www. ob egyn · S O M M A R I O AGOSTO 2017 www. ob egyn .com 2 u SOMMARIO i e i a Al Professor...

AGOSTO 2017 www.obegyn.comPERIODICO ONLINE

DI AGGIORNAMENTO SCIENTIFICO A cura degli Specializzandi della Scuola di Ginecologia e Ostetricia |FondazionePoliclinico Gemelli | Roma

La Grenouillere(particolare)Claude Monet(1869)

intervista

Al Professor Herbert Valensise Il vero messaggio che vorrei

trasmettere è che non si deve smettere mai di studiare, di cercare di appassionarsi

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SOMMARIO

intervista

Al Professor Herbert ValensiseIl vero messaggio che vorrei trasmettere è che non si deve smettere mai di studiare, di cercare di appassionarsi .....................................4

aggiornamento scientifico

Ultime novità in Ginecologia OncologicaThe Outpatient laparoscopic nerve-sparing radical hysterectomy: A feasibility study and analysis of perioperative outcomes ...............7

COMMENTO Dottor Stefano Uccella.............................11

Ultime novità in Ginecologia DisfunzionaleAntimüllerian hormone levels are lower in BRCA2 mutation carriers ........13

COMMENTO Dottor Andrea Borini..............................18

Cancer-Associated Mutations in Endometriosis without Cancer ...........20

COMMENTO Professor Florenzo De Cicco .........................25

Ultime novità in Ginecologia e OstetriciaWorkforce planning and training in Obstetrics and Gynaecology across Europe: A survey of national trainee societies ...................27

COMMENTO Professoressa Lucia Masini...........................29

Ultime novità in UroginecologiaUpdated Systematic Review and Meta-analysis of the Comparative Data on Colposuspensions, Pubovaginal slings, and Midurethral tapes in the Surgical Treatment of Female Stress Urinary Incontinence ..........31

COMMENTO Professor Giuseppe Ettore ..........................34

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Ultime novità in SenologiaUterine Cancer After Risk-Reducing Salpingo-oophorectomy Without Hysterectomy in Women With BRCA Mutations ................36

COMMENTO Professor Enrico Vizza .............................42

aggiornamento giuridico

Legge n. 24/2017 “Gelli-Bianco”, cosa cambia negli scenari assicurativi per gli esercenti l’attività sanitaria................................44

eventi

Le attività didattiche degli ultimi quattro mesi dell’annoSave the date..............................................47

BacHeca ..................................................49

Professore, ci racconta brevemente le tap-pe della sua carriera? Cosa l’ha spinto aoccuparsi della salute delle donne?Da laureato in medicina e chirurgia sono di-ventato specialista in ginecologia e ostetricanel 1984. Ho poi seguito il mio maestro CarloRomanini ad Ancona dove ho lavorato come

volontario fino al 1992. Ho poi vinto il con-corso di ricercatore universitario. Successi-vamente sono rientrato a Roma Tor Vergatadove nel 2002 ho vinto il concorso di profes-sore associato. Nel 2012 ho avuto la direzionedell’Unità di Patologia Ostetrica pressol’Ospedale Fatebenefratelli convenzionato

Il ProfessorHerbertValensise

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Intervista al Professor Herbert Valensise, Professore Associato di Clinica Ostetricae Ginecologica, Università di Roma Tor Vergata, Direttore Unità OperativaComplessa Ginecologia e Ostetricia, Policlinico Casilino Roma

Il vero messaggio che vorreitrasmettere è che non si devesmettere mai di studiare, di cercare di appassionarsi

A cura della Dottoressa Annalisa Vidiri

con l’Università di Roma Tor Vergata; nel2016 sono passato a dirigere la UOC di gi-necologia ed ostetricia del Policlinico Casilinosempre in convenzione con l’Università diTor Vergata.Ho iniziato ad appassionarmi di ginecologiae ostetricia durante il corso di studi in Me-dicina e Chirurgia all’Università Cattolicadel Sacro Cuore di Roma. Tra le tante spe-cialità che venivano affrontate era sicura-mente la più completa. Al suo interno, oltreal fascino del meccanismo della nascita e delparto, elementi di chirurgia, di endocrinolo-gia, di oncologia, di semeiotica strumentalesi combinavano insieme realizzando una di-sciplina che lasciava spazio a mille possibilitàd’interesse, di approfondimento, di ricerca.Al centro dell’attenzione poi l’organismofemminile, una struttura biologica affasci-nante con modificazioni continue dalla pu-bertà all’adolescenza, alla vita fertile, allagravidanza alla menopausa, con modifica-zioni ormonali, somatiche strutturali e neu-roendocrine in continuo divenire: un mondoin cui ogni aspetto aveva dietro ancora millesfaccettature da scoprire e approfondire. An-cora oggi a distanza di anni le ricerche sullafisiologia e fisiopatologia dell’organismo fem-minile lasciano aperti spazi di ricerca e d’in-teresse clinico che avranno grande rilevanzanel futuro.

Professore, quella che è stata la Sua espe-rienza lavorativa era ciò a cui aspirava daspecializzando? Cambierebbe qualcosa nelsuo percorso?Il percorso della specializzazione fatto al-l’Università Cattolica è stato molto impor-tante. In quegli anni gli specializzandi non

avevano borse di studio per cui lo spirito e lavoglia di apprendimento di tutti i giovani eraal massimo livello. Si rubavano con gli occhile tecniche diagnostiche e chirurgiche, si vi-veva il più possibile in Ospedale per guada-gnare la fiducia degli ‘anziani’ che piano pia-no ti svelavano i trucchi e le tecniche vitali.

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Intervista al Professor Herbert ValensiseIl vero messaggio che vorrei trasmettere è che non si deve smettere mai di studiare, di cercare di appassionarsi ‘‘

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Tra le tante specialità affrontate,Ginecologia e Ostetricia era sicuramentela più completa. Al suo interno, oltre al fascino del meccanismo della nascitae del parto, elementi di chirurgia, di endocrinologia, di oncologia, disemeiotica strumentale si combinavanoinsieme realizzando una disciplina che lasciava spazio a mille possibilitàd’interesse, di approfondimento, di ricerca. Al centro dell’attenzione poil’organismo femminile, una strutturabiologica affascinante conmodificazioni continue dalla pubertàall’adolescenza, alla vita fertile, alla gravidanza alla menopausa, con modificazioni ormonali, somatichestrutturali e neuroendocrine in continuodivenire: un mondo in cui ogni aspettoaveva dietro ancora mille sfaccettatureda scoprire e approfondire.

Il sapere era concentrato in poche persone;la diffusione delle conoscenze basata sui con-gressi, sui libri, su contatti personali. Oggiper fortuna la diffusione del sapere attraversola rete, attraverso la velocità della comunica-zione rende la formazione dello specializzan-do più facile e a un livello più elevato. Tutta-via rimane importante che sia ieri che oggialberghi nell’animo del giovane il sacro fuocodell’apprendimento, la voglia di chiedersisempre il perché di alcuni eventi di alcunerisposte fisiopatologiche, di alcune imposta-zioni terapeutiche. Ora come allora è la vo-glia del singolo di apprendere che fa la diffe-renza, più che la disponibilità degli strumentidi apprendimento.Il vero messaggio che vorrei trasmettere aglispecializzandi è che non si deve smetteremai di studiare, di cercare di appassionarsi.La formazione ricevuta è una base da cuipartire ogni giorno per nuove avventurementali, tecniche e pratiche quotidiane. Chialla fine della specializzazione si ferma opensa di essere arrivato è veramente perdu-to… non si va avanti!

