Leucemia Acuta Linfoblastica Definizione Malattia
linfoproliferativa sistemica originata da una trasformazione
neoplastica imputabile a mutazioni somatiche di cellule staminali
emopoietiche della linea linfoide, con proliferazione clonale dei
linfoblasti (cellule linfoidi immature).
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Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Incidenza l 47,8
casi/anno in Italia/milione di bambini 0-14 anni (Registro Tumori
Infantili del Piemonte 1967-1986) l 1/4 dei tumori maligni
infantili l Rapporto medio annuo casi osservati AIEOP/casi attesi:
0.93 (338/362) l M/F: 1.1 l Et: 2-5 anni (56%)
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Fattori di rischio
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Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Associazioni con
malattie genetiche Condizione geneticaTrasm.Cromosoma Sindrome di
Down-21; t(14q21q) Atassia-teleangectasiaAR22q22-23
Neurofibromatosi Tipo IAD17q Neurofibromatosi Tipo IIAD22q Sindrome
di ShwachmanAR? Sindrome di BloomAR15q Malattia di von
Hippel-LindauAD3p Sindrome di Klinefelter-X
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l Classe economica medio-alta l Et dei genitori elevata l
Esposizione dei genitori l Industria chimica: solventi, plastiche,
polveri, petrolio, piombo (RR=2.5 5.8 P) l Industria alimentare
(RR=6.0 P; RR=2.6 5.5 M) l Industria nucleare (RR=2.8 - 3.2 P) l RX
addome (RR=3.8 P) l Fumo di tabacco (RR=2.0 M) l Gas anestetici
(RR=1.5 M) Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Fattori
socio-ambientali e agenti chimici
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l Aborti > 2 (RR=1.6 - 24.8) l Peso alla nascita > 4000
g. (RR=2.0) l Radiazioni ionizzanti (RR=1.5) l Campi
elettromagnetici (RR=2.0) l Cloramfenicolo (RR=11.0) l Vitamina K
i.m. (RR=2.7) l Vitamine A e D (protettive) l Virus: ipotesi di
Greaves Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Altri
fattori
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Presentazione clinica
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Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Patogenesi dei
sintomi Sostituzione delle normali serie con insufficienza
midollare Proliferazione degli elementi blastici Liberazione di
sostanze attive da parte dei blasti Infiltrazione dei parenchimi l
anemia l neutropenia l piastrinopenia l febbre l CID l
organomegalia l deficit funzionale
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Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Sintomi legati
allanemia Anemia: Hb < 10 g/dl (80%), normocitica, normocromica,
bassi reticolociti l pallore cutaneo e mucoso l astenia, facile
affaticabilit l dispnea da sforzo ed a riposo l tachicardia l edemi
declivi l sudorazione abbondante
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Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Sintomi legati
alla piastrinopenia l Emorragie cutanee l petecchie l ecchimosi l
ematomi l Emorragie mucose l epistassi, genigivorragie l ematemesi,
melena, rettorragia l Emorragie parenchimali l ematuria
micro-macroscopica l emorragia cerebrale
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Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Sintomi legati
alla neutropenia l Infezioni batteriche l localizzate l disseminate
l Infezioni fungine l infezioni del cavo orale l infezioni vulvari
l infezioni rettali
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Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Sintomi legati
allinfiltrazione dei parenchimi l Linfoadenomegalia (70%) l
Epatomegalia (64%) l Splenomegalia (59%) l Dolori ossei (25%),
zoppia o rifiuto alla deambulazione l Localizzazioni a rene,
mediastino (8%), testicolo (1%), occhio (raramente a intestino,
cute, scheletro, polmone, parotide, cuore) l Localizzazione al SNC
(3%) l sindrome meningea (cefalea, vomito, papilledema, paralisi
del VI nervo cranico) l interessamento focale (emiparesi, paralisi
dei nervi cranici, convulsioni)
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Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Sintomi legati
allespansione della massa neoplastica Iperleucocitosi: >
100000/mmc (10%) l Leucostasi cerebrale l cefalea l debolezza l
