Farmaci antiparkinson e antidemenza:
cenni di patologia generale
Dott.ssa Alessandra Martinelli
Dirigente Neurologo – Ospedale Gervasutta UDINE
cenni di patologia generale
La Farmacia pubblica territoriale e “la distribuzio ne per conto”
Udine – 7 giugno 2012
Le malattie neurodegenerative rappresentano un insieme eterogeneo di entità
nosografiche distinte, accomunate tra loro da alcune caratteristiche
patogenetiche e cliniche.
Patogenesi: sono caratterizzate da un processo cronico e selettivo di morte
Malattie neurodegenerative:inquadramento nosografico
cellulare a carico dei neuroni.
Eziologia: non è ancora definita. Benché in qualche caso sporadico siano state
individuate alcune mutazioni genetiche responsabili dello sviluppo di malattia
in famiglie affette da alcune patologie degenerative, nell'eziopatogenesi della
maggior parte di esse sembrano giocare un ruolo fondamentale numerosi
fattori di rischio, di origine sia genetica sia ambientale.
La progressiva degenerazione, che precede di alcuni anni la
comparsa dei sintomi, riguarda nella fase iniziale una
determinata popolazione di neuroni.
Successivamente altri sistemi neuronali possono essere
Inquadramento nosografico
Successivamente altri sistemi neuronali possono essere
danneggiati.
Da un punto di vista clinico le malattie neurodegenerative
esordiscono in maniera insidiosa, generalmente nell'età
adulta, e hanno un decorso progressivo e inesorabile che
culmina in una grave disabilità, cui segue spesso il
decesso del paziente.
Sebbene nelle fasi di esordio possano assumere un carattere focale,
queste patologie in genere colpiscono bilateralmente uno specifico
sistema neuronale, dando luogo a una sintomatologia clinica
Inquadramento nosografico
sistema neuronale, dando luogo a una sintomatologia clinica
estremamente variegata.
Il deterioramento neuronale è causa di un irreversibile quanto inevitabile
danno delle funzioni cerebrali che si manifesta, a seconda del tipo di
malattia, con deficit cognitivi, demenza, alterazioni motorie e disturbi
comportamentali e psicologici, più o meno gravi.
La definizione e la classificazione delle malattie neurodegenerative, a
causa della sovrapposizione della sintomatologia e qualche volta
anche della condivisione di alcune fasi del processo patogenetico,
Inquadramento nosografico
anche della condivisione di alcune fasi del processo patogenetico,
continuano a essere argomento di un acceso dibattito medico-
scientifico. Tuttavia attualmente si può dire che sotto questo nome
vengono raggruppate diverse entità cliniche ben definite, delle quali le
più note sono la malattia di Alzheimer e il morbo di Parkinson.
Da un punto di vista terapeutico nonostante si disponga di strumenti in
grado di ritardare o controllare la sintomatologia clinica, le patologie
neurodegenerative rimangono tuttora malattie inguaribili.
Nonostante i notevoli progressi compiuti negli ultimi anni dalla ricerca
Inquadramento nosografico
Nonostante i notevoli progressi compiuti negli ultimi anni dalla ricerca
biomedica, infatti, non esiste ancora nessun intervento terapeutico
che si sia dimostrato capace di far regredire o di arrestare il processo
patologico alla base di tali disturbi. Tale situazione dipende in gran
parte dal fatto che sono ancora poco conosciuti i meccanismi cellulari
e molecolari alla base del danno neuronale che si osserva nelle
diverse malattie neurodegenerative.
Storia della malattia di Parkinson
� Prima descrizione del medico inglese James Parkinson, nel 1817 in “An Essay on the Shaking Palsy.”
� Ulteriori significative descrizioni della malattia da parte di Charcot alla fine del 1800.
MALATTIA DI PARKINSON
- Colpisce i neuroni della Sostanza Nera Mesencefalica
- causa marcata riduzione della dopamina striatale- causa marcata riduzione della dopamina striatale
- al decesso perdita di dopamina > 90%
- perdite inferiori al 50% sono asintomatiche
- gravità di perdita dopaminergica correla al meglio con il sintomo bradicinesia Jellinger KA Mol Chem Neuropath 1991
La dopamina che viene liberata a livello striatale può
interagire con specifici recettori localizzati:
- neuroni dopaminergici (autorecettori),
DOPAMINA
- neuroni glutammatergici corticali
- neuroni colinergici postsinaptici intrastriatali
-neuroni GABA-ergici che proiettano al globus pallido
e/o alla Substanzia Nigra pars reticulata.
