostituzione agli N5 e N10Forme enzimatiche specificheMetile -CH3 (posizione 5)
Metilene -CH2- (posizione 5 e 10 )
Metenile -CH = (posizione 5 e 10 )
Formile -CHO (posizione 5 o 10 )
Acido folicoforma ossidata
Tetraidrofolato THF
DIETADIETA
La forma principale dei folati è il folilpoliglutammato ( ~ 5-8 Glu).
In vitro la forma ridotta è instabile: va incontro ad ossidazione esuccessiva degradazione, ma è stabilizzata dalla presenza diantiossidanti (vitamina C)
FONTI ALIMENTARIsi trova prevalentemente- nei vegetali verdi quali spinaci, asparagi, broccoli- arance- legumi, arachidi.
BIODISPONIBILITA’
-variabile, in media del 50%: dipende- dalla fonte alimentare (intrappolamento nella matrice
dell’alimento)- dall’individuo (capacità di scindere ed assorbire il folato)
SUPPLEMENTI SUPPLEMENTI –– ALIMENTI FORTIFICATI ALIMENTI FORTIFICATI
Acido folico (acido pteroilmonoglutamico): forma completamenteossidata.
Forma rara in natura, stabile al calore
Biodisponibilità molto alta (85%)
USA - FDA (Food and Drug Administration) :da 1 gennio 1998 cibi a base di grano fortificati con acido folico
1,4 mg di acido folico per kg di grano
Risultato: eliminati bassi livelli di folato
Anche Canada e paesi America Latina
DRI del 1998: Dietary Folate Equivalent (DFE)
unità che tiene conto della diversa biodisponibilità di acidofolico sintetico e folati naturali
DFE = quantità in ug di folati presenti nel cibo + 1,7volte la quantità di acido folico
Il fattore 1,7 deriva dal rapporto fra la biodisponibilità assuntaper l’acido folico sintetico (85%) e quella dei folati naturali(50%).
METABOLISMO
ASSORBIMENTO dal digiuno prossimaleIl folilpoliglutammato deve essere scisso nel monoglutammato dacarbossipeptidasi presente sulle membrane degli enterociti
PLASMA predominante: 5-metilTHFmonoGlu, legato ad albumina o aduna specifica proteina di trasporto
EPATOCITA THF monoGlu (folilpoliglutammato sintasi) THFpoliGlu. La forma poliGlu non passa la membrana cellulare e quindi il folato èintrappolato; per uscire dalla cellula va riconvertito in monoGlu.
ESCREZIONE urinaria o tramite bile - importante circolo enteroepatico
RISERVE EPATICHElimitate:15-30 mg totali di cui 50%
RICAMBIO
Esiste una frazione a rapido turnover (0,5-2 giorni)
ed una più abbondante frazione a lento turnover (100 -200 giorni conassunzione 400 ug/d – 200ug/d).
Implicazioni
• 0,5-1% del folato è catabolizzato o escreto ogni giorno e va sostituitodalla dieta
• è necessario un lungo periodo di intervento nutrizionale perché ilpool di folato dell’organismo raggiunga nuovi livelli stazionari
• vi è un lungo intervallo prima della manifestazione dei sintomi dicarenza
Dietary Reference Intake
Non più rivolti a prevenire carenze ma a promuovere stato di salute ottimale
RDARDA ug DFE/die*
1-3 anni 150 4-8 anni 2009-13 anni 30014-18 anni 400Adulto >19 anni 400Gravidanza 600Donna in allattamento 500
UL si basa sulla evidenza che eccesso di acido folico può esacerbare ofar precipitare i danni neurologici dovuti a carenza di B12, dato chel’anemia risponde alla sola supplementazione con acido folico
UL fissato a 1 mg/die di acido folico sintetico incluse donne in gravidanzaed allattamento.
