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“XXIV CONGRESSO NAZIONALE FCSA”

Bologna, 7-8-9 novembre 2013

EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE E FONDAPARINUX: QUANDO SI DOVREBBERO USARE E QUANDO NON SI POSSONO USARE

Luigi RiaU.O.C. di Medicina Interna

Centro Trombosi ed Emostasi (FCSA n° 61)P.O. “S. Cuore di Gesù” Gallipoli (LE)

ASL LECCE

Prescrizione: regole in breve

La prescrizione di un farmaco deve RISPETTARE LE INDICAZIONI TERAPEUTICHE previste dall’autorizzazione all’immissione in commercio rilasciata dal Ministero della Salute

Le indicazioni terapeutiche previste dall’autorizzazione all’immissione in commercio rilasciata dal Ministero della Salute sono riportate nella SCHEDA TECNICA dei farmaci

La prescrizione di un farmaco rimborsabile dal SSN deve essere CONFORME ALLE CONDIZIONI E ALLE LIMITAZIONI previste dalla CUF (Commissione Unica del Frmaco)

La prescrizione di un farmaco che non rispetti le norme può comportare per il medico inosservante PROVVEDIMENTI DISCIPLINARI ED IL RIMBORSO DELLA SPESA DEL FARMACO

Quando un trattamento viene considerato appropriato

Un trattamento viene considerato

appropriato se il beneficio atteso in termini

di salute è superiore ai possibili effetti

negativi previsti con un margine sufficiente

a giustificarne la scelta

O.M.S.

Appropriatezza prescrittivaAppropriatezza prescrittiva

L’appropriatezza prescrittiva costituisce il presupposto sul quale il medico fonda la correttezza delle proprie scelte farmacologiche.

Il medico è responsabile per:

• Utilizzo del farmaco inappropriato

• Abuso del farmaco appropriato

• Non uso del farmaco appropriato

• Uso appropriato del farmaco non autorizzato, ma senza gli adempimentiprevisti per l’uso off-label.

Qualora il farmaco venga prescritto al paziente NON per le medesime indicazioni, modalità di somministrazione e dosaggi per i quali sia stato preventivamente autorizzato VIENE ESCLUSA la rimborsabilità da parte del SSN.

Il farmaco pertanto diventa a carico del paziente.

Definizioni

Farmaco registratoFarmaco registrato: : farmaco approvato dalle autoritàregolatorie competenti per lo specifico utilizzo

* evidenze scientifiche di efficacia e sicurezza nella patologia, dosaggio, popolazione per cui è registrato

OffOff--labellabel: : uso razionale, sulla base di nuove evidenzescientifiche, in situazioni cliniche NON previstenella scheda tecnica: indicazioni, dose, età evia di somministrazione

Prima del 1998, la materia era regolata dal principio generale della responsabilità professionale: il medico era libero di prescrivere ogni medicinale, per risolvere qualsiasi condizione, qualora lo ritenesse utile per la salute del paziente.

“chiunque per imperizia, negligenza, ovvero per inosservanza di norme nello svolgimento della professione medica, cagiona ad altri lesioni, danni fisici o la morte, soggiace in sede penale a sanzioni restrittive della libertà personale, in sede civile ad obblighi risarcitori, in sede deontologica a sanzioni disciplinari”.

NORMATIVANORMATIVA

NORMATIVANORMATIVA

• Legge 23/12/1996 n. 648 e successivi aggiornamenti

• Legge 8/4/1998 n. 94 Normativa sull’uso speciale dei farmaci “Legge Di Bella”

• D.M. 8/5/2003 (uso compassionevole/uso allargato)

• Le leggi Finanziarie 2007 e 2008

LEGGE 648/96

I farmaci inseriti in apposito elenco predisposto ed aggiornato

a cura dell’AIFA possono essere utilizzati per indicazioni non

registrate, con onere a carico del SSN e distribuiti

esclusivamente per il tramite dei Servizi di farmacia interni

all’Azienda Sanitaria, a condizione che vengano soddisfatti i

requisiti di cui ai singoli provvedimenti autorizzativi pubblicati

sulla Gazzetta Ufficiale (monitoraggio clinico ed economico,

con trasmissione periodica dei dati).