C’è qualcosa nell’ambito della Suaprofessione che ritiene ancora di doveresplorare?Sono attratto dalle possibilità di utilizzare idati della fisiologia cardiovascolare maternaper prevenire, trattare e migliorare la patolo-gia ipertensiva della gravidanza e soprattuttoil ritardo di crescita intrauterino. In questocampo assisteremo nei prossimi dieci anni aduna rivoluzione copernicana che ci fara’ sco-prire la “faccia nascosta della luna”, miglio-rando l’outcome gestazionale delle nostremamme e dei nostri neonati.

La gestione della paziente è innegabil-mente cambiata negli ultimi tempi,e siavvale sempre di più di strumentazioneavanzata sia in ambito diagnostico cheterapeutico. Come ha vissuto Lei questatrasformazione?Non dobbiamo mai rimanere indietro rispettoal progresso tecnologico. Chirurgia, oncolo-gia, diagnostica strumentale fanno quotidia-namente passi in avanti nella evoluzione tec-nologica applicata. È obbligatorio avere laforza di seguire questa evoluzione e, se possi-bile, di indirizzarla noi attraverso le nostre ri-cerche applicate.

Spesso i neospecialisti si affacciano al mon-do del lavoro con tanto entusiasmo, tut-tavia pieni di incertezze sul futuro e dipaure medico-legali. Cosa si sente di con-sigliare a questi giovani colleghi?Il mio consiglio è di non avere paura di nul-la. Se si lavora con attenzione, dedizione,applicazione delle linee guida non esiste nes-sun problema medico legale che possa darepreoccupazione. La capacità di spiegare ilnostro obiettivo terapeutico e le modalità dicome raggiungerlo, registrando nelle car-telle cliniche il percorso diagnostico tera-peutico scelto è la chiave della tranquillitàdel nostro lavoro.Il punto più importante da seguire nella pro-pria vita professionale è il rispetto della per-sona che si ha di fronte. Rispetto per il suoessere debole nelle nostre mani, dipendentedalle nostre decisioni, dipendente dai nostricomportamenti. La negligenza, la disattenzione volontaria, lamancanza di abnegazione nell’ascoltare lapersona che si ha di fronte sono gli elementiche al contrario portano dritto al contenziosomedico legale e al rischio di condanne. Sono certo che i neo specialisti saranno ingrado di trovare la loro strada lineare nel-l’esercizio della professione che darà lorotante tantissime soddisfazioni e riempirà laloro vita! l

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Intervista al Professor Herbert ValensiseIl vero messaggio che vorrei trasmettere è che non si deve smettere mai di studiare, di cercare di appassionarsi

OBIETTIVO

Il cancro della cervice uterina è il secondotumore maligno ginecologico più comunenel mondo; circa 560.505 nuovi casi sonostati diagnosticati nel 2015 e quasi 284.923decessi dovuti a cancro della cervice sonostati riportati in letteratura durante lo stessoanno. Il trattamento più comune per le don-ne con diagnosi di carcinoma cervicale “earlystage” (stadio IA2-IB1) è l’isterectomia radi-cale con linfoadenectomia pelvica. Tale trat-tamento può essere eseguito per via addo-minale, vaginale, laparoscopica o robotica.Più di 1.200 isterectomie radicali laparosco-piche sono state riportate in letteratura. No-nostante l’isterectomia extrafasciale laparo-scopica, eseguita in regime ambulatoriale,sia divenuta popolare grazie al largo con-senso delle pazienti e dei chirurghi, vi è unalimitata informazione riguardo la chirurgialaparoscopica ambulatoriale nell’ambito del-la ginecologia oncologica. A nostra conoscenza, in letteratura, vi è unsingolo studio retrospettivo che descrive 21pazienti sottoposte a isterectomia radicale la-paroscopica in regime di day-surgery, in ungruppo di 303 pazienti sottoposte a interventolaparoscopico ambulatoriale per neoplasie gi-

necologiche, senza un incremento del tassodi morbidità perioperatoria.Scopo di questo studio è mettere in luce lafattibilità dell’isterectomia radicale laparosco-pica ambulatoriale. Inoltre, ci proponiamo diconfrontare gli esiti perioperatori della pazientisottoposte a isterectomia radicale laparosco-pica ambulatoriale rispetto a un gruppo dicontrollo formato da pazienti che non soddi-sfano i criteri per questo tipo di approccio,durante lo stesso arco di tempo. Definiremo,infine, i criteri per attuare un’isterectomia ra-dicale laparoscopica in regime ambulatoriale.

MATERIALI E METODI

Sono stati revisionati i registri clinici di 76pazienti sottoposte a isterectomia radicale la-paroscopica presso l’Istituto di Oncologia-Cli-nica Las Americas fra Gennaio 2013 e Luglio2015. Di queste, 31 pazienti sono state reclu-tate perché soddisfacevano i criteri di inclu-sione mentre le restanti 45 sono state presecome gruppo di controllo.I criteri di inclusione sono stati suddivisi in:pre-operatori (firma del consenso informato,residenza a meno di 50 km dall’ospedale, avereun badante a casa, ECO 0, ASA 1, età <65anni, BMI <35 kg/mq), intraoperatori (inter-

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aggiornamentoscientifico

Ultime novità in Ginecologia Oncologica

Outpatient laparoscopic nerve-sparingradical hysterectomy: A feasibility study and analysis of perioperative outcomesGabriel J. Rendo�n, Lina Echeverri, Francisco Echeverri et al.

Gynecol Oncol. 2016 Nov;143(2):352-356.

A cura del Dottor Marco D’Indisonante

vento completato entro le 14.00, tempo chi-rurgico <180 min, perdite ematiche stimate<200 ml, preservazione del nervo ipogastricoalmeno monolaterale, possibilità di eseguire ilTAP-block degli anestesisti) e post-operatori(canalizzazione a 4 ore dall’intervento, visualplane scale score < 3 e desiderio di essere di-messe) [Tabella 1]. Le pazienti sono state con-siderate appartenenti al gruppo della laparo-isterectomia ambulatoriale se erano dimessenella medesima giornata dell’intervento. Sututte le pazienti è stata utiliz-zata la medesima tecnica chi-rurgica. Come primo passo,dopo l’accesso sovra-ombe-licale e il posizionamento di2 trocars laterali, visualizzatol’alto addome, si è procedutiad aprire il cavo del Douglas.Come secondo passo, si èproceduto alla preparazionedegli spazi para-vescicali(mediale e laterale) e para-rettali, ponendo attenzionealla visualizzazione e all’iso-lamento del nervo ipogastri-co. Successivamente si è pre-parato lo spazio vescico-ute-rino e si è provveduto allacoagulazione e sezione dellearterie uterine a livello del-l’arteria iliaca interna (Iste-rectomia di tipo III sec. Pivere classe C2 secondo Quer-lieu-Morrow). Infine sonostati coagulati e sezionati gliinfundiboli, i legamenti ute-ro-sacrali, i legamenti larghied i parametri. Quindi si èproceduto alla colpotomia,

assicurandoci di ottenere un margine di 2 cmdella porzione più craniale della vagina. In ultimo si è eseguita la linfadenectomia.Tutti i pazienti hanno eseguito una antibio-tico-terapia di profilassi ed al termine è statoeseguito il TAP-block bilateralmente (“Tran-sverse abdominis pale”), tecnica di analgesiausata per anestetizzare i nervi della pareteaddominale. In fase di dimissione alle pa-zienti veniva prescritta una terapia antido-lorifica domiciliare con paracetamolo 1.000mg ogni 8 h e ibuprofene 400 mg ogni 8 h.Tutte le pazienti gestite in regime ambula-toriale sono state contattate il primo e il se-condo giorno post operatorio per assicurarsidel buon controllo del dolore e delle lorocondizioni generali.