DFE= Dietary Folate Equivalents
LARN 1996 LIVELLI DI ASSUNZIONE RACCOMANDATIDI NUTRIENTI PER LA POPOLAZIONE ITALIANA
Adulto = 200 mg/die di folati alimentari
OMOCISTEINA METIONINA
metionina sintasi B12
N5- metil(-CH3 ) THF
MTHF Reduttasi NAD NADH
N5-N10-metilene (-CH2-)THF TIMINA ( timidilato)
NADP NADPH
N5-N10-metenile (-CH=)THF
N10-formil (-CHO) THF C2, C8 PURINE
FUNZIONI BIOCHIMICHEFUNZIONI BIOCHIMICHE- Sintesi della metionina dalla omocisteina - Sintesi delle pirimidine (dUMP TMP)
tappa limitante per la replicazione del DNA- Sintesi ex novo dell’anello purinico
TRAPPOLA DEL FOLATO
CARENZA SECONDARIA DI FOLATI IN PRESENZA DICARENZA DI VITAMINA B12
N5-metilTHF deve essere convertito nella forma THF dall’enzimametionina sintasimetionina sintasi per poter essere riutilizzato.
In alternativa, essendo cattivo substrato per la folilpoliglutammatosintasi, non rimane nella cellula e viene perso con le urine
SUPPLEMENTAZIONE DI FOLATI MASCHERA LAEVENTUALE CARENZA DI VITAMINA
LA FUNZIONE DELLA VIT B12 eLA FUNZIONE DELLA VIT B12 e’’ STRETTAMENTE STRETTAMENTECORRELATA ALLA FUNZIONE DEL FOLATOCORRELATA ALLA FUNZIONE DEL FOLATO
Manifestazioni cliniche di carenza diManifestazioni cliniche di carenza di folato folato e di B12 sono similie di B12 sono simili
POLIMORFISMO - POLIMORFISMO - mutazione presente nell’1% o più della popolazione
Il metabolismo del folato coinvolge >30 proteine (enzimi, trasportatori)con diversi polimorfismi
N 5,N10METILENE THF REDUTTASI (MTHFR)gene isolato nel 1994
Molto studiata è MTHFR C677T (nella proteina Ala Val)
forma termolabile identificata nel 1995in vitroin vitro - minore attività e minore stabilitàin vivoin vivo - può portare ad alterato rapporto delle varie forme metilate delTHF, in particolare in carenza di folato
Conseguenze: alti livelli di omocisteinaCaucausici ed asiatici presentano 12% omozigoti T/T e 50%eterozigoti C/T; africani d’america incidenza più bassa
Supplementazione folato (800 µg) sembra annullare differenze
DONNE IN GRAVIDANZA a rischio di sviluppare carenza per l’aumentatarichiesta di unità monocarboniosa e sintesi di DNA.rischio di parto pretermine, minor peso alla nascita, fino a complicazioni digravidanza ed aborto spontaneo
DIFETTI DEL TUBO NEURALE sistema nervoso centrale si forma fra il 20° e il 28° giorno dal concepimentodimostrato che la supplementazione con acido folico un mese prima e dopol’inizio del concepimento (400 ug) previene il rischio nel 70% dei casi
Causa ? suggerito ma non dimostrato:- la omocisteina ad alti livelli potrebbe essere neurotossica funzionando da
antagonista per il recettore del glutammato, coinvolto nello sviluppo neuronale- alterata metilazione di geni coinvolti nella formazione neuronale
ASPETTI CLINICI
MALATTIE CARDIOVASCOLARI da alti livelli di omocisteina (folati, B6, B12)
ANEMIA MEGALOBLASTICA Carenza di folati risulta nella inibizione del ciclocellulare. Anche disturbi gastrointestinali
PREVENZIONE DEL CANCROFolato come agente citoprotettivo (carenza associata a cancro)
Regola stabilità DNA tramite due meccanismi principali
uracile timina in carenza: incorporazione errata di uracile nel DNA
S-AdenosilMet metila specifiche citosine DNA (regolazione della trascrizione)in carenza: ipometilazione
CANCRO Cellule cancerose a rapida proliferazione necessitano di folati(antifolati come farmaci)
INVECCHIAMENTO Correlazione tra età e ipometilazione DNA
FUNZIONI MENTALI (depressione)Alterazioni nei sistemi di metilazione del sistema nervoso centrale. Associata abassi livelli di serotonina.Supplementazione di SAM
ALCOLISMO CRONICO E CARENZA DI FOLATI: ipotizzato che acetaldeide ol’enzima aldeide ossidasi aumenti l’ossidazione del folato
VALUTAZIONE DELLO STATO NUTRIZIONALEVALUTAZIONE DELLO STATO NUTRIZIONALE
Concentrazione sierica di folatoindicatore della assunzione recente di folato con la dieta
livello normale = 7 nmol/L (3 ug/L)
Concentrazione eritrocitaria di folato
I livelli di folati eritrocitari sono considerati il parametro più valido poiché sonorappresentativi delle scorte dell’organismo (il folato viene selettivamente
captato dai reticolociti, ma non dagli eritrociti maturi in circolo).Il valore soglia indicativo di uno stato carenziale è di 340 nmol/L (<150 µg/L).