I medicinali vengono inseriti nell’elenco dalla Commissione Unica del Farmaco su propria iniziativa oppure su proposta di associazioni di malati, società scientifiche, aziende sanitarie, Università, Istituti di ricovero e cura a carattere scientifico.

L’ELENCO, istituito con “Provvedimento 20 Luglio 2000” viene aggiornato e riporta le relative indicazioni terapeutiche non autorizzate in scheda tecnica ma poste a carico del S.S.N.

Nel sito AIFA, all’indirizzo:

si possono reperire i riferimenti della G.U. in cui trovare i provvedimenti/determinazioni di inclusione completi.

ELENCO DEI FARMACI A CARICO DEL S.S.N. SECONDO LE INDICAZIONI DELLA LEGGE 648/96

http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/normativa-di-riferimento-sperimentazione-clinica

LEGGE 94/98Nota come “LEGGE DI BELLA”, dispone che in singoli casi il Medico possa,

sotto la sua diretta responsabilità e previa acquisizione del consenso informato del paziente, impiegare un medicinale prodotto industrialmente per una indicazione, via o modalità di somministrazione diversa da quella autorizzata, qualora il Medico stesso ritenga, in base a dati documentabili:

– Che il paziente non possa essere utilmente trattato con medicinali già registrati per quella indicazione;

– Che tale impiego sia conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale

In nessun caso il ricorso a tale modalità prescrittiva può costituire riconoscimento all’erogazione di

medicinali a carico del SSN, a meno che la prescrizione e la somministrazione non avvenga in

regime di ricovero ospedaliero, dal momento che la tariffa di ricovero è comprensiva del costo del

trattamento farmacologico.

D.M. 8 maggio 2003Disciplina

“L’USO

COMPASSIONEVOLE”,

cioè

l’utilizzo

di

farmaci

ancora

in

fase

sperimentale

al

di

fuori

di

un

trial

clinico,

secondo protocolli

ben

definiti,

previa

approvazione

del

Comitato

Etico,

nei

cui ambiti ha avuto origine la richiesta.Si tratta di protocolli di “

accesso allargato”

onde assicurare al paziente

l’accesso a terapie farmacologiche sperimentali, quando non esista valida alternativa terapeutica.

L’utilizzo

può

essere

autorizzato,

secondo

fornitura

gratuita

da

parte delle ditte farmaceutiche :

• Quando

il

medicinale

sia

sottoposto

a

sperimentazione

clinica

sul territorio

italiano

o

in

un

Paese

estero

per

la

medesima

specifica

indicazione terapeutica• Quando

non

esista

valida

alternativa

terapeutica

al

trattamento

di

patologie gravi• Quando non esista valida alternativa al trattamento di malattie rare• In condizioni di malattia che pongono il paziente in pericolo di

vita

La

LEGGE

FINANZIARIA

2007

delimita

gli

usi

off‐label:

“ la

Legge

Di Bella”

non

è

applicabile

agli usi off‐label

diffusi

e

sistematici,

ossia

all’uso

routinario

di

farmaci

al

di

fuori

delle

condizioni

di registrazione,

quando

questi

non

costituiscano

l’unica

(e

ultima)

alternativa possibile”.Un

utilizzo

di

questo

tipo

è consentito

solo

nell’ambito

delle

sperimentazioni cliniche.• Demanda

alle

Regioni

l’individuazione

dei

responsabili

dei

procedimenti

applicativi di

tale

disposizione

anche

relativamente alla responsabilità

per danno erariale.

La

LEGGE

FINANZIARIA

2008

sottolinea

che

in

nessun

caso

il

medico curante

può

prescrivere,

per

il

trattamento

di

una

determinata

patologia,

un

medicinale

di

cui

non

è

autorizzato

il

commercio quando

sul

proposto

impiego

non

siano

disponibili

almeno

dati

favorevoli

di sperimentazioni cliniche di fase II.