progressiva confusione fino al coma l Lisi blastica (Sindrome da
lisi tumorale) l iperuricemia l iperpotassiemia l iperfosforemia l
ipomagnesemia l iper o ipocalcemia
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DiagnosiDiagnosi
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Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Iter diagnostico
1 Esame obiettivo Esame emocromocitometrico l organomegalie l
linfonodi l emorragie l lesioni cutanee l segni neurologici l segni
di infezione l anemia l leucopenia / leucocitosi l piastrinopenia l
blastosi
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Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Iter diagnostico
2 Aspirato midollare l esame morfologico Puntura lombare l conta
delle cellule l esame morfologico del liquor citocentrifugato l
immunologia l citogenetica l biologia molecolare l citochimica Sedi
elettive in rapporto allet l Cresta iliaca anteriore o
posteriorequalsiasi et l Femoredalla nascita a 2 anni l Tibiadalla
nascita a 2 anni l Processo spinoso vertebraleoltre i 2 anni l
Sternooltre i 6 anni Reazioni citochimiche l Perossidasi< 3% l
Sudan nero< 3% l PASpositivo -naftil-acetato esterasi< 20%
Distribution of chromosomal abnormalities in pediatric ALL J.E.
Rubnitz and A.T. Look J Pediatr Hematol Oncol Vol.20, No.1 Jan/Febr
1998 spesso prominente variabile Vacuolizzazione del citoplasma
molto fortevariabile, in alcuni casi molto forte leggera o moderata
Basofilia del citoplasma moderatamente abbondante variabile, spesso
moderata scarsaQuantit di citoplasma prominenti uno o pi spesso
presenti: uno o pi; grandi non visibili o piccoli Nucleoli
regolare, da ovale a rotondo irregolare, spesso indentato
regolareForma del nucleo finemente stipata ed omogenea variabile,
eterogenea sempre omogeneaCromatina grande ed omogenea grande ed
eterogenea predominano le piccole cellule Dimensione cellulare
L3L2L1 Classificazione immunologica Linea B (87%) l Pre-pre B (3%):
CD19+, CD10-, SmIg-, CyIg- l Common (63%): CD19+, CD10+, SmIg-,
CyIg- l Pre B (20%): CD19+, CD10+, SmIg-,CyIg+ l B matura (1%):
SmIg+, kappa/lambda+ Linea T (13%): CD3+, CD7+, CD1a+/- l T
immatura: CD3-, CD1a- l T intermedia: CD3-, CD1a+ l T matura: CD3+,
CD1a- AHL: Pre-pre B + 1 marker mieloide (CD13, CD33, CD65w) o Pre
B/Common/T + > 2 markers mieloidi)
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Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Altre indagini di
laboratorio Chimica clinica Screening coagulativo di base l
funzionalit epatorenale l elettroliti l fosfatasi alcalina l LDH l
PT, PTT, fibrinogeno l FDP Esami colturali di base l tamponi
orifizi e lesioni sospette l urinocoltura l emocolture Sierologia l
HBsAg, HCV, HIV
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Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Altre indagini
strumentali Obbligatorie l RX torace e scheletro l Ecografia
addominale l ECG l Ecocardiogramma l EEG l RMN encefalo Se indicate
l Ecografia pelvica l RMN addome l TAC torace
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Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Diagnosi
differenziale Patologie non neoplastiche l Anemia aplastica l
Patologie autoimmuni l Mononucleosi infettiva l Artrite reumatoide
l Trombocitopenia ad esordio acuto l Reazioni leucemoidi secondarie
ad infezioni Patologie neoplastiche l Leucemia Acuta non
Linfoblastica l Sindromi mielodisplastiche l Linfomi non-Hodgkin l
Metastasi midollari da tumori solidi
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Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Definizioni di
Malattia e Localizzazioni l LEUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA: presenza
di almeno il 25% di blasti di origine linfoide nellaspirato
midollare. l LOCALIZZAZIONE AL MEDIASTINO: massa mediastinica
>1/3 del diametro toracico a livello di D5 (Mediastino/Torace
> 0.33). l LOCALIZZAZIONE AL SNC: presenza di GB liquorali >
5/mmc (con blasti nel citocentrifugato liquorale) o di deficit di
nervi cranici o di localizzazione al tessuto cerebrale. l
LOCALIZZAZIONE TESTICOLARE: aumento volumetrico uni- o bilaterale
dei testicoli > 2DS valutato con orchidometro di Prader con
caratteristiche cliniche di infiltrato leucemico.