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Ultime novità in Ginecologia OncologicaOutpatient laparoscopic nerve-sparingradical hysterectomy: A feasibility study and analysis of perioperative outcomes

Tabella 1 Criteri di inclusione per isterectomia radicale laparoscopica in regime ambulatoriale

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RISULTATI

Durante l’arco di tempo in analisi, sono stateeseguite 99 isterectomie radicali presso l’IDC- Clinica Las Americas - a Medelin in Co-lombia, di cui 23 con approccio laparotomicomentre 76 con quello laparoscopico. Di questeultime, 45 non sono state candidabili ad unagestione ambulatoriale per i seguenti motivi:19 pazienti perché non volevano essere di-messe nella medesima giornata dell’interven-to, 13 perché vivevano a più di 50 km dal-l’ospedale, 1 per età maggiore a 65 anni, 3per BMI> 35 kg/mq, 3 per non aver eseguitouna isterectomia radicale nerve-sparing (datala mancata visualizzazione dei nervi ipoga-strici da parte del chirurgo) e 6 per aver cam-biato idea rispetto all’assenso iniziale di esseredimesse nella stessa giornata operatoria.Quindi, un totale di 31 pazienti sono statesottoposte a isterectomia radicale laparosco-pica con gestione ambulatoriale.

Le pazienti a regime ambulatoriale che hannoriportato uno stadio FIGO IB1 sono state 30(96,8%) rispetto alle 42 (93,3%) delle pazienticon gestione di ricovero (p=0.106); il BMImediano è stato, rispettivamente, di 24,4kg/mq (range 19,1-34,2) contro 26,2 kg/mq(range 20,9-37,5) (p= 0,034). Gli istotipi nellepazienti a gestione ambulatoriale sono stati:19 adenocarcinoma (61,3%), 11 carcinomasquamosi (35,5%) e 1 carcinoma adenosqua-moso (3,2%). Invece nelle pazienti ricoveratesi sono riscontrati: 25 carcinomi squamosi(55,6%), 15 adenocarcinomi (33,3%) e altriistotipi in 5 pazienti (11,1%) (p= 0,046). Iltempo di intervento mediano è stato di 150min (range 105-240) contro 170 min (range,97-300) (p=0,023). La perdita ematica mediastimata per intervento è stata di 50 ml dellepazienti a gestione ambulatoriale (range, 20-150) rispetto ai 120 ml (range, 20-1000) nellapazienti ricoverate (p= 0,001). Nessuna pa-ziente ha necessitato di trasfusioni nel periodointra e post-operatorio tra quelle del grupponon ricoverato, invece 1 singola paziente harichiesto 1 trasfusione di emazie concentratenel corso dell’intervento, a seguito di una le-sione della vena iliaca esterna, nel gruppo di

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Tabella 2 Caratteristiche demografiche e peri-operative delle pazienti

controllo. Non ci sono state ulteriori compli-canze intraoperatorie riportate nei due grup-pi. Tutte le pazienti hanno eseguito il “TAP-block”(Tranversus abdominis plane block). Nelle pazienti a gestione ambulatoriale, tuttele quali si sono canalizzate spontaneamente,si erano alimentate prima della dimissione esono state dimesse prima delle ore 19,00 conuna mediana di ricovero di 350 min.Invece nelle pazienti ricoverate dopo inter-vento chirurgico, la mediana di degenza èstata di 1 giorno (range 1-6) e 39 (87%) sonostate dimesse in prima giornata post-opera-toria.Nel primo gruppo, 3 pazienti hanno presen-tato complicanze post operatorie e, di queste,2 hanno necessitato di ricovero, entrambe in5ª giornata post-operatoria (dolore addomi-nale in fossa iliaca destra per stenosi ureteraledestra e fistola uretero-vaginale); mentre nelgruppo delle pazienti ricoverate, sono state 3le pazienti che hanno necessitato di un ulte-riore ricovero (una fistola vescico-vaginale e2 fistole uretero-vaginali).Il numero mediano di linfonodi asportati èstato di 20 per entrambe i gruppi di studio.Tutte le pazienti hanno presentato marginivaginali negativi e mancata infiltrazione pa-rametriale all’esame istologico. Il tempo mediano di follow-up è stato di 14,5mesi nelle pazienti non ricoverate rispetto ai9,4 mesi del gruppo posto a confronto (p=0,2).Nella gestione ambulatoriale dell’isterectomiaradicale laparoscopica, 5 pazienti (16,1%)sono state sottoposte a terapia adiuvante perpositività dei linfonodi (1 paziente), invasionestromale profonda e LVSI positivi (2 pazienti)e dimensioni della neoplasia con invasionestromale (2 pazienti); mentre 12 pazienti

(26,6%), fra le pazienti ricoverate dopo iste-rectomia, hanno ricevuto un trattamentoadiuvante (p=0,3).In corso di follow-up, nessuna recidiva è stataregistrata nelle pazienti a gestione ambulato-riale rispetto alle 3 (6,6%) di quelle ricoverate.

CONCLUSIONI

A nostra conoscenza, questo rappresenta ilprimo studio comparativo pubblicato sullagestione ambulatoriale dell’isterectomia radi-cale laparoscopica, che dimostra la fattibilitàdella procedura. I nostri risultati mostrano lamancanza di differenze fra le pazienti dimessenella medesima giornata dell’intervento equelle ricoverate. Conosciamo le debolezze del nostro studio,come il ristretto numero di pazienti, la suanatura retrospettiva, gli interventi chirurgicieseguiti da 2 chirurghi e il fatto che gli stessirisultati potrebbero non essere raggiunti daun personale senza lo stesso livello di allena-mento ed esperienza. Inoltre, riconosciamoche i criteri di ammissione al gruppo dellepazienti a gestione ambulatoriale non sianomai stati valutati da altri gruppi di studio,sebbene ogni centro dovrebbe stabilirne deipropri, e questi sono stati selezionati come li-nea guida. Inoltre non abbiamo valutato lafunzionalità urinaria pre e post intervento,mediante delle prove urodinamiche. In con-clusione il nostro studio dimostra che la ge-stione ambulatoriale dell’isterectomia radicalelaparoscopica è praticabile in pazienti ben se-lezionate. Il nostro obiettivo è di valutare pro-spettivamente le pazienti sottoposte a questaprocedura e catturare informazione per quan-to concerne la qualità di vita. Siamo in attesadei risultati del trial LACC, un trial clinicomulticentrico randomizzato prospettico checompara l’isterectomia radicale mini-invasivarispetto alla chirurgia open in pazienti concarcinoma della cervice early-stage. Questostudio apporterà ulteriori informazioni nellagestione chirurgica delle pazienti con questatipologia di carcinoma. l

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COMMENTODottor Stefano Uccella