REQUISITOL. 648/96

SSN (uso off-label diffuso

e sistematico)

L. 94/98*CITTADINO o ASL

se ricovero(uso off-label sporadico)

DM 8/5/03AZIENDA

PRODUTTRICE(uso allargato, ex uso

compassionevole)

Mancanza di valida alternativa terapeutica Sì Sì Sì

Consenso informato del paziente Sì Sì Sì

Documentazione scientifica a supporto

Risultati studi di fase II (per farmaci in

sperimentazione, malattie rare, studi non profit)

Pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale

Studi di fase III, o di fase II in casi particolari

Assunzione responsabilita’ del medico

Non esplicitato Sì Sì

Trasmissione dati di monitoraggio

Al Ministero della Salute e alla Regione - Notifica all’AIFA, alla

Regione ed al CE

* art. 1, comma 796, titolo z Legge Finanziaria 2007

Prescrizioni off Prescrizioni off –– label a carico di chi?label a carico di chi?

ANALISI DELLE SCHEDE TECNICHE

ENOXAPARINA

DALTEPARINA SODICA

4.1 Indicazioni terapeuticheProfilassi delle trombosi venose profonde in chirurgia generale ed in chirurgia ortopedica.Profilassi della coagulazione extracorporea nell'emodialisi e nell'emofiltrazione fino alle 4 ore di durata.Trattamento della trombosi venosa profonda acuta.Malattia coronarica instabile quale l’angina instabile e l’infarto miocardico non Q in associazione ad acidoacetilsalicilico. NADROPARINA

INDICAZIONI TERAPEUTICHE

profilassi delle trombosi venose profonde (TVP) in chirurgia generale ed in chirurgia ortopedica.Trattamento delle trombosi venose profonde. Prevenzione della coagulazione in corso di emodialisi. Trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico non-Q

ATC: B01AB12Categoria terapeutica: AntitromboticiIndicazioni ministeriali: BEMIPARINAFormulazione da 2.500 U I: - prevenzione delle tromboembolie in pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia generale- prevenzione della coagulazione extracorporea durante emodialisiFormulazione da 3.500 UI- prevenzione delle tromboembolie in pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia ortopedica- prevenzione della coagulazione nella circolazione extracorporea durante emodialisi.Formulazione da 5000 UI, 7500UI, 10.000 UI- Trattamento delle tromboembolie venose, in presenza o in assenza di embolia polmonare durante la fase acuta.

ATC: B01AX05Categoria terapeutica: altri antitrombotici; FONDAPARINUXFascia di rimborsabilità: AIndicazioni ministeriali:Formulazioni da 5mg, 7,5 mg e 10 mg: Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) acuta eccetto in pazienti emodinamicamente instabili o che richiedono trombolisi o embolectomia polmonare .Formulazione da 2,5 mg: Prevenzione di Episodi Tromboembolici Venosi (TEV) in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore degli arti inferiori quali frattura dell’anca, chirurgia maggiore del ginocchio o chirurgia sostitutiva dell’anca .Prevenzione degli Episodi Tromboembolici Venosi (TEV) in pazienti sottoposti a chirurgia addominale considerati ad alto rischio di complicazioni tromboemboliche, quali pazienti sottoposti a chirurgia addominale per patologie tumorali .Prevenzione degli Episodi Tromboembolici Venosi (TEV) in pazienti di pertinenza medica considerati ad alto rischio di TEV e che sono immobilizzati a causa di una patologia acuta quale insufficienza cardiacae /o disturbi respiratori acuti e/o infezioni o patologie infiammatorie acute

REVIPARINA

SCHEDE TECNICHE EBPMSCHEDE TECNICHE EBPMProfilassi

in CHIRURGIA GENERALE

Profilassiin

CHIRURGIA ORTOPEDICA

Profilassi in MEDICINA INTERNA

Terapia del TEV

(TVP/EP)

Usoin

GRAVIDANZA

Usoin

CARDIO LOGIA (SCA)

Usoin

EMODIALISI

ENOXAPARINA (CLEXANE)

Sì Sì Sì Sì (TVP+EP)Sì Sì

(+ASA)Sì

DALTEPARINA(FRAGMIN)

Sì Sì(dose fissa)

No Sì

(TVP) Sì Sì (+ASA)

Sì

REVIPARINA(CLIVARINA)

