Torino 08 Aprile 2014
Simona Di Mario, Serv. Assistenza
Distrettuale, Medicina Generale, pianificazione e Sviluppo dei Servizi Sanitari
Due vaccini, due prevenzioni?
Piano dell’incontro
- Vaccini in Italia
- Dati della letteratura
- Efficacia contro cervicocarcinoma
- Problema dell’eterogeneità e della mancanza
dei dati
- Significato della risposta immune
- Vaccini nei pazienti HIV+
- Efficacia contro i condilomi
- Difficile decidere quando si è sotto pressione
- Quale conclusione?
Gardasil®Quadrivalente (Sanofi Pasteur MSD) contro HPV 6/11/16/18
Tre dosi a tempo 0, 2 e 6 mesi
A breve (?) due dosi a tempo 0, 6 mesi nelle ragazze 9-13 aa
Cervarix®Bivalente (GSK) contro HPV 16/18
Tre dosi a tempo 0, 1 e 6 mesi
Da 21/11/2013 Due dosi a tempo 0, 6 mesi nelle ragazze 9-14 aa
Due vaccini in commercio dal 2007
Differiscono anche per il tipo di adiuvante
http://www.epicentro.iss.it/problemi/hpv/pdf/HPV_30-06-2013.pdf
Giugno 2008
Giugno 2013
Vaccini offerti nelle regioni
Efficacia dei due vaccini
Stessa efficacia contro
cervicocarcinoma?
Vaccino
bivalente
Vaccino
quadrivalente
Studi disponibili, bivalente
GSK Lancet 2009; 374:1975-1985
Lehtinen Lancet Oncol 2012;13:89-99
Konno Int J Gynecol Cancer 2010;20:847-55
1. Harper (2001)
1.000 donne
follow up medio 5.9 aa
2. PATRICIA (2004-2005)
18.000 donne
follow up medio 4 aa
3. Konno (2006)
1.000 donne
follow up medio 14 mesi
Studi disponibili, quadrivalente
Muñoz J Natl Cancer Inst 2010;102:325-339
2. FUTURE II (2002-2003)
12.000 donne
follow up medio 3.6 aa
1. FUTURE I (2001-2003)
5.000 donne
follow up medio 3.6 aa
Follow-up più lunghi, piccoli sottogruppi
436 ragazze
Brasile
Roteli-Martins Hum Vacc Imm 2012;83:390-7
Luna J. PLoS One. 2013 Dec 31;8(12):e83431
1335 donne (25-50 aa)
Colombia, no placebo
Follow-up più lunghi, VERI
http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00092534?term=NCT00092534&rank=1
Lehtinen M et al. Int J STD AIDS 2006;17:517-21
FUTURE II (NCT00092534): second extension study, V501-015-20
effectiveness, immunogenicity and safety of GARDASIL™,
10-14 years. Subjects from Denmark, Iceland, Norway and
Sweden: safety and effectiveness will be assessed by registry-
based follow-up. Immunogenicity will be assessed by serological
testing at approximately Year 5 and Year 10 of the V501-015-20
extension, respectively.
2020
Efficacia, popolazione considerata
TVC naïve
almeno una dose di vaccino + all’arruolamento
i. citologia normale
ii. HPV DNA negativo per 14 tipi HPV oncogeno
iii. sieronegative per HPV 16 and 18
Le naïve sono le più simili alla popolazione target
ADOLESCENTI DI 12 ANNI
Efficacia contro i CIN2+ nelle naïve
65% (54; 74)
58% (35; 72)
Efficacia vaccinale
43% (23; 57)
Di Mario S. et al. submitted
Efficacia contro i CIN3+ nelle naïve
93% (77; 98)
78% (<0; 97)
Efficacia vaccinale
43% (12; 63)
Di Mario S. et al. submitted
Eterogeneità dovuta a…
Vera differenza fra i vaccini?
Diverse popolazioni studiate nei trials?
Come scegliere fra i due
vaccini?