Concentrazione plasmatica della omocisteina totaleaumenta in presenza di diminuiti livelli di 5 metil THF
non specifica - aumenta con altre carenze nutrizionali, anomalie genetiche,
insufficienza renale
Vitamina B12
1855 descritta sindrome con anemia megaloblastica e demielinizzazionedel sistema nervoso centrale.
1926 dimostrazione che dieta ricca in fegato stimola la produzione diglobuli rossi
1948 purificata dal fegato la vitamina B12
(nello stesso anno dalla Merck, Sharp and Dohme e dalla Glaxo)
SPERIMENTATA SU PAZIENTI
Modello particolare in quanto
Malattia non complicata da malnutrizione, carenza calorica ocarenza di altre vitamine
Mancanza di modelli animali che diano sintomi e alterazionisimili a quelli dell’uomo.
VITAMINA BVITAMINA B1212
Anemia perniciosa: fatale prima della scoperta della terapia vitaminica
STRUTTURAanello tetrapirrolico con uno ione cobalto (Co+3) centrale per cui sidefiniscono cobalammine (Cbl) i composti con attività B12
6° ligando: carbonio
FORME COENZIMATICHE
metile
adenosina
in molti SUPPLEMENTI
cianocobalammina cianocobalammina (- CN)(- CN)prontamente convertita nelle forme coenzimatiche
CATALISI Co (+3) Co (+1)
NN
N
N (nucleotide)
N
CH3
CH3
Co3+
NN
NN
N - DMB
CH3
Co3+
NN
NN
N - istidina-Enzima
Co3+
NN
NN
N - DMB
2HC
CHO
CH
HC CH
I
I I
Iadenina
HO OH
metilCbl 5’deossiadenosilCbl metil-Cbl legata
BIOSINTESIBIOSINTESI
Soltanto dai microrganismi
Le piante non usano B12
La fonte per animali è il prodotto della sintesi microbica:i ruminanti dai batteri del rumine,gli erbivori da vegetali contaminati da fecigli onnivori - e l’uomo - da prodotti di origine animale
FUNZIONEFUNZIONE Batteri Batteri - in molte reazioni (fra cui sintesi metionina)
Animali - note solo 2 reazioni
metil malonil-CoA mutasi (coenzima: adenosil Cbl)
matrice mitocondriale metil malonil~CoA succinil~CoA
Metionina sintasi (coenzima: metil Cbl)
citoplasma
5 metil TH Folato + omocisteina metionina
Ruolo della: - donatore di metili (S-adenosil-metionina - SAM) metionina - sintesi proteica
- precorsore cisteina
• Val, Ile, Met, Thr• Acidi grassi a C dispari• colesterolo ac biliari
COO-
IHC-CH3 I CO~SCoA
COO-
ICH2ICH2ICO~SCoA
COO-
I CH2 + HCO3
- + BIOTINA I CO~SCoA
propionil ~CoA metilmalonil~CoA
succinil~CoA
• Ciclo di Krebs• Metabolismo corpi chetonici• Biosintesi dell’eme
IMPORTANTE NEI RUMINANTI: la fermentazione batterica delrumine produce grandi quantità diacido propionico.
Formazione dell’acido metilmalonico
METABOLISMOMETABOLISMO
Bocca - secreta la proteina salivare legante la Cbl (aptocorrina aptocorrina o proteina Ro proteina R)
Stomaco: pH acido e digestione proteica liberano la vit B12 presente neglialimenti; la vitB12 si lega alla proteina R ed in questa forma va al duodeno
Le cellule parietali della mucosa gastrica secernono il fattore intrinseco (IF),proteina altamente specifica per la vit B12 .