MALATTIA DI PARKINSON
L’etiologia delle malattie neurodegenerative è
multifattoriale
� CAUSE GENETICHE
� CAUSE AMBIENTALI
MALATTIA DI PARKINSON
La Malattia di Parkinson è una delle più comuni cause di disabilità neurologica
• Prevalenza
30 – 270 casi su 100,000 persone
• Incidenza
5 – 24 casi su 100,000 persone nella popolazione mondiale
In FVG sono malate circa 3.000 persone
MALATTIA DI PARKINSON
Età di insorgenza della malattia
� tra 50 e 70 anni di età
� rara prima dei 30 anni; nel 4 – 10% dei casi prima dei 40 anni .
L’eziologia della patologia è ancora sconosciuta.
Fattori ambientali
Fattori genetici
Invecchiamentodel SNC
Neurodegenerazione
TraumiTeoria dei Radicali Liberi
Causa della malattia di Parkinson idiopatica
� Sconosciuta nella maggior parte dei casi
� Genetica
− mutazioni del gene che codifica Alpha synucleina iden tificata in una ampia famiglia italiana ( Contursi ) e 5 famiglie greche -in una ampia famiglia italiana ( Contursi ) e 5 famiglie greche -trasmissione autosomica dominante
− mutazioni del gene che codifica la parkina in una f orma autosomica-recessiva responsabile di circa il 20-30% dei casi ad esordio sotto i 40 anni
� Ambientale
− Esposizione ad idrocarburi/pesticidi puo’ interferi re con il corso della malattia
SINDROMI PARKINSONIANE SECONDARIE
� IATROGENE
� VASCOLARI
� INFETTIVE
� TOSSICHE
� TRAUMATICHE
� LESIONI OCCUPANTI SPAZIO
� IDROCEFALO
FORME IATROGENE
� NEUROLETTICI
� METOCLOPRAMIDE (PLASIL)
� CINNARIZINA – FLUNARIZINA� CINNARIZINA – FLUNARIZINA
� BENZAMIDI (LEVOPRAID)
� RESERPINA
� AMIODARONE
� MEPERIDINA
� ACIDO VALPROICO (DEPAKIN)
MdP: cause infettive
L'encefalite letargica è una patologia infiammatori a dell’encefalo dovuta a un virus non ancora identificato, che ha infierito sotto for ma di pandemia dal 1915 al 1920. Fu descritta per la prima volta dall‘austriaco von Eco nomo e acquistò la definizione di "letargica" dall‘ipersonno che ne caratterizzava la sintomatologia inziale. La fase
successiva era caratterizzata da una grave sindrome parkinsoniana.
MdP : cause tossiche
MPTP(1methyl,4phenyl,1,2,3,6tetrahydropiridina)
Labotorio clandestino per la preparazione di
eroina da strada
È una eroina sintetica capace di distruggereselettivamente i nuclei cerebrali preposti alcontrollo del movimento e di provocare, nel giro dipoche ore dall'iniezione, forme gravissime diparkinsonismo, sino alla completa rigiditàmuscolare.
eroina da strada
In alcuni casi sono stati individuati i geni alterati (es. PARK1, PARK2, PINK1) e i loro prodotti
Parkinson idiopatico
In altri casi sono stati identificati i loci cromosomici alterati ma non sono ancora stati identificati i loro prodotti
PARK 1
Il morbo di Parkinson dovuto a mutazione del gene PARK1 è autosomica dominante.
Questo tipo di Parkinson esordisce intornoai 40 anni.
La proteina codificata da Park1 è l’α α α α synucleina .
E' una proteina a 140 aminoacidi localizzata nelterminale presinaptico e si pensa sia implicata nellaplasticità sinaptica.
α-Sinucleina:
L’α synucleina nella sua forma mutata aggrega neineuroni dopaminergici formando i corpi di Lewy .
L’aggregazione α synucleina danneggia il neuroneprovocando neurodegenerazione.
1912: Friedrich Lewy descrisse i corpi di inclusione per la primavolta
α-Sinucleina: Principale componente dei corpi di Lewy
1998: l’α-sinucleina è la principale componente proteica deicorpi di Lewy insieme a proteine ubiquitinilate
M.G. Spillantini et al., PNAS 95, 6469-6473 (1998)
Mutazioni nel gene PARK2 comportano perdita della funzione della proteina parkina .
PARK 2
Causano una forma autosomica recessiva di Parkinson ad esordio giovanile
La parkina è una proteina con attività di ubiquitina-ligasi
In particolare la parkina attacca singole molecole di ubiquitina alla proteina bersaglio.
Parkina
proteina bersaglio.