Polo Scienze Salute della Donna e del Bambino |

Fondazione Policlinico Gemelli | Università Cattolica del Sacro Cuore | Roma

L’ articolo scritto da Gabriel J Rendon presentauna serie di 76 pazienti operate in laparo-

scopia per carcinoma della cervice in stadio ini-ziale. 31 di queste pazienti sono state trattatecon un approccio Outpatient e confrontate con45 donne colpite dalla stessa patologia ma gestitecon ricovero ordinario. Gli autori concludonoche le procedure con same-day discharge in questocontesto sono fattibili e sicure, in quanto il tassodi complicanze e di re-ricoveri è risultato similetra i due gruppi.L’approccio Outpatient consiste nella dimissionedella paziente la sera dello stesso giorno dellachirurgia (quello che noi spesso chiamiamo co-munemente “ricovero in Day Hospital”). Seb-bene in Italia non siamo abituati a gestire pa-zienti con patologie complesse in regime Outpa-tient, questo approccio è stato ampiamente de-scritto in Letteratura per procedure quali l’iste-rectomia, con risultati soddisfacenti in terminidi fattibilità, accettazione da parte della pazientee sicurezza. L’aspetto innovativo del presente articolo è co-stituito dal fatto che le 76 pazienti arruolate nel

periodo tra gennaio 2013 e luglio 2015 sonostate sottoposte in tutti i casi a isterectomia radi-cale con tecnica nerve-sparing (tipo C1 secondo laclassificazione di Querleu e Morrow) + linfade-nectomia pelvica sistematica bilaterale per tu-mori in stadio IA2-IB1. È interessante notarecome la mediana di linfonodi asportati sia statadi 20 per paziente e che il tempo operatorio siarisultato di 150 minuti nel gruppo outpatient versus170 minuti nel gruppo sottoposto a trattamentocon ricovero ordinario.Ovviamente, l’approccio outpatient è stato pro-posto solo in presenza di chiari e stringenti criteridi selezione.

Nel caso in cui tutti i criterifossero stati rispettati, le pa-zienti sono state gestite conapproccio outpatient e pertantosono state dimesse entro le 19del giorno della chirurgia. Lafattibilità della same-day di-scharge in questo contesto, si

basa sul fatto che un ricovero standard che duriqualche giorno non è comunque in grado diprevenire o per lo meno identificare in modopiù precoce ed efficace le possibili complicanzedella chirurgia radicale per tumore della portio.Oltre naturalmente all’utilizzo della minimally-invasive surgery, uno dei punti chiave della di-missione in giornata 0 appare l’utilizzo delTAP-block, una tecnica anestesiologica relati-vamente semplice, che consiste nell’iniettareanestetico locale sotto guida ecografica a livellodella fascia del muscolo trasverso dell’addome.Questa procedura riduce sensibilmente il dolorepost-operatorio, come testimoniato dagli ottimivalori della VAS scale alla dimissione, riportatinell’articolo.Gli autori dello studio riconoscono in modo one-sto le limitazioni della loro analisi, incluso il bassonumero di pazienti arruolate, la natura retro-spettiva dell’analisi ed il coinvolgimento di solodue chirurghi esperti (aspetti che riducono la ge-neralizzabilità dei risultati). Vengono inoltre ri-portate con estrema precisione tutte le compli-canze che hanno portato a re-ricovero: la mag-


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gior parte di tali eventi avversi era costituita dafistole urinarie (6,5% nell’intera popolazione,percentuale sicuramente elevata per un gruppodi pazienti con tumori IA2-IB1). Ritengo tuttaviache l’assenza di una precisa descrizione (e so-prattutto del timing) delle complicanze post-ope-ratorie che non hanno determinato re-ricoverorappresenti un’ulteriore importante limitazionedel lavoro, in quanto non ci è dato sapere sequalcuna di esse si è verificata a ridosso dellachirurgia e se un ricovero più lungo avrebbe for-nito la possibilità di prevenire tale evento.In conclusione, il lavoro in oggetto rappresentauno spunto decisamente interessante per valutarei benefici (psicologici ed economici) dell’intro-duzione di un approccio outpatient su larga scalanella gestione delle pazienti oncologiche. Pensosia estremamente utile discutere questo aspettoe portare dati che testimonino la fattibilità e si-curezza di questo tipo di gestione. L’applicazionedi essa su vasta scala in Italia non può prescin-dere da un cambiamento profondo a livello cul-turale nella mentalità dei medici ma soprattuttodelle pazienti, le quali spesso interpretano unadimissione molto precoce come una scarsa curanei loro confronti da parte della struttura ospe-daliera. È in ogni caso da lodare il lavoro degli autori inquanto articoli come questo stimolano chi esegueinterventi oncologici radicali ad abbandonaretutte quelle procedure (come ad esempio la ca-teterizzazione a permanenza per molti giorni ol’utilizzo di drenaggi senza indicazione) che sonobasate solo sull’abitudine o sulla tradizione enon sull’evidenza scientifica, e che ritardano dimolto in modo immotivato la dimissione di unapaziente oncologica. l

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L e mutazioni dei geni BRCA1 e 2 sono as-sociate ad un aumento del rischio di can-

cro al seno e ovarico nelle donne in età ri-produttiva. Il rischio delle donne con muta-zioni dei geni BRCA di sviluppare cancro alseno e ovarico è rispettivamente pari al 65%e al 39% nel corso della vita. Alcuni autorihanno ipotizzato che le donne BRCA-mutatepossono essere anche a rischio d’infertilità.Un piccolo studio condotto su pazienti concancro al seno, sottoposte a stimolazione ova-rica per la preservazione della fertilità, hamostrato che le portatrici della mutazioneBRCA presentavano una risposta inferiorealla stimolazione ovarica rispetto alle donneBRCA negative. Lo stesso studio ha, inoltre,mostrato che l’espressione del gene BRCA1negli oociti umani si riduce con l’età. La me-nopausa spontanea può insorgere più pre-cocemente nelle donne portatrici della mu-tazione BRCA, suggerendo una più rapidadeplezione del patrimonio follicolare. Con-siderando la parità, alcuni studi dimostranoche le donne BRCA-mutate presentano unaparità media più bassa rispetto alle donneBRCA-negative. L’esame istopatologico delleovaie delle donne BRCA-mutate, sottopostea ovariectomia profilattica, evidenzia un nu-

mero inferiore di follicoli ovarici rispetto alledonne BRCA-negative, sottoposte allo stessointervento per altra causa. Se le mutazionidel gene BRCA fossero realmente implicatecon una diminuzione della riserva ovarica ocon una riduzione della fertilità, questo po-trebbe avere delle importanti implicazioniper le donne portatrici e potrebbe aiutarenel delucidare i meccanismi genetici impli-cati nell’invecchiamento ovarico. Per questomotivo l’obiettivo dello studio è quello dicomparare i livelli di AMH nelle donne adalto rischio per cancro ereditario al seno edovarico con donne sane a basso rischio.L’ipotesi che viene posta è che i valori diAMH siano significativamente più bassi nelledonne BRCA-mutate rispetto ai controlli abasso rischio.

MATERIALI E METODI

L’institutional Review Board dell’Universitàdella Pennsylvania ha approvato questo stu-dio prospettico di coorte. Per valutare l’eleg-gibilità allo studio, è stato somministrato unquestionario online; donne di età compresatra 18 e i 45 anni, con alto rischio di cancroereditario al seno e all’ovaio, che avevanogià eseguito un test per valutare la mutazione

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Ultime novità in Ginecologia Disfunzionale

Antimüllerian hormone levels are lower in BRCA2 mutation carriersLauren Johnson, M.D., M.S.C.E., Mary D. Sammel, Sc.D.,c Susan Domchek, et all.