Duodeno La digestione della proteina R ed ambiente alcalino liberano la vit B12che si lega al fattore IF (si forma il complesso Cbl-IF)
Ileo assorbita mediante due meccanismi1. endocitosi tramite il recettore specifico per Cbl-IF2. per diffusione passiva (incide per il 1%.)
rilasciata nei lisosomi e legata alla transcobalamina II (TCII)
Sangue portale - legata alla transcobalamina II (TCII)
Fegato - captata dal fegato per endocitosi e legata alla transcobalamina I (TCI) .
Negli alimenti - vit B12 legata sotto forma di coenzima
richiede proteine per il trasporto attraverso il tubo digerente e nellrichiede proteine per il trasporto attraverso il tubo digerente e nell’’organismoorganismo
VALUTAZIONE DELLO STATO NUTRIZIONALEVALUTAZIONE DELLO STATO NUTRIZIONALE
I livelli di assunzione di riferimento per l’adulto sono calcolati stimandol’assunzione necessaria per mantenere all’interno degli intervalli dinormalità i parametri ematologici (quali MCV, HT, Hb) ed i livelli plasmaticidella vitamina.
Sintomi peculiari della anemia perniciosa sono gli alti livelli ematicied urinari dell’acido metilmalonico (MMA)
(soggetti normali livelli sierici ~240 nmol/ L) carenza di B12
sindromi di malassorbimento
è un parametro molto sensibile ed altamente specifico,tranne modesto aumento nella insufficienza renale cronica
- carenza di B12 alti livelli di MMA e alti livelli di omocisteina(anche in assenza di manifestazioni cliniche)
- carenza di folati bassi livelli di MMA e alti livelli di omocisteina
Alti livelli di acido metilmalonico specifico e sensibile
Alti livelli di acido 2-metil citrico (carenze gravi)
non specifico carenza di folato e difetti di enzimi del ciclo della metionina insufficienza renale cronica
Alti livelli di omocisteina non specifico (vedi acido 2-metil citrico)
Alti livelli di cistationinanon specifico in carenza di folati e di vit B6
Aumentata formazione di acidi grassi a catena ramifica e con un numerodispari di atomi di C per la elevata concentrazione di propionil CoAnon specifico in presenza di errori congeniti della mutasi
Alterazioni nel pool totale di CoA e nel metabolismo della carnitina
Anormalità metaboliche in carenza di Vit B12
MANIFESTAZIONI CLINICHE di CARENZAMANIFESTAZIONI CLINICHE di CARENZA Anemia Anemia megaloblasticamegaloblastica
per diminuita sintesi del DNA che colpisce le cellule in rapida divisione delmidollo osseoInefficiente eritropoiesi, bassi livelli di eritrociti, globuli bianchi e piastrine (nei casi gravi, anche diagnosi errata di leucemia)
Anormalità neurologichePerdita di mielina del sistema nervoso centrale(non chiari i motivi - gli animali resistenti a questo sintomo)- Non sempre reversibile, soprattutto se la carenza è presente da lungo tempo- Più grave nel bambino
alcuni pazienti suscettibili ad anemia, altri ad alterazioni neurologichele severità delle due alterazioni sono inversamente correlate
- solo 1/3 dei pazienti con anemia ha alterazioni neurologiche- 1/4 dei pazienti con alterazioni neurologiche ha parametri ematologici normali
Non è chiaro il motivo: le indicazioni metaboliche sono le stesse nei due casi
Disturbi gastrointestinali
CAUSE di CARENZA di Vitamina B12
I. MALATTIA AUTOIMMUNE con PERDITA del FATTORE INTRINSECO
Causa più comune di anemia perniciosa
Anticorpi contro la pompa H/K ATPasi e -50% dei casi- anche contro IF
Frequenza F > M (indipendente dall’etnia) età (rara nei giovani - 2% sopra i 60 annni)
