Celiachia e duodeniti
Alessandro Vanoli
DUODENO NORMALE
Le biopsie devono essere correttamente orientate (filtri di acetato di cellulosa)
Almeno 3/4 unità villo-cripta consecutive normale rapporto villo-cripta (>3/1)
Villo = 3 to 5
Cripta = 1
Varianti morfologiche dei villi
MUCOSA DUODENALE NORMALE
Villi con apici fusi Villi ramificati
CD3
NORMAL DUODENAL MUCOSA MUCOSA DUODENALE NORMALE
Linfociti intraepiteliali
• <25/100 cellule epiteliali : NORMA
• 25-30/100 cellule epiteliali: BORDERLINE • >30/100 cellule epiteliali: «PATOLOGICI»
Hayat et al, J Clin Pathol 2002 Varess et al, Scand J Gastroenterol 2004
MUCOSA DUODENALE PIATTA
Malattia celiaca (e malattia celiaca refrattaria)
Sprue collagenosica
Sprue tropicale
Disordini gastrointestinali eosinofilici
Farmaci
Immunodeficienza comune variabile
Enteropatia autoimmune
IBD
Duodenite peptica
Malattia da inclusione microvillare
Enteropatia a ciuffi
Morbo di Whipple
Di Sabatino et al. Autoimm Rev 2015
Gut, 2014
• La biopsia rimane essenziale per la diagnosi di MC nell’adulto e non può essere sostituita dalla sierologia
• In caso di sospetto di MC, dovrebbero essere effettuate almeno 4 biopsie , di cui una nel bulbo duodenale
MALATTIA CELIACA: LINEE GUIDA BSG 2014
• 9%–13% : atrofia esclusivamente nel bulbo • Gradiente di severità cranio-caudale del
danno mucosale «Pitfalls» delle biopsie bulbari : a) Villi fisiologicamente più corti (V:C=2:1) b) Ghiandole di Brunner possono appiattire i villi c) Danno acido-peptico con frequente metaplasia gastrica
superficiale d) I linfociti intraepiteliali sono aumentati sopra gli aggregati
linfoidi
LA BIOPSIA DEL BULBO DUODENALE
Dickson et al. J Clin Pathol 2006
LE CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE NON SONO SPECIFICHE!
SPETTRO MORFOLOGICO DELLA MALATTIA CELIACA
ALTERAZIONI DELL’ARCHITETTURA DEI VILLI/ATROFIA VILLARE
• Allungamento delle cripte • > 1 mitosi per cripta • Ridotto numero di «goblet
cells»
IPERPLASIA DELLE CRIPTE
• Il primo e più sensibile marcatore della MC • L’ultima caratteristica istologica a tornare normale in seguito ad una dieta aglutinata • Persiste in >50% dei pazienti in dieta aglutinata • Nel 25% dei parenti di primo grado dei celiaci • Nel 40% dei pazienti con dermatite erpetiforme
• ASSOCIAZIONE CON LA MC BEN STABILITA!
LINFOCITOSI INTRAEPITELIALE
• COMUNE NELLA POPOLAZIONE GENERALE: 3-5% • Prevalenza della MC: 9-40% (Arch Pathol Lab Med 2013)
• La maggior parte dei soggetti con linfocitosi intraepiteliale NON HA LA MC !
LINFOCITI INTRAEPITELIALI: CONTARE O NON CONTARE ?
Contare i linfociti intraepiteliali è utile in caso di incremento lieve o focale del loro numero (CASI AMBIGUI)!
Se si osserva un netto aumento dei linfociti intraepiteliali , non è necessario contarli !
Linfociti intraepiteliali all’apice dei villi • Il patologo seleziona 5 villi “random” • conta 20 cellule epiteliali all’apice di
ciascun villo • ≥6/20: incrementati !
LINFOCITI INTRAEPITELIALI: COME CONTARLI?
• Evitare di contare sopra gli aggregati linfoidi! • Contare solo i linfociti che hanno superato la MB !
CONTARE I LINFOCITI INTRAEPITELIALI: IMMUNOISTOCHIMICA O EE?