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Fattori prognostici
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l Sesso l Razza l Morfologia l Caratteristiche biologiche e
molecolari: l Immunofenotipo l Ploidia l Traslocazioni Leucemia
Acuta Linfoblastica in et pediatrica Fattori prognostici statici l
Et l Globuli bianchi
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l % blasti midollari al giorno +15 Leucemia Acuta Linfoblastica
in et pediatrica Fattori prognostici dinamici l Numero assoluto dei
blasti periferici al giorno +8 l Malattia Residua Minima I-BFM
distribution of patients according to MRD data Kaplan-Meierz
estimates of the relapse-free survival according to the residual
disease at time points one and two. Van Dongen JJM et al.; Lancet
1998,352:1731 Low-risk group (42.6%; n=55) Intermediate-risk group
(42.6%; n=55) High-risk group (14,8%; n=19) Malattia Residua Minima
Mediante analisi dei riarrangiamenti dei geni delle
immunoglobuline, catena pesante (IgH) e leggera (Igk) e del TcR,
possibile identificare sequenze specifiche di ogni clone leucemico
corrispondenti alle regioni di giunzione N delle diverse
ricombinazioni. Mediante oligonucleotidi complementari a tali
sequenze, possibile dimostrare la presenza di DNA della leucemia in
esperimenti di diluizione con DNA normale, con sensibilit da 10 -4
a 10 -5 (e in alcuni casi fino a 10 -6 ).
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TerapiaTerapia
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Diagnosi Registrazione con Mod.1.01 Prima Randomizzazione
(entro g.+8) risposta PDN HR t(9,22) t(4,11) HR BM fine Ia HR MRM
HRMR*SR poor respondergood responder non positivo positivo
blasti
Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Definizioni di
Resistenza e Remissione l RESISTENZA ALLA PRE-FASE STEROIDEA:
presenza di > 1000 blasti/mmc nel sangue periferico al giorno
+8. l RESISTENZA ALLA FASE Ia: presenza di 5% di blasti
nell'aspirato midollare del giorno +33 (fase Ia). l RESISTENZA AL
PROTOCOLLO I: presenza di 5% di blasti nell'aspirato midollare del
giorno +78 (Ia+Ib, protocollo I) nei pazienti con 5% di blasti
nell'aspirato midollare del giorno +33 (Resistenti alla fase Ia). l
RESISTENZA AL TRATTAMENTO: presenza di 5% di blasti nell'aspirato
midollare dopo i 3 blocchi del protocollo HR nei pazienti
resistenti al protocollo I. l LATE RESPONSE: presenza di < 5% di
blasti midollari dopo la fase Ib o dopo i 3 blocchi del protocollo
HR nei pazienti resistenti alla fase Ia. l REMISSIONE COMPLETA:
assenza di ogni segno di malattia e presenza di < 5% di blasti
nell'aspirato midollare (con cellularit normale) del giorno +33
della fase Ia nei protocolli SR, MR o HR o nei late responders dopo
la fase Ib o i 3 blocchi del protocollo HR. REMISSIONE COMPLETA
CONTINUA: stato di persistente 1 a RC.