Pooling dei risultati
Abbiamo 5 RCTs, di cui 3 numerosi
Riusciamo a metanalizzare solo pochi esiti
- Come fare una comparazione?
- Ruolo delle agenzie regolatorie
Pochi risultati
comparabili
EMA, fine 2012
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2012/12/W
C500135841.pdf
PLoS riprende l’argomento
Vedula S et al. PLoS Med 2013;10:e1001378
Editors. PLoS Med 2013;10:e1001379
Iniziativa del BMJ
http://www.bmj.com/open-data
BMJ
Godlee F. BMJ 2012;345:e7304; Godlee F. BMJ 2012;345:e7888
Da Gennaio 2013 non pubblicherà trial i cui dati non
siano messi a disposizione dei ricercatori
Differenze fra i vaccini
Malagón T, et al. Lancet Infect Dis 2012;12:781-9
Metanalisi del FUTURE e del PATRICIA
Il bivalente sembra più efficace del
quadrivalente contro HPV 31, 33 e 45, ma:
• differenze non significative
• forse dovute a differente disegno dei trial
L’efficacia inoltre sembra svanire nel tempo
Più dati sono necessari
Potrebbe dipendere dalle popolazioni
Safaeian M, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2012;21:1547-54
Nel FUTURE e nel PATRICIA due diversi
metodi per identificare e dosare gli
anticorpi sono stati usati la definizione
di naïve potrebbe differire
Quadrivalente cLIA (competitive Luminex
immunoassay)
Bivalente ELISA (enzyme-linked
immunoassay)
Fanno i due dosaggi su donne non
vaccinate del CVT e li comparano con un
terzo: SEAP-NA secreted alkaline
phosphatase neutralization assay
• 75.2% dei campioni erano negativi per entrambi
• 7.2% erano positivi ad entrambi
• 17.7% erano ELISA+ e cLIA -
Safaeian M, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2012;21:1547-54
Differenze fra i vaccini
Draper E, et al. PLoSOne 2013;8:e61825
RCT in due città inglesi
96 ragazze 12-15 aa ricevono bivalente
102 il quadrivalente
Si dosano nel sangue gli anticorpi
neutralizzanti 1 mese dopo ogni dose e a
1 anno dalla prima e a 7 mesi nelle
secrezioni vaginali
Il campione è metà di quello pianificato.
Un quarto delle arruolate fornisce il
tampone vaginale
Draper E, et al. PLoSOne 2013;8:e61825
Draper E, et al. PLoSOne 2013;8:e61825
1. Controllo di qualità/stabilità dei vaccini
2. Bridging studies - estensione approvazione
3. Durata protezione
4. Correlato clinico
5. Comparazione fra vaccini in assenza di head to head trials
La risposta immunitaria
È importante?
Schiller JT, Lowy DR. JID 2009;200:166-71
Le tre metodiche
Schiller JT, Lowy DR. JID 2009;200:166-71
Però…
Una domanda cruciale è se un vaccino più
immunogenico è anche necessariamente un
vaccino più efficace…
….Dal momento che non è stato stabilito una
correlazione fra immunità e protezione clinica
per questi vaccini , non conosciamo il livello
minimo di anticorpi necessari per conferire una
solida protezione e non sappiamo se più elevati
livelli conferiranno una protezione più duratura
Schiller JT, Lowy DR. JID 2009;200:166-71
La RER a fine 2012 con DGR 1702/2012
«prevede la vaccinazione gratuita nelle persone
a rischio aumentato in quanto HIV positive, su
richiesta delle stesse, o di chi esercita la tutela in caso
di minore, con i limiti di età previsti dalla scheda tecnica,
cioè da 9 a 26 anni nei maschi e da 9 a 45
nelle femmine»
Circa 2700 nuovi casi dal 2006 al 2012 (70% maschi,
75% italiani, fascia di età più rappresentata 30-49 aa)
Parentesi (breve) su vaccino e HIV
http://www.saluter.it/documentazione/rapporti/hiv_rer_2013.pdf
PERCHÉ?