L’utilità dell’immunoistochimica è ancora oggetto di dibattito
Normale distribuzione lungo i villi: diminuzione passando dalla base verso l’apice (“decrescendo sign”) Nella MC: perdita di questo pattern ed una più uniforme distribuzione dei linfociti intraepiteliali
LINFOCITOSI INTRAEPITELIALE
Una distribuzione anormale dei linfociti intraepiteliali dovrebbe allertare il patologo circa la possibilità di una MC
USCAP 2014, GI PATHOLOGY LONG COURSE
LAMINA PROPRIA
AUMENTATA CELLULARITÀ DELLA LAMINA PROPRIA (plasmacellule, linfociti ed eosinofili)
EOSINOFILI: possono essere in numero aumentato
NEUTROFILI • possono essere numerosi nella
lamina propria (più comuni nei bambini !)
• Rara la presenza di criptite o ascessi criptici: considerare anche diagnosi alternative !
MARSH 1992
CLASSIFICAZIONI ISTOLOGICHE
CORAZZA - VILLANACCI
CORTESIA DEL PROF. GINO CORAZZA
• «Celiac disease is a challenging diagnosis with significant long-term ramifications for the patient and pathologists have an important role to play in this setting»
• «Morphology is only one part of the puzzle of celiac disease»
• «To pathologist still unsure about choosing between Marsh and Oberhuber schemes, I would suggest using Corazza classification instead!»
1)Numero di biopsie 2)Commento sull’orientamento 3)Presenza di ghiandole di Brunner 4)Architettura dei villi: atrofia o no; iperplasia
delle cripte (facoltativo) 5)Linfociti intraepiteliali: normali or
aumentati(CD3 nei casi ambigui) 6)Lamina propria (plasmacellule; eosinofili;
neutrofili)
REFERTO ISTOLOGICO
Caso#1 Diagnosi: Quattro campioni bioptici di mucosa duodenale, ben orientati, che mostrano linfocitosi intraepiteliale con architettura villare normale. Commento: Queste caratteristiche istologiche non sono specifiche per malattia celiaca; opportuna correlazione con il quadro clinico. Caso #2 Diagnosi: Quattro campioni bioptici di mucosa duodenale, in parte ad orientamento subottimale. Ove valutabile, si osservano atrofia parziale/totale dei villi, iperplasia delle cripte ed incremento dei linfociti intraepiteliali (>25/100 enterociti). Commento: I reperti istologici, seppur non specifici, sono compatibili con malattia celiaca nell’appropriato contesto clinico
ESEMPI DI REFERTI ISTOLOGICI
NON utilizzare il termine Marsh 1 al di fuori di una sicura diagnosi di celiachia
MALATTIA CELIACA REFRATTARIA
• Persistenza (primaria) o recidiva (secondaria) di atrofia dei villi e sintomi da malassorbimento, nonostante rigida dieta aglutinata da almeno 12 mesi
• Necessita di un approccio
combinato clinico, istologico e molecolare
MALATTIA CELIACA REFRATTARIA: Caratteristiche istologiche
Il grado di atrofia dei villi è variabile !
MALATTIA CELIACA REFRATTARIA: Caratteristiche istologiche
Sempre incremento dei linfociti intraepiteliali!
MCR I MCR II
Atrofia dei villi Sì Sì
Fenotipo aberrante dei linfociti intraep.
≤ 20% (citometria)
≤ 50% (immuno)
>20% (citometria)
>50% (immuno)
Riarrangiamento clonale del TCR- - (policlonale) ++
MALATTIA CELIACA REFRATTARIA: TIPO 1 e TIPO 2
Analisi con citometria a flusso: • Superiore alle tecniche istologiche per identificare i pazienti a rischio di linfoma • Necessita di campioni bioptici «a fresco»
CD3 CD8
MALATTIA CELIACA REFRATTARIA TIPO 2
Immunoistochimica per CD8 quando c’è un sospetto clinico di MCR!
>50% dei linfociti intraepiteliali con fenotipo aberrante(CD3+CD8-)
COLLAGENOUS SPRUE
• Banda di collagene subepiteliale irregolare, spessa (>10μm) • Il collagene intrappola cellule immuni
• Variabile atrofia dei villi
SPRUE COLLAGENOSICA
Nel 50% dei casi è associata a malattia celiaca !