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Indicazioni per il trapianto di cellule staminali da fratello
HLA-identico (protocollo AIEOP LAL 2000) Mancato raggiungimento
della RC (cio midollo non M1) al giorno +33 della fase Ia PPR e
immunofenotipo T, oppure immunofenotipo pre-pre-B, oppure GB >
100000/mmc Traslocazione t(9;22) oppure BCR/ABL Traslocazione
t(4;11) oppure MLL/AF4 MRM al punto 1 (fine fase Ia): > 5x10 -3
MRM al punto 2 (fine fase Ib): > 5x10 -4
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Indicazioni per il trapianto di cellule staminali da donatore
non familiare HLA-identico (protocollo AIEOP LAL 2000) Mancato
raggiungimento della RC (cio midollo non M1) al giorno +33 della
fase Ia PPR e t(9;22) oppure BCR/ABL PPR e t(4;11) oppure MLL/AF4
MRM al punto 2 (fine fase Ib): > 5x10 -3
Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Protocollo LLA
2000 - EFS
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Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Protocollo LLA
2000/SR - EFS
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Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Protocollo LLA
2000/MR - EFS
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Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Protocollo LLA
2000/HR - EFS
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100 nuovi casi GuaritiRecidivatiDeceduti 75 Ind 1 RC 2 3107
6126 84 16 AIEOP LLA 2000 al Remissione 97 chemio TMO 22 GM SIP,
1.10.2002
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RecidivaRecidiva
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Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Definizioni di
Recidiva RECIDIVA MIDOLLARE: presenza di blasti 25% in un aspirato
midollare successivo a quello della 1 a RC. RECIDIVA SNC: A) GB
> 5/mmc nel liquor con presenza di blasti nel citocentrifugato
di un liquor successivo a quello negativo della diagnosi ovvero il
primo liquor negativo in caso di SNC malattia all'esordio. l B)
Deficit di nervi cranici o localizzazione al tessuto cerebrale
insorti dopo l'ottenimento della RC. RECIDIVA TESTICOLARE: presenza
all'analisi istologica di infiltrato linfoblastico (la diagnosi
solo clinica, come indicato per la localizzazione alla diagnosi,
prevista unicamente se contemporanea a recidiva midollare). l
RECIDIVA DORGANO: sempre necessaria la dimostrazione istologica. l
RECIDIVA COMBINATA: presenza di recidiva extramidollare con
infiltrazione blastica midollare 5 % (non M1).
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LLA in ricaduta Protocolli AIEOP LLA 79-82-87-88-91
ProtocolliProbabilit di recidiva Probabilit di recidiva midollare
Probabilit di recidiva extramidollare CasiEv.5 aa % (ES) Ev.5 aa %
(ES) Ev.5 aa % (ES) 79 65332349.8 (2.0)21133.5 (1.9)11219.4 (1.7)
82 85633637.4 (1.7)21924.4 (1.5)11714.6 (1.3) 87 65821325.8
(1.7)13219.0 (1.6) 8112.5 (1.3) 88 40012128.8 (2.3) 9523.0 (2.1) 26
6.4 (1.3) 91115529725.5 (1.3)25522.0 (1.2) 42 3.8 (0.6)
LLA in ricaduta Protocollo AIEOP LLA 91 910191029103-33Totale
Totale recidive4815761266 Tipo di recidivan. (%) Totale (%) SNC
Testicolo Mediastino Occhio Ovaio Addome Linf.+Mediastino
Occhio+Cute 25--1--125--1--1 12 5 1 - 1 - 222--1--222--1-- 16 (6.0)
12 (4.5) 3 (1.2) 1 (0.4) Totale Extramidollari 9 (18.8) 20 (12.7) 7
(11.5) 36 (13.6)
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LLA in ricaduta Protocollo AIEOP LLA 91 Fattori prognostici
negativi Tutte le recidive l Fenotipo T l Recidive midollari l Et
6-14 anni l GB/mmc >20000 l Non Risposta al PDN l Recidive
extramidollari l Sesso M l t(4;11)
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ALL in 2 nd CR DFS by DONOR YEARS AFTER TRANSPLANTATION
PROBABILITY (95% CI) 012345 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 MFD = 56%
(46-66) UD = 44% (31-57) PMFD = 27% (9-54) MFD:N = 104;E = 42 UD:N
= 71; E = 35 PMFD:N = 11;E = 8 P = N.S.