Sì Sì(dose fissa)

Sì

(rischio

maggiore TVP)

Sì (TVP+EP)No Sì

(PTCA)No

NADROPARINA(SELEPARINAFRAXIPARINA)

Sì Sì (dose/Kg)No Sì

(TVP) No dati

disp

Sì Sì

BEMIPARINA (IVOR)

Sì(2500 U)

Sì(3500 U)

No Sì (TVP+EP)

No dati

disp

No Sì

PARNAPARINA(FLUXUM)

Sì Sì(dose fissa)

Sì

(rischio

maggiore TVP)

Sì

(TVP) No No No

FONDAPARINU

X(ARIXTRA)

Sì

(CH

add. K)

Sì

(CH

maggiore)

Sì Sì

(TVP

ed EP)

No dati

disp

Sì No

EBPM: USO OFF-LABEL NELLA PRATICA CLINICA

Utilizzi consolidati, in sostituzione della TAO, non contemplati nelle schede tecniche:

• procedure chirurgiche invasive (BRIDGING) e manovre invasive a cielo coperto

(esami endoscopici con biopsia) in pz ad alto rischio tromboembolico

• pazienti in TAO con LIVELLI SUB-TERAPEUTICI DI INR soprattutto nei pazienti ad

alto rischio tromboembolico (portatori di valvole cardiache meccaniche, TEV

recente, FA con CHA2DS2-VASc score elevato)

• quando è prevedibile che possano avere MAGGIORE EFFICACIA E/O SICUREZZA

(es. terapia del TEV nei pazienti con neoplasia)

• PROFILASSI IN GRAVIDANZA E PUERPERIO NELLE PORTATRICI DI VALVOLE

MECCANICHE CARDIACHE (dosi terapeutiche)

• protezione antitrombotica in pz con AUMENTATO RISCHIO EMORRAGICO e

controindicazione alla TAO (es. bleeding gastrointestinali, intracraniche recenti

ecc.)


Utilizzi consolidati non contemplati nelle schede tecniche:

• TRATTAMENTO DELLA TVS

• PROFILASSI DEL TEV NEI PAZIENTI OBESI, in cui potrebbero essere necessari

dosaggi profilattici adattati al peso corporeo (le confezioni con dosaggi

terapeutici non possono essere usate per la profilassi)

• PROFILASSI IN GRAVIDANZA E PUERPERIO in pazienti a rischio di

tromboembolismo venoso e/o arterioso

• PROFILASSI DEL TEV IN CHIRURGIA NON GENERALE O ORTOPEDICA (es.

neurochirurgia, cardiochirurgia, chirurgia toracica, chirurgia ostetrica, chirurgia

maxillo-facciale, traumatologia) secondo quanto presente e raccomandatao nella

principali linee-guida nazionali ed internazionali














ecc.)

2.4 Bridging Anticoagulation During Interruption of VKA Therapy

2.4 In patients with a mechanical heart valve, atrial fibrillation, or VTE at high risk for thromboembolism, we suggest bridging anticoagulation instead of no bridging during interruption of VKA therapy (Grade 2 C)

In patients with a mechanical heart valve, atrial fibrillation, or VTE at low risk for thromboembolism, we suggest no bridging instead of bridging anticoagulation during interruption of VKA therapy (Grade 2 C)

In patients with a mechanical heart valve, atrial fibrillation, or VTE at moderate risk for thromboembolism, the bridging or no-bridging approach chosen is, as in the higher–and lower-risk patients, based on an assessment of individual patient- and surgery-related factor

Perioperative Management of Antithrombotic Therapy

20122012

Douketis et al. Chest, February 2012 ; 141: 14S-16S














ecc.)

3.3 Bridging for Low INRs

3.3. For patients with stable therapeutic INRs presenting with a single subtherapeutic INR value, we suggest against routinely administering bridging with heparin (Grade 2 C)

Holbrook et al. Chest, February 2012 ; 141: 8S-10S

Evidence-Based management of anticoagulant Therapy

20122012














ecc.)