Se si decide in base all’immunità…
Denny L, et al. Vaccine 2013;31:5745-53
Kahn JA, et al. Clin Inf Dis2013;57:735-44
Bivalente, tre dosi, Sud
Africa, 120 donne HIV+
asintomatiche
randomizzate alla
vaccinazione
Quadrivalente, tre dosi,
USA e Porto Rico, 99
donne HIV+ con o senza
terapia antiretrovirale
vaccinate e controllo
storico 267 donne HIV-
vaccinate
EMA approva il Cervarix in due dosi
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-
_Product_Information/human/000721/WC500024632.pdf
240 ragazze
9-14 anni txt. e 239
controlli
Quindi…
Abbiamo ancora dubbi ma il bivalente potrebbe avere maggiore efficacia contro il
cervicocarcinoma
Sicuramente il quadrivalente ha elevata
efficacia contro i condilomi genitali
Impatto in Australia del quadrivalente
Fairley CK, et al. Sex Transm Infect 2009;85:499-502
Sempre in Australia
Due survey telefoniche donne 18-39 anni
2001: 4874 donne (baseline) 2011: 2394 donne
Liu B, et al. Sex Transm Infect 2014; Feb 25 Epub ahead of print
STI Popolazioni Anni n/N OR aggiustata
HPV Target della
vaccinazione
2001 101/23850.59 (0.39, 0.89)
2011 45/1845
Non target della
vaccinazione
2001 152/2477
1.64 (1.05, 2.54)2011 43/518
Chlamydia Target dello screening 2001 28/10731.97 (1.15, 3.37)
2011 46/928
Non target dello
screening
2001 164/3784
1.30 (0.93, 1.82)2011 81/1445
Un risultato inatteso
PH segnala che dall’inizio della campagna
vaccinale riduzione del 21% delle nuove
diagnosi di condilomi nelle under 19.
Post-hoc analisi dei dati del PATRICIA
(infezione persistente-6M-PCR dei tipi a
basso rischio, non dati clinici)
VE 34.5% (11.3, 51.8) for HPV-6/11
VE 34.9% (9.1, 53.7) for HPV-6
VE 30.3% (−45.0, 67.5) for HPV-11
VE 49.5% (21.0, 68.3) for HPV-74
Condilomi o tumori?
Che cosa ci interessa
prevenire?
Rossi Tumori 2013;99:416-24;
http://www.epicentro.iss.it/temi/tumori/TumoriPoliticheSanitarie.asp
2012
Nuovi casi 1515
Incidenza 4/100mila
N° morti 697
Mortalità 1.5/100mila
2006
Nuovi casi 3500
Incidenza 10/100mila
N° morti 1000
Mortalità 2/100mila
Rothman SM, Rothman DJ. JAMA 2009;302:781-6
…i messaggi e i metodi con i quali i
vaccini […anti HPV…] sono stati
commercializzati presentano una sfida
importante per l’attività dei
professionisti e la professionalità dei
medici. Scegliendo come target del
vaccino il cervicocarcinoma, l’aspetto
della trasmissione sessuale dell’HPV è
stato minimizzato, la minaccia del
cervicocarcinoma verso le adolescenti
è stato ingigantito, e i gruppi più a
rischio praticamente ignorati
Mello Am J Public Health 2012;102:893–898
Tomljenovic Am J Public Health 2012;102:e13-4
…l’esempio della vaccinazione anti
HPV suggerisce che c’è una relazione
simbiotica fra le ditte di vaccini e chi, a
livello di governo, decide le politiche di
salute.
Le ditte dipendono dai decisori per
stimolare la domanda, finanziare e
distribuire il vaccino… i decisori, a loro
volta, dipendono largamente dalle ditte
per ricevere informazioni, soprattutto in
caso di scarse risorse (competenze e
personale)…
Saremo in grado di fare meglio nel futuro?
Due prove ci attendono
VARICELLA
ROTAVIRUS
Non conclusioni
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