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012345 YEARS FROM HSCT 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 PROBABILITY (95%
CI) AIEOP BMT REGISTRY ALL IN 2 nd CR AFTER ISOLATED EXTRAMEDULLARY
RELAPSE Disease-Free Survival by type of transplant AUTO: DFS = 75%
(63-88) MFD: DFS = 56% (35-76) UD: DFS = 67% (13-100) AUTO:N = 45;
E = 11 UD:N = 3; E = 1 MFD:N = 23; E = 10 P = N.S. Number of cases
at risk: 45 37 30 28 26 23 AUTO 3 2 2 2 2 2 UD 23 14 12 11 11 9
MFD
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AIEOP LLA REC 2003 - Verifica Classificazione BFM LLA 1 a
Recidiva ? Fenotipo ? TNon-T Sede Ricaduta ? Extra- midollare Solo
Midollo + Extramid. Mesi Dia Rel ? < 30 mesi 30 mesi < 30
mesi 30 mesi < 18 mesi 18 mesi Mesi Dia Rel ? Mesi Dia Rel ?
S2S1S3-S4S2S4S2 S4 No Random
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PROTOCOLLO AIEOP REC 2003 CHEMIOTERAPIA OUTLINE GENERALE
Valutazione MRD prima del TMO Settimane
stop272625242023222119181716151410131211987654321 1 IDAARAC S2 S1
F1F2 R2 Prot II - IDA S3 S4 Prot II - IDA F1F2 R1R2R1M 12 mesi R1 M
24 mesi R2 R1R2R1 R2R1 IA - IDA Prot II - IDA A B A B R R1 M 24
mesi R2 R1R2R1 R FLAG FLAG Prot II - IDA 3 0 3 1 2 Settimane
2928272625242023222119181716151410131211987654321 MRD 1 02 02
FLAGDNX // M in attesa di TMO
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Il paziente fuori terapia
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Registro Off-Therapy Distribuzione per et casi LLA (N=3336) N
casi Et
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... the price of the success... (G.J.DAngio, 1985) Leucemia
Acuta Linfoblastica in et pediatrica Danni tardivi del trattamento
1... the price of the success... (G.J.DAngio, 1985) 2/3 dei
soggetti trattati con terapie convenzionali, comprendenti la
radioterapia craniale, non presenta sequele a lungo termine l Una
minoranza dei casi presenta rilevabili danni iatrogeni tardivi
Sequele neuropsichiche: deficit di organizzazione, memoria,
attenzione, concentrazione, orientamento, coordinazione motoria,
pianificazione e apprendimento Alterazioni della crescita e della
pubert: minore statura definitiva (riduzione Gh e pubert precoce),
obesit, ipotiroidismo, sterilit Alterazioni di altri organi: cuore
(cardiomiopatia), occhio (cataratta), osso (osteonecrosi e
osteoporosi) Secondo tumore: Tumori SNC, tumori della tiroide e
paratiroide, Leucemie Acute non Linfoblastiche Teratogenesi
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... the price of the success... (G.J.DAngio, 1985) Leucemia
Acuta Linfoblastica in et pediatrica Danni tardivi del trattamento
2... the price of the success... (G.J.DAngio, 1985) Attualmente, in
Italia, un giovane adulto su 1000 un soggetto lungo-sopravvivente
alla malattia neoplastica ed al suo trattamento l E indispensabile
un sistematico monitoraggio interdisciplinare per il raggiungimento
di una guarigione globale, ovvero senza reliquati