La proteina poliubiquinata viene riconosciuta dal proteasoma dove viene degradata
L’ubiquitina viene rilasciata dal proteasoma sotto forma di catene
Le catene di ubiquitina vengono successivamente idrolizzate
Il gene PINK 1 responsabile di Parkinson ad esordio giovanile e a trasmissione autosomica recessiva è stato identificato sul cromosoma 1
PINK 1
Il gene PINK 1 codifica per una proteina mitocondriale che ha un ruolo rilevante nel mantenere una funzione corretta mitocondriale e nel proteggere i neuroni da condizioni di stress ossidativo .
Proteina mitocondriale
condizioni di stress ossidativo .
Mutazioni in questo gene rendono i neuroni dopaminergici più vulnerabili a condizioni di stress, con conseguente neurodegenerazione e sviluppo della malattia
L’ipotesi di Braak (2004)
Secondo Braak e Braak, le prime alterazioni degenerativeiniziano nel nucleo anteriore e nel nucleo motore dorsale del vago e nei nervi glossofaringei.
coinvolgimento ascendentecoinvolgimento ascendente
L'ipotesi è che patogeni neurotropi o tossine riescano ad entrare nel SNC attraverso il plesso nervoso enterico connesso al nucleo motore dorsale del vago.
MALATTIA DI PARKINSON
DIAGNOSI� CLINICA
� RICERCA POSSIBILI CAUSE TRATTABILI
� DIAGNOSTICA RADIOLOGICA
� DIAGNOSTICA SCINTIGRAFICA
Diagnosi Differenziale
� Tremore essenziale
� Parkinsonismi secondari
� Atrofia Multisistemica� Atrofia Multisistemica
� Paralisi Sopranucleare Progressiva
� Degenerazione Cortico-Basale
� Malattia da corpi di Lewy
� Demenze
� Malattie ereditarie Hughes AJ Brain 2001
Diagnosi Differenziale: Neuroimmagini
� Tremore essenziale: SPECT con DATSCAN
� Parkinsonismi secondari: iatrogeni, vascolari SPECT con DATSCAN, RMN cerebraleSPECT con DATSCAN, RMN cerebrale
� Atrofia Multisistemica, Paralisi Sopranucleare Progressiva, Degenerazione Cortico-Basale: SPECT con IBZM, RMN cerebrale
� Malattia da corpi di Lewy: SPECT flusso, RMN cerebrale
Diagnosi Differenziale:Risonanza Magnetica Cerebrale
MSA: Gliosi del putamen (banda iperintensa in T2 ed in densita’ protonica); Atrofia del cervelletto
PSP: Atrofia MesencefaloPSP: Atrofia Mesencefalo
Parkinson vascolare : Lesioni multiple in T2 della sostanza bianca periventricolare e dei gangli della base
MALATTIA DI PARKINSON
• SINTOMI PRIMARI
� RIGIDITA’� RIGIDITA’
� BRADICINESIA
� TREMORE
� PERDITA DEI RIFLESSI POSTURALI
TREMORE
• Spesso sintomo d’esordio
• Meno invalidante di quanto si possa supporre• Meno invalidante di quanto si possa supporre
• Relativamente stabile
• IL TREMORE NON E’ SINONIMO DI MALATTIA DI PARKINSON
TREMORE ESSENZIALETREMORE PARKINSONIANO
CARATTERISTICHE
Familiarità
Tremore del capo
TE
Positiva nel 50%
Presente
TP
Rara
AssenteTremore del capo
Tremore voce
Tremore a riposo
Tremore in movimento
Risposta alla levodopa
Presente
Presente
Assente
Presente
Assente
Assente
Assente
Presente
Assente
Presente
MALATTIA DI PARKINSON
SINTOMI SECONDARI� IPOMIMIA
� MICROGRAFIA
� ANDATURA A PICCOLI PASSI� ANDATURA A PICCOLI PASSI
� DISARTRIA
� IPOFONIA
� DISFAGIA
� SCIALORREA
� STIPSI
� DIFFICOLTA’ RESPIRATORIE
SINTOMI NON MOTORI
� PROBLEMI UROLOGICI
� PSICOSI
DEMENZA� DEMENZA
� DEPRESSIONE
� IPOTENSIONE ORTOSTATICA
DEMENZA NELLA MP
� PREVALENZA DELLA DEMENZA VARIA DAL 24 %AL 31 %
� 3-4 % DELLA POPOLAZIONE � 3-4 % DELLA POPOLAZIONE PARKINSONIANA HA UN DEMENZA ASSOCIATA ALLA MALATTIA
� PREVALE IN SOGGETTI CON ETA’>65 ANNI
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