SPRUE TROPICALE
• Storia di viaggi in regioni endemiche
• Coinvolgimento ileale • Linfociti intraepiteliali più
numerosi nelle cripte che in superficie
• Mucosa completamente
piatta molto rara Odze and Goldblum’s book
GASTROENTERITE EOSINOFILA: variante mucosale
3 criteri diagnostici stabiliti da Talley (1990) (1) Sintomi gastrointestinali (2) Documentazione
istologica di incremento degli eosinofili
(3) Esclusione di tutte le cause secondarie di eosinofilia mucosale
Conner JR Histopathology 2017
Conner JR Histopathology 2017
Strongyloides stercoralis nel duodeno
GASTROENTERITE EOSINOFILA
Conner JR Histopathology 2017
NON CI SONO ATTUALMENTE DEI CUT-OFF ASSOLUTI
QUANTI SONO TROPPI?
• Ascessi criptici eosinofili • Infiltrati eosinofili nella sottomucosa o
nella muscularis mucosae
CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE SUGGESTIVE • Numero aumentato di eosinofili mucosali • Alterazioni epiteliali reattive/atrofia dei villi
• Distribuzione degli eosinofili
GASTROENTERITE EOSINOFILA
Nei referti istologici si consiglia il termine «SPICCATA EOSINOFILIA MUCOSALE»
Yantiss RK Mod Pathol 2015
FARMACI
OLMESARTAN
• Atrofia dei villi • Deposizione di collagene subepiteliale • Non significativa linfocitosi intraepiteliale (spesso)
FARMACI
FANS • Erosioni superficiali • Linfocitosi intraepiteliale
Odze and Goldblum’s book
• Rara, bambini e adulti • Diarrea protratta • Atrofia dei villi del
piccolo intestino • Mancanza di risposta a
dieta aglutinata • Evidenza di
autoimmunità (autoanticorpi anti-enterociti e/o associate malattie autoimmuni)
ENTEROPATIA AUTOIMMUNE
• Infiltrato infiammatorio misto • Criptite ed erosioni superficiali • In rari casi: riduzione del numero di
cellule di Paneth, cellule endocrine e cellule mucipare caliciformi
ENTEROPATIA AUTOIMMUNE
Am J Surg Pathol 2014;38:1319–1329
Duodeno/piccolo intestino:
• paucità di plasmacellule
• iperplasia linfoide follicolare
• Neutrofili intraepiteliali-criptite
• linfocitosi intraepiteliale + atrofia dei villi (50%, «Celiac disease-like»)
• aumento dell’ apoptosi delle cripte («GVDH-like»)
• infezione da Giardia intestinalis o Cryptosporidium
Atrofia dei villi Linfocitosi intraepiteliale Criptite Plasmocitosi basale Granulomi (rari)
MALATTIA DI CROHN DUODENALE
La maggior parte dei pazienti hanno malattia distale concomitante
Modern Pathology (2015) 28, S22–S29
COINVOLGIMENTO DUODENALE IN CORSO DI RETTOCOLITE ULCEROSA
Duodenite: 3-8% • Infiammazione mucosale diffusa • Distorsione architetturale • Plasmocitosi basale • Ascessi criptici
Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2010; 45: 684–689
DUODENITE PEPTICA
Nel bulbo duodenale, l’esposizione cronica all’acido induce: • Metaplasia gastrica superficiale
• Iperplasia delle ghiandole di Brunner
3 caratteristiche istologiche della duodenite peptica • Aumento numero di plasmacellule
• Neutrofili nella lamina propria/criptite • Atrofia dei villi
Helicobacter pylori può colonizzare i focolai di metaplasia gastrica
• Bacillo di Whipple = Tropheryma whippelii • Maschi; rara • Perdita di peso, artrite, malassorbimento, linfadenopatie
• Massiva infiltrazione della lamina propria da parte di macrofagi schiumosi • Atrofia dei villi • Vacuolizzazione degli enterociti
PGM-1
MORBO DI WHIPPLE
PAS-D
MORBO DI WHIPPLE
DD: Mycobacterium avium-intracellullare infection • Ziehl-Neelsen: MAI +, Whipple b: - • PCR per la identificazione del DNA batterico nelle biopsie intestinali
• Pazienti severamente
immunocompromessi