Fertility and Sterility® Vol. 107, No. 5, May 2017

A cura della Dottoressa Federica Bernardini

del gene BRCA sono state incluse nel gruppodei casi; donne sane, di età compresa tra 18e i 45 anni, con basso rischio di cancro ere-ditario al seno e all’ovaio, che non avevanomai eseguito un test per valutare la mutazio-ne del gene BRCA sono state incluse nelgruppo dei controlli. Sono state consideratea basso rischio le donne che presentavanouna probabilità <5-10% di avere una predi-sposizione ereditaria al cancro al seno e al-l’ovaio e che non rispondevano ai criteri discreening in base alle linee guida dell’Ame-rica Congress of Obstetricians and Gyneco-logists. I criteri di esclusione allo studio sonostati: precedente isterectomia, precedenteovariectomia monolaterale o bilaterale, pre-cedente trattamento chemioterapico o irra-diazione pelvica, gravidanza in atto o entroun mese dall’allattamento, sindrome dell’ova-io policistico, o storia di condizioni associatea POF (premature ovarian failure). Le donnecon diagnosi di cancro, per il quale non eranoancora state sottoposte a trattamento siste-mico sono state incluse nello studio. Le donneeleggibili hanno compilato un dettagliatoquestionario che includeva informazioni sullastoria clinica, sulla storia riproduttiva, l’usodi contraccettivi, storia d’infertilità e prece-denti trattamenti per infertilità. Le donneportatrici delle mutazioni BRCA sono stateinvitate a specificare la loro mutazione. Lepartecipanti sono state arruolate da febbraio2014 a febbraio 2016 ed hanno ricevuto uncollection kit con un collegamento ad un vi-deo didattico. Alle donne selezionate è statochiesto di raccogliere una goccia di sanguesecco (DBS) nei giorni di ciclo 1-5 e registrareil primo giorno del loro ultimo ciclo mestrua-le, la data di raccolta e l’uso recente di anti-concezionali. Il campione di DBS è statoanalizzato dall’Anish Labs (Webster, Texas)

attraverso l’uso del picoAMH ELISA per va-lutare il livello di AMH nel sangue. Un sot-togruppo di partecipanti ha eseguito ancheun dosaggio sierico dei livelli di AMH conl’uso dell’ELISA kits cosicché i risultati delDBS fossero convalidati. È stato pianificatodi includere 213 donne. Il valore medio perl’AMH su DBS riportato da McDade et al.era di 1,96 ng/ml (SD1,79 ng/mL) per l’in-tera coorte e 1,29 ng / mL (SD1,20 ng/ml)per le donne con infertilità, rilevando unadifferenza di 0,67 in AMH (P=0.05). Dopol’avvio del reclutamento, il progetto di studioè stato modificato per includere una popola-zione sana di controllo a basso rischio. Quin-di, le partecipanti sono state suddivise inquattro gruppi: donne BRCA1-mutate,BRCA2-mutate, BRCA-negative e gruppodi controllo di donne a basso rischio. Sonostate escluse le donne con mutazioni di in-determinato significato e quelle con muta-zioni sia di BRCA1 che di BRCA 2. Le va-riabili continue sono state analizzate median-te test Student t o Wilcoxon rank sum test,mentre per i dati categorici sono stati utiliz-zati il Pearson chi-square e il Fisher exacttest. Un modello di regressione lineare mul-tivariabile è stato messo a punto per il con-trollo dei dati per tutte le variabili di interesse,compreso l’età, utilizzo di contraccettivi or-monali, regolarità mestruale, razza afro-ame-ricana, storia di cancro, fumo, la fase delciclo mestruale durante la raccolta campionie i giorni intercorsi tra la raccolta del prelievoe l’esecuzione dell’esame. Nel corso dell’ana-lisi dei dati è stato creato un sottogruppo perle donne con mestruazioni regolari ed età<40 anni per limitare l’effetto di PCOS nondiagnosticato e perché si è osservato che l’ef-fetto delle mutazioni BRCA sulla fertilità siverifica solo tra le donne in tarda età ripro-duttiva. Ulteriori analisi di sottogruppo sonostate eseguite per le donne senza storia di in-fertilità, per le donne la cui mutazione BRCAè stata verificata e per le donne il cui indicedi massa corporea (BMI) era disponibile.

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Ultime novità in Ginecologia DisfunzionaleAntimüllerian hormone levels are lower in BRCA2 mutation carriers

RISULTATI

Le donne che hanno completato il questio-nario sono state 490; 284 erano idonee acompletare la DBS, 274 hanno accettato dicompletare il DBS, e 198 hanno inviato ilDBS. Sono stati esclusi tre campioni: un sog-getto aveva una variante di significato inde-terminato e due soggetti hanno avuto muta-zioni in entrambi geni. In 195 soggetti inclusi,55 erano BRCA1 positivi, 50 erano BRCA2positivi, 26 erano BRCA negativi e 64 pa-zienti erano controlli a basso rischio. L’etàmedia della coorte era di 31,5 anni (range19-45 anni). Le donne BRCA negative erano,in media, tre anni più grandi delle donne ap-partenenti agli altri gruppi. Non c’era alcuna

differenza tra l’etnia, la storia personale difumo, l’uso di contraccettivi ormonali o laregolarità mestruale tra i gruppi. Nove sog-getti hanno riportato una storia di cancro(4,6%) e tutti i soggetti arruolati rispondevanoai criteri d’inclusione. La maggioranza delledonne erano nullipare. Le donne BRCA1 e2 mutate rispetto ai controlli presentavanoun più alto tasso di infertilità (definita come12 mesi di rapporti mirati e non protetti senzaconcepimento). Tre soggetti, una portatriceBRCA1 e due portatrici BRCA2, erano statesottoposte a IVF; di queste, una portatriceBRCA2 ha utilizzato la diagnosi genetica pre-impianto. I valori di AMH sono risultati as-sociati negativamente all’età (P <0.001).Dopo l’aggiustamento per l’età, i livelli diAMH sono risultati inferiori nelle donne cheriferivano l’uso di contraccettivi ormonali(P=0.04) e di razza afro-americana (P=0.04)e maggiori nelle donne con mestruazioni ir-

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Tabella

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regolari (P =0.02). Il tempo di raccolta delcampione non ha influenzato i livelli di AMH(P =0.85), né il fumo (P=0. 61), il BMI(P=0.35), la storia di cancro (P=0.26) e la fasedi raccolta del campione (P=0.22). I modelliadattati all’età hanno mostrato livelli inferioridi AMH nelle portatrici BRCA2 rispetto alledonne a basso rischio (P=0.067). Quandol’analisi è stata limitata alle donne di età in-feriore a 40 anni con mestruazioni regolari, ilivelli di AMH continuavano ad essere infe-riori del 33% nelle BRCA2-mutate rispettoalle donne a basso rischio (P=0.037). È inte-ressante notare che in questo sottogruppo ledonne BRCA-negative avevano livelli diAMH significativamente inferiori rispetto alledonne di controllo (P=0.031). Le donneBRCA1-mutate avevano livelli AMH similialle donne di controllo a basso rischio. In 21donne, i valori di AMH sono stati ottenutisia mediante il DBS che mediante il dosaggiosierico. Confrontando i valori di AMH delsiero e del sangue, i risultati sono risultati for-temente correlati (rho=0,79; P<0.0001).