HR: 0,48

*p=0.0017

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Recidiva TEV Emorragie maggiori

15.8*

8

5.6

3.6

Paz

ient

i %

Dalteparina (n=336)

Warfarin (n=336)

Lee AY. et al. NEJM 2003; 349 :146-53

STUDIO CLOT Confronto tra Dalteparina e Warfarin per la terapia a lungo termine del

TEV in pazienti neoplastici

For patients with DVT and cancer, we recommend LMWH for the first 3 to 6 months of long-term anticoagulant therapy (Grade 1A).

For these patients, we recommend anticoagulant therapy indefinitely or until the cancer is resolved (Grade 1C).

Kearon C. et al. CHEST 2008; 126:421S-428S

Terapia della TVP in paz. con cancro: Terapia della TVP in paz. con cancro: Linee guida ACCP, 2008 Linee guida ACCP, 2008

3.3 Choice of Anticoagulant Regimen for Long-term therapy

3.3.2. In patients with DVT of the leg and cancer, we suggest LMWHover VKA therapy (Grade 2 B). In patients with DVT andcancer who are not treated with LMWH, we suggest VKAover dabigatran or rivaroxaban for long-term therapy(Grade 2 B)

Kearon et al. Chest, February 2012 ; 141: 20S-26S

Antithrombotic Therapy for VTE Disease

20122012

Grado di raccomandazione

SIGNRaccomandazione clinica

Forza della raccomandazione

clinica

A

Nei pazienti con TEV l’utilizzo della profilassi secondaria con eparina a basso peso molecolare riduce il rischio di recidive senza aumentare gli episodi di sanguinamento rispetto ad dicumarolici. La profilassi va considerata per almeno 3-6 mesi. Nei pazienti con malattia attiva va considerata la profilassi a lungo termine.

Positiva Forte

Linee Guida

Tromboembolismo venoso nei pazienti con tumori solidiEdizione 2013














ecc.)




• PROFILASSI DEL TEV NEI PAZIENTI OBESI, in cui potrebbero essere necessari

dosaggi profilattici adattati al peso corporeo (le confezioni con dosaggi

terapeutici non possono essere usate per la profilassi)



• PROFILASSI DEL TEV IN CHIRURGIA NON GENERALE O ORTOPEDICA (es.

neurochirurgia, cardiochirurgia, chirurgia toracica, chirurgia ostetrica, chirurgia

maxillo-facciale, traumatologia) secondo quanto presente e raccomandatao nella

principali linee-guida nazionali ed internazionali

2.2.4 In obese patients given LMWH prophylaxis or treatment, we suggest weight-based dosing (Grade 2C).

L-G ACCP 2008

2.2.4 Dosing and Monitoring in Special Situations

Hirsh J. et al., CHEST 2008; 133:141S–159S

L-G ACCP 2004In the absence of clear data, it seems prudent to consider a 25% increase in the thromboprophylactic dose of LMWH in very obese patients (eg, enoxaparin, 40 mg bid).

Hirsh J. et al., CHEST 2004; 126 S188–203S




• PROFILASSI DEL TEV NEI PAZIENTI OBESI, in cui potrebbero essere

necessari dosaggi profilattici adattati al peso corporeo (le confezioni con

dosaggi terapeutici non possono essere usate per la profilassi)



• PROFILASSI DEL TEV IN CHIRURGIA NON GENERALE O ORTOPEDICA

(es. neurochirurgia, cardiochirurgia, chirurgia toracica, chirurgia ostetrica,

chirurgia maxillo-facciale, traumatologia) secondo quanto presente e

raccomandato nella principali linee-guida nazionali ed internazionali

(SISET)

Thrombosis Research 2009; 124: (5) 19-25




• PROFILASSI DEL TEV NEI PAZIENTI OBESI, in cui potrebbero essere

necessari dosaggi profilattici adattati al peso corporeo (le confezioni con

dosaggi terapeutici non possono essere usate per la profilassi)



• PROFILASSI DEL TEV IN CHIRURGIA NON GENERALE O ORTOPEDICA

(es. neurochirurgia, cardiochirurgia, chirurgia toracica, chirurgia ostetrica,

chirurgia maxillo-facciale, traumatologia) secondo quanto presente e

raccomandato nella principali linee-guida nazionali ed internazionali

20122012

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