• stomaco, piccolo
intestino, raramente il
colon
• Microscopicamente, la
lamina propria appare
stipata da macrofagi
PAS+
Mycobacterium avium-intracellulare (MAI) COMPLEX
Z-N
MALATTIA DA INCLUSIONE DEI MICROVILLI
• Difetto congenito della differenziazione epiteliale intestinale
• Autosomica recessiva (mutazione nel gene MYO5B)
• Diarrea refrattaria nella prima settimana di vita
• Micro: atrofia dei villi severa • PAS/CD10: assenza di orletto a spazzola • Caratteristiche ultrastrutturali
patognomoniche: microvilli assenti/scarsi e strutture vescicolari localizzate verso l’apice degli enterociti contententi i microvilli
TUFTING ENTEROPATHY («displasia epiteliale»)
• Difetto congentito della differenziazione epiteliale intestinale
• Autosomica recessiva (geneEPCAM ) • Periodo neonatale con diarrea acquosa
Micro: • Atrofia severa dei villi con formazione di
ciuffi di epitelio superficiale
Lemale et al. JPGN 2011
ABETALIPOPROTEINEMIA
Accumulo di gocce lipidiche negli enterociti
ODZE AND GOLDBLUM’S BOOK
• Disordine autosomico recessivo caratterizzato da assenza delle lipoproteine contenenti apo B
• Gli acidi grassi non possono essere trasportati nei chilomicroni • I livelli serici di colesterolo e trigliceridi sono bassi e non aumentano con un pasto
grasso
LINFOCITOSI DUODENALE CON NORMALE ARCHITETTURA DEI VILLI : CAUSE
SENSIBILITA’ AL GLUTINE NON CELIACA
• Architettura dei villi preservata • Talora linfocitosi intraepiteliale
GIARDIASI
Gastrointestinal Pathology Fenoglio - Preiser
Morfologia piriforme con due nuclei prominenti
GIARDIASI
Mucosa duodenale con numerosi trofozoiti di Giardia, con il caratteristico pattern a “foglie cadenti”
GIARDIASIS
L’assenza delle plasmacellule in paziente con Giardiasi dovrebbe allertare il patologo circa la possibilità di un sottostante immunodeficit
ODZE AND GOLDBLUM’s BOOK
CRYPTOSPORIDIUM
Aspetto a “perle blu”
ODZE AND GOLDBLUM’S BOOK
GASTRITE DA HELICOBACTER PYLORI
Linfocitosi intraepiteliale
Modern Pathology (2015) 28, S22–S29
GASTROENTERITE VIRALE
Enterite microscopica: condizione infiammatoria del piccolo intestino che comporta sintomi gastrointestinali e mancanza di nutrienti e micronutrienti. E’ caratterizzata da anormalità microscopiche o sub-microscopiche, come alterazioni dei microvilli o degli enterociti, in assenza di alterazioni macroscopiche evidenziabili con l’endoscopia standard.
Categorie MARSH 0-2
LINFANGECTASIA
Linfangectasia intestinale primaria: • Disordine congenito raro • Enteropatia protido-disperdente
Linfangectasia secondaria: • Neoplasie • Morbo di Crohn • Sindrome di Behçet • Cardiopatie
DD: • Focali ectasie linfactiche (reperto normale) • Macroglobulinemia di Waldenstrom (depositi IgM+ nei linfatici) • Amiloidosi (Congo Red+) • Malattia di Whipple
Alterazioni architetturali dei villi/atrofia
Linfocitosi intraepiteliale
Assenza di plasmacellule (CVID)
Criptite e ascessi criptici (Crohn, AIE, CVID, duodenite peptica)
Corpi apoptotici (AIE, CVID, Mycophenolate, CMV, GVHD)
Parassiti luminali (Giardia, Cryptosporidium, etc.)
Eosinofilia mucosale (gastroenterite eosinofila, parassiti, etc.)
Banda collagena subepiteliale spessa (sprue collagenosica)
Infiltrato istiocitario diffuso PAS+ (MAI, Whipple)
Linfangectasie
REFERTO ISTOLOGICO DELLE BIOPSIE DUODENALI
QUALI REPERTI ISTOLOGICI DOVREMMO RIPORTARE?
RINGRAZIAMENTI
• Professor Gino Roberto Corazza • Professor Marco Paulli • Professor Antonio Di Sabatino
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