DISCUSSIONE

Abbiamo osservato che i livelli di AMH eranosignificativamente più bassi nelle donneBRCA2-mutate rispetto alle donne a bassorischio del gruppo di controllo. Le BRCA2-mutate avevano anche una probabilità da 3 a5 volte maggiore di avere basso AMH rispettoalle donne di controllo. Inoltre, bassi livelliAMH sono stati osservati in tutte le BRCA2-mutate durante tutta l’età riproduttiva, taledato confuta l’ipotesi attuale secondo la quale‘impatto riproduttivo delle mutazioni BRCA2si verifica solo tra le donne in tarda età ripro-duttiva. Non abbiamo osservato differenzenei valori di AMH tra le BRCA1-mutate ri-spetto alle donne di controllo. Ci sono diverse

spiegazioni possibili sul perché abbiamo os-servato valori inferiori AMH nei vettoriBRCA2 rispetto ad altri studi. In primo luogo,abbiamo incluso più donne BRCA2-mutaterispetto agli studi precedenti, inoltre, abbiamocontrollato e analizzato i dati considerandodiverse importanti variabili, tra cui l’età, l’usodi contraccettivi ormonali, la razza e l’irre-golarità mestruale. Un recente studio di Dayet al. ha esaminato i geni associati all’età dellamenopausa spontanea ed ha mostrato unastretta associazione con i geni BRCA. L’etàprecoce alla menopausa naturale era forte-mente correlata con quattro varianti BRCA1comuni; tuttavia, tutti e quattro sono consi-derati “non clinicamente importanti” per ilrischio di cancro ereditario della mammellae di cancro ovarico. Inoltre, gli autori hannoidentificato 15 molecole che coinvolgono varimeccanismi di riparazione del DNA. È pos-sibile che i livelli inferiori di AMH che abbia-mo osservato nelle BRCA2-mutate si sono ve-rificati a causa di varianti di altri geni di ripa-razione del DNA associati al pathway diBRCA2. È interessante notare che abbiamoosservato livelli inferiori di AMH nelle donneBRCA-negative in alcuni modelli, che eranoinaspettati. Una spiegazione possibile per que-sta constatazione può essere estrapolata dallaletteratura del cancro al seno. Alcuni autorihanno dimostrato che le donne provenientida famiglie BRCA1/2 positive, che risultava-no negative per una mutazione del geneBRCA, sviluppavano il cancro al seno ad untasso superiore rispetto a quello previsto. Èstato ipotizzato che esistono fattori geneticiereditati in queste famiglie che aumentano ilrischio di cancro al seno anche in assenza diuna mutazione BRCA. È ragionevole che lostesso possa essere vero per la riserva ovarica.Le donne BRCA-negative possono avere piùprobabilità di ereditare fattori genetici chepredispongono all’esaurimento precoce delpool follicolare anche in assenza di una mu-tazione del gene BRCA. Per limitare i fattoriconfondenti, non abbiamo incluso le donne


che erano state trattate con la chemiote. Èimportante notare che, sebbene abbiamo os-servato valori di AMH significativamente in-feriori nelle portatrici di BRCA2, le differenzeosservate tra i gruppi sono piccole.

CONCLUSIONI

In conclusione, le donne BRCA2-mutate han-no livelli di AMH significativamente più bassirispetto a donne sane a basso rischio. Si è os-servato che anche le donne BRCA-negativehanno livelli di AMH più bassi in alcuni, imodelli. Le donne BRCA1-mutate hanno li-velli AMH simili a quelli a basso rischio. Que-sti risultati possono suggerire che il percorsodi riparazione del DNA BRCA2-mediato siacoinvolto nella regolazione del pool follicolare.Ulteriori studi sono necessari per convalidarequesti risultati e chiarire il sottostante mecca-nismo cellulare. l

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COMMENTODottor Andrea Borini

Baby-Family and Fertility Center | Tecnobios Procreazione Bologna

N ell’articolo “Antimüllerian Hormonelevels are lower in BRCA2 mutation

carriers” gli autori L. Johnson et al. compa-rano i livelli di AMH presenti nel plasma didonne, che per motivi di ereditarietà, sonoad alto rischio di tumore della mammella edell’ovaio con quelli di donne non a rischio.Lo studio è un prospettico randomizzato;quattro i gruppi considerati: 1) donne portatrici di mutazione BRCA1;2) donne portatrici di mutazione BRCA2;3) donne non portatrici di mutazione BRCA;4) donne a basso rischio di tumore della

mammella e dell’ovaio (gruppo di con-trollo).

Lo studio prevedeva un reclutamento di 213soggetti per poter avere una potenzadell’80%, sufficiente a trovare uno 0.67 didifferenza di AMH (p=.05) tra i gruppi. Gliautori, poi, hanno deciso di aumentare diun 25% il numero dei partecipanti per me-glio sopperire al possibile dropout dei pa-zienti dopo l’inizio della parte clinica.L’idea di questo studio nasce dal fatto che

BRCA mantiene i telomeri e che qualcheautore ha ipotizzato che l’accorciamento deitelomeri sia associato all’invecchiamento ova-rico e quindi ad una diminuita capacità ri-produttiva. Questo lo si è visto su topi con una muta-zione del BCRA1: dopo stimolazione ovaricaproducono un numero inferiore di ovocitirispetto a topi controllo senza mutazione,inoltre gli ovociti ottenuti avevano una ridu-zione patologica del volume, ed una altera-zione nella formazione del fuso mitotico. Nei topi con mutazione BRCA2 invece, si èriscontrato un aumento delle malformazioni

del nucleo della cellulauovo e una diminuzione innumero delle cellule germi-nali.In più, da analisi isto-pato-logiche su ovaia di donnecon mutazioni BRCA, si ètrovato un numero più bas-

so di follicoli rispetto a ciò che si è trovato inovaia di donne che erano state sottoposte adovariectomia per altri motivi.In questo studio gli autori hanno osservato:1) un AMH diminuito in donne con muta-

zione BRCA2 rispetto alle donne delgruppo “a basso rischio”;

2) un AMH diminuito in donne BRCA ne-gative, ma solo quando sono state presein considerazione donne con mestruazioniregolari;

3) un AMH non differente tra donne conBRCA1 mutato e donne del gruppo dicontrollo.

Il lavoro purtroppo presenta diversi punticritici:1) vi è una numerosità bassa. Infatti il dro-

pout è stato più alto del previsto ed allafine i numeri previsti per i gruppi di studionon sono stati raggiunti. Rispetto ai 213casi, necessari per raggiungere la potenzanecessaria per paragonare i gruppi di stu-dio, solamente 195 donne hanno parteci-pato alla fase finale dello studio;


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2) sono presenti alcune possibili biases du-rante la selezione delle donne partecipan-ti; ad esempio non è stato preso in consi-derazione il BMI di tutte le pazienti;

3) la differenza statistica tra i gruppi, risul-tanti differenti, è molto bassa;

4) gli autori stessi nelle conclusioni finali rac-comandano ulteriori lavori clinici prospet-tici e randomizzati per confermare questoloro risultato.