se scorte sufficienti, occorrono anni perché la malattia si manifesti
II. DIFETTI CONGENITI nell’assorbimento e nel metabolismo (rari)- difetti del recettore intestinale per il complesso Cbl-IF- difetti della TCII- alterazioni a livello epatico della sintesi delle forme coenzimatiche
III. CAUSE ALIMENTARI (rare)
IV. MALASSORBIMENTO
V. INVECCHIAMENTO
VI. FARMACI
RDARDA (USA)
adulti = 2,4 ug/d per assicurare l’assorbimento di 1 ug/d
l’assorbimento medio dagli alimenti è del 50%
Periodo della vita Età Maschi (ug/d) Femmine (ug/d) —————————————————————————————————————
Infante 0 - 6 mesi 0,4 0,4Infante 7 -12 mesi 0,5 0,5
Bambino 1-3 anni 0,9 0,9Bambino 4-8 anni 1,2 1,2Bambino 9- 13 anni 1,8 1,8
Adolescente 14-18 anni 2,4 2,4
Adulto 19-50 anni 2,4 2,4
Adulto oltre 50 anni # 2,4 2,4
Gravidanza tutte le età 2,6
Allattamento tutte le età
# supplementi o cibi fortificati, a causa dell’aumento del malassorbimento con l’età
SOLO DA PRODOTTI ANIMALI
Fegato di bue - alimento più riccoCarne, pollo, pesce, uovaLatte (0,9 ug/ tazza), yogurt, formaggio -
buona fonte per vegetariani
FONTI DI VITAMINA B12FONTI DI VITAMINA B12
con una dieta normale si introducono 3 - 5 ug/die
Carenza di prodotti di origine animalevegetariano stretto - carenza dopo 5-10 anni
Carenza nel latte maternoconcentrazione nel latte umano intorno a 0,42 ug/L vsRDA 0,4 ug/d
A rischioEs: madre vegetariana potrebbe essere carente maasintomatica con conseguenze gravi nel bambino
III. CAUSE ALIMENTARIIII. CAUSE ALIMENTARI
USA - cibi fortificati: cereali, sostituti della carne (derivati della soia)
IV. ETA’ - carenza nel 10-15 % sopra i 60 anni
per diminuito funzionamento gastrico e diminuita secrezione gastrica,la vit B12 non viene rilasciata dalle proteine alimentari.
assunzione da supplemento, dove è in forma libera, invece che da alimento (non vi non vi èè necessit necessitàà di alte dosi) di alte dosi)
USA - preparati multivitaminici in genere contengono 6-9 ug vit B12 ma quelli indirizzati ad anziani anche 25-75 ug.benefici clinici, basati su test neurofisiologici, ancora da dimostrare
V. MALASSORBIMENTOV. MALASSORBIMENTO - morbo celiaco, morbo di Crohn- da gastrectomia parzaile o totale- by pass gastrico- resezione dell’ileo- infezione da Heliobacter pylori ?- alcolismo
VI. FARMACI- inibitori della secrezione gastrica- colestiramina
TRATTAMENTI della CARENZATRATTAMENTI della CARENZA
Vegani: piccoli supplementi di vit B12 (2,4 ug/die)
Asia, minori carenze per assunzione di alimenti fermentati, salsadi pesce, soia fermentata
Sintomi presenti in pazienti che mangiano carne una volta asettimana è indice di carenza genetica:
trattamento con alte dosiCarenza di IF: 500- 2000 ug vit B1 2/die
(sfrutta l’assorbimento passivo )
TOSSICITA’Non è stata evidenziata per cui non esiste un valore di U L(Upper Intake Level)
CONTROVERSIE E PROSPETTIVE
1998: in USA grano fortificato con folatoRisul tat o: Carenza di folato eliminata; non sempre eliminata laomocisteinemia
CONSIDERAZIONI- anemia megaloblastica data sia dalla carenza di folato sia dalla
carenza di B12
- la supplementazione con acido folico può risolvere la anemiaanche in presenza di carenza di B12 .
RISCHI O: può mascherare l’anemia megaloblastica da anemiaperniciosa, ritardando la diagnosi o facendo sorgere i sintomineurologici dovuti alla carenza di B12 .
Pertanto bisogna prima capire se è presente
carenza di folato o carenza di vit B12
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