Il lavoro in parte conferma una diretta cor-relazione tra mutazioni del BRCA e dimi-nuzione della funzione ovarica. L’idea meritaparticolare attenzione e sono auspicabili ul-teriori studi capaci di confermare il risultatoottenuto. L’importanza di tutto ciò è facileda comprendere: se fosse confermata questacorrelazione, sarebbe auspicabile ricercarenelle ragazze in età post-menarcale un’even-tuale presenza delle mutazioni BRCA persuggerire una raccolta di ovociti e la loroconservazione. Nel caso una menopausa pre-coce dovesse intervenire prima di una gra-vidanza spontanea queste donne avrebberoa disposizione ovociti congelati per tentaredi diventare mamme.In conclusione, il lavoro non meriterebbe lapubblicazione su Fertility Sterility per lo scar-so valore statistico. Penso invece, che possa essere di aiuto perdisegnare nuovi lavori che riescano a dimo-strare dal punto di vista statistico l’associa-zione dei markers con la potenziale ridottariserva ovarica negli anni. l

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L’endometriosi è una patologia relativamen-te comune che interessa circa il 10% della

popolazione femminile in età fertile. Le lesioniendometriosiche sono rappresentate da im-pianti ectopici di tessuto endometriale, appa-rentemente funzionale, al di fuori della cavitàuterina e in particolar modo distributi a livellodel peritoneo addomino-pelvico e a carico de-gli organi viscerali. Sono descritte tre varianti:endometriosi peritoneale superficiale, endo-metriosi ovarica e endometriosi profonda in-filtrante, quest’ultima risulta essere meno re-sponsiva alla terapia farmacologica standard,basata su progestinici e analoghi del GnRHed è più spesso candidata alla chirurgia.Nonostante dal punto di vista clinico e isto-patologico venga considerata una patologiabenigna, a carattere infiammatorio, può pre-sentare caratteristiche comuni alle lesioni ma-ligne come l’invasione locale e la resistenzaalla apoptosi.A oggi la patogenesi risulta ancora molto di-scussa.Ci sono alcuni studi che hanno identificatomarkers genetici potenzialmente relati a unaumentato rischio di sviluppare endometriosi.La maggior parte di essi tuttavia ha incentratol’attenzione sulle mutazioni responsabili della

trasformazione endometriosi-cancro, essendoconsiderata l’endometriosi, soprattutto nellavariante ovarica, un diretto precursore delcarcinoma ovarico endometrioide e a cellulechiare. Solo pochi invece sono stati condottiincentrando l’attenzione su sequenze genichecorrelate alle lesioni benigne di endometriosiovarica: uno studio ha identificato la muta-zione di KRAS (p.G12C) in una lesione e unaltro la mutazione di PTEN (7 su 34 pazienti.)Gli studi immuonoistochimici inoltre hannodimostrato parziale o totale perdita diARID1A (mutazione con perdita di funzione)nelle lesioni endometriosiche ovariche e nonovariche senza cancro.Tutti i suddetti studi tuttavia sono stati inficiatidall’utilizzo di metodi genomici a bassa riso-luzione, dalla mancata distinzione delle cellulestromali da quelle epiteliali e dalla mancataconvalida ortogonale. Cosi, hanno lasciato ri-sposte ambigue alla domanda fondamentale:le lesioni endometriosiche benigne possonoportare mutazioni somatiche negli oncogenial di fuori del processo di trasformazione en-dometriosi-cancro?E se così fosse, quale sarebbe il loro ruolonella patogenesi di queste lesioni?In questo studio è stato eseguito il sequenzia-

Ultime novità in Ginecologia Disfunzionale

Cancer-Associated Mutations in Endometriosis without CancerM.S. Anglesio, N. Papadopoulos, A Ayahn et al.

New England Journal of MedicineMay 2017

A cura della Dottoressa Francesca Stollagli

mento degli esomeri e il sequenziamento degliampliconi mirati e sono stati usati due metodigenomici digitali per determinare se lesionidi endometriosi profonda, benigne, ma inva-sive e infiltranti, portano mutazioni somatiche,incluse quelle spesso riscontrate nei tumoriumani.

METODI

I campioni di tessuto sono stati ottenuti datre coorti indipendenti di pazienti con endo-metriosi profonda infiltrante, provenienti dadiversi centri di ricerca e tutti approvati daicorrispettivi comitati istituzionali.Tutti i tessuti erano stati fissati in formalina einclusi in paraffina o, fissati molecolari (SakuraFinetek) e inclusi in paraffina. I criteri di in-clusione sono stati le endometriosi profondeinfiltranti confermate da patologi (lesioni conuna profondità> 5 mm, come nell’intestino onella parete peritoneale) contenenti sia com-ponenti epiteliali che stromali, l’assenza dicancro o displasia e una dimensione sufficien-te per il carotaggio tissutale, la macrodisse-zione o la microdissezione laser.Le metodiche utilizzate sono state il sequen-ziamento genico, di un intero esomero o digeni target, e la ddPCR (droplet digital PCR).

RISULTATI

Sono state studiate lesioni di endometriosiprofonde infiltranti di 39 donne con un’etàmedia di 37 anni.Le analisi genetiche molecolari indipendentisono state condotte in parallelo e hanno in-cluso, in un insieme di lesioni, il sequenzia-mento di un intero esomero con convalidadelle mutazioni driver mediante Safe-SeqS eanalisi immunoistochimiche, il sequenziamen-to basato su pannelli target quadruplicati con-fermati da un test digitale di ddPCR in un

secondo insieme di lesioni e, la sola analisiddPCR in una terza serie di lesioni.

Analisi dell’esomero nelle lesioni endometrioticheIl sequenziamento intero dell’esomero è statoeseguito su campioni provenienti da 24 pa-zienti con l’utilizzo di DNA isolato dai tessutiendometriosici e dal tessuto normale. Abbia-mo identificato 80 mutazioni somatiche, tracui 61 mutazioni missense e 5 nonsense, 5mutazioni di inserzione-delezione (indels) checreavano frameshifts, 7 indels in-frame e 2mutazioni nei siti di splice canonici. Il numerodi mutazioni per lesione varia ampiamente(da 0 a 17), con una media di 3,3 mutazioniper lesione. Cinque lesioni non avevano mu-tazioni rilevabili. La frequenza dell’allele mu-tante delle mutazioni somatiche era general-mente bassa (<20%), suggerendo che solo unsottogruppo di cellule contenesse mutazioni.Cinque lesioni erano portatrici di mutazionisomatiche nei geni associati al cancro. Duelesioni a mutazioni frameshift inattivanti nelgene oncosoppressore ARID1A e mutazionihotspot attivanti in PIK3CA (c.3127AéG;p.M1043V), KRAS (C.35GéT; p.G12V) ePPP2R1A (c.767CéT; p.S256F) sono statitrovati in una lesione. Le restanti mutazionierano in geni che non sono considerati re-sponsabili del processo di cancerogenesi.Le frequenze dell’allele mutante delle altera-zioni che sono state identificate nei geni im-plicati nella cancerogenesi come ARID1A,PIK3CA, KRAS e PPP2R1 variano dal 6% al17% e non differiscono significativamente daquelli dei geni non cancerogenici. L’analisidegli esomeri è stata utilizzata anche per sti-mare il numero di copie del DNA, tuttavia,un piccolo incremento del numero di copie èstato rilevato solo in una paziente.Un metodo genomico digitale ortogonale,Safe-SeqS ha confermato l’esistenza delle mu-tazioni somatiche e ha confermato le frequen-ze degli alleli mutanti dell’analisi degli esomerioriginale.La mutazione KRAS è stata ulteriormente ca-

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Ultime novità in Ginecologia DisfunzionaleCancer-Associated Mutations in Endometriosis without Cancer

ratterizzata dalla microdissezione di lesioniendometriotiche che hanno separato la com-ponente epiteliale da quella stromale. Qui lamutazione era presente nell’epitelio, ma nonnello stroma dell’endometrio, un risultato coe-rente con la frazione allelica bassa quandoentrambi i compartimenti sono stati analizzatiinsieme. La perdita di immunoreattività diARID1A serviva come surrogato per una mu-tazione inattivante in una paziente: l’immu-noreattività ARID1A non era rilevabile in unsottoinsieme delle cellule epiteliali ma era pre-sente nelle cellule stromali. Inoltre, la muta-zione PPP2R1A in una paziente è stata rico-nosciuta nello scomparto epiteliale medianteil dosaggio ddPCR, tuttavia, non siamo riu-sciti a recuperare un campione di stroma purodalla rimanente lesione.

Analizzatore di sequenze delle lesioni endometriotiche profonde

In un insieme indipendente di esperimenti,sono stati analizzati i campioni di tessuti datre pazienti utilizzando due pannelli miraticon sovrapposizione delle regioni hotspot dicinque geni (NRAS, BRAF, FGFFR2, HRAS eKRAS) e la sequenza codificante completa disei geni (PIK3CA, PTEN, TP53, CDKN2A,CTNNB1 e FBXW7). Le due componenti, epi-teliale e stromale, delle lesioni endometrioti-che sono state isolate mediante microdisse-zione laser e le mutazioni sono state conside-rate da confermare se fossero presenti in quat-tro set di pannelli per ciascun campione diendometriosi e assenti nel DNA germinale.Tra i tre pazienti, due erano portatrici di mu-tazioni attivanti in KRAS, tuttavia, nessuna al-tra alterazione somatica superava il nostro fil-tro (cioè erano presenti in tutte e quattro iset). Le varianti KRAS sono state convalidateortogonalmente da un test di ddPCR.

Varianti ricorrenti di KRAS G12 in endometriosi profonda infiltrante

Dato che le alterazioni di KRAS sono state ri-levate nelle due coorti precedenti (3 su 27 pa-zienti) abbiamo analizzato le lesioni di endo-metriosi profonda infiltrante in altre 12 pa-zienti usando test di ddPCR per cinque va-rianti del codone 12 di KRAS: C.35GéA[p.G12D], c.35GéT [p.G12V], c.35GéC[p.G12A], c.34GéC [p.G12R] e C.34GéT[p.G12C]). Le analisi ddPCR sono state ini-zialmente eseguite in campioni macrodisse-cati e le lesioni che hanno mostrato positivitàsono state quindi microdisseccate con laser,con separazioni dello stroma dall’epitelio ovepossibile. Abbiamo rilevato mutazioni KRASin 3 dei 12 pazienti (25%). Per una pazientetre lesioni di endometriosi profonda distintemostravano la stessa mutazione KRASc.35GéA nell’epitelio ghiandolare, tuttavia,non siamo stati in grado di rilevare la muta-zione nello stroma o nel normale epitelio en-dometriale della stessa paziente.

DISCUSSIONE

Nonostante l’elevata prevalenza dell’endome-triosi e il suo effetto sulla qualità della vitadelle donne, sono poco conosciuti i processibiologici che la determinano.In questo studio sono stati utilizzati sistemigenomici digitali altamente sensibili combi-nando metodiche di sequenziamento di nuovagenerazione e di convalida ed è emerso chela maggior parte delle lesioni di endometriosiprofonda benigne ospitavano mutazioni so-matiche, incluse le mutazioni nei geni notidel cancro ARID1A, PIK3CA, KRAS ePPP2R1A.La presenza di queste mutazioni nelle pazientiaffette da endometriosi profonda deve essereconsiderata con prudenza perché i metodi disequenziamento e il fissaggio del materiale informalina sono ancora in fase di sviluppo. Sesi desidera applicare un’analisi genomica oepigenomica più completa, dovrebbero esserescoperte ulteriori mutazioni del gene driver.

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Tuttavia, i geni driver che abbiamo osservatoessere alterati sono frequentemente mutatinelle neoplasie ovariche correlate all’endo-metriosi e nelle lesioni endometriotiche di pa-zienti affette da neoplasie ovariche con endo-metriosi. Tuttavia, è fondamentale notare chel’endometriosi è generalmente consideratauna condizione infiammatoria non maligna.La scoperta di mutazioni associate al cancronelle lesioni endometriotiche senza il cancroconcorrente e, in particolare, nelle lesioni pro-fonde non ovariche che raramente (se mai)trasformano in cancro è stato sorprendente.Queste mutazioni possono essere una carat-teristica intrinseca di endometriosi profondainfiltrante e sollevare interessanti domandesulla patobiologia dell’endometriosi.In passato, studi che hanno esaminato neo-plasie ovariche con endometriosi concorrentihanno suggerito che le mutazioni del genedriver condivise da entrambe le lesioni eranole mutazioni responsabili della progressionedell’endometriosi al cancro. Tuttavia, datauna stima di trasformazione maligna per l’en-dometriosi vicino all’1%, i risultati emersi daquesto studio suggeriscono che la presenza dimutazioni del gene driver da solo non è suffi-ciente a guidare la trasformazione dell’endo-metriosi né indica la probabile progressioneal cancro. Almeno uno studio di un modellodi endometriosi sui topi ha già fornito proveche le mutazioni attivanti Kras possono soste-nere l’endometriosi ma non sono sufficientiper la trasformazione maligna. I nostri datisono d’accordo anche con studi di altri sistemidi organi che hanno mostrato mutazioni as-sociate al cancro nelle lesioni benigne e neitessuti normali. Oltre a ciò, poiché solo unaminoranza delle nostre pazienti era portatricedi mutazioni del gene driver, lo studio in corsopotrebbe suggerire che le mutazioni del gene

driver non siano necessarie per lo sviluppodell’endometriosi profonda. Forse più impor-tante, i nostri risultati sfidano la ricerca pas-sata, in cui l’endometriosi è stata tipicamentestudiata in combinazione con i tumori ovariciconnessi con endometriosi e in cui sono statiutilizzati approcci single-gene. Questi tipi distudi non sono sufficienti per affrontare il ri-schio di trasformazione endometriosi-cancro.La probabilità che 5 mutazioni delle 80 tro-vate in un pool di 125 geni driver è stata cal-colata essere P = 0.001 (test binomiale), il chesuggerisce che queste mutazioni erano estre-mamente improbabili per essere sollevate soloper caso. Poiché le mutazioni del carcinomadel cancro erano presenti solo nell’epitelio,ma non lo stroma della stessa lesione dell’en-dometriosi, si può supporre che le mutazioniosservate forniscano un certo vantaggio se-lettivo alle cellule epiteliali endometriotiche.Questa apparente pressione selettiva nel com-parto epiteliale potrebbe provocare l’emergeredi distinte popolazioni clonali all’interno dellastessa lesione. Ancora una volta, non tutte lelesioni ospitavano mutazioni del gene dei dri-ver rilevabili per cui ulteriori studi sono ne-cessari per determinare in modo più precisola prevalenza di eventi specifici associati algene, nonché affrontare se i casi di endome-triosi senza mutazioni del driver hanno eventigenomici o epigenomici equivalenti funzio-nalmente non valutati in questo studio e sel’endometriosi con presenza di mutazioni rap-presenti una distinta patologia. Infine, non intutte le lesioni di una stessa paziente sonostate riscontrate mutazioni, una tendenza cheè stata osservata anche nel contesto di lesioniendometriotiche associate al cancro. Questirisultati supportano potenzialmente la coesi-stenza di più linee di endometriosi all’internodello stesso paziente.L’endometriosi infiltrante profonda può in-vadere gli organi viscerali e distorcere l’ana-tomia locale, mentre nel sottotipo superficialedell’endometriosi le lesioni non sono invasivee non alterano i rapporti anatomici. I processi

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biologici che sostengono questi distinti fenotipisono sconosciuti. I nostri risultati contestanol’attuale considerazione del sottotipo invasivodell’endometriosi e aprono la discussione sel’endometriosi profonda infiltrante possa es-sere considerata come un tumore benigno.Una paziente ha avuto la stessa mutazioneKRAS in tre lesioni distinte suggerendo l’ipo-tesi che alcuni siti di endometriosi infiltrantiprofonde benigne insorgano attraverso il pro-cesso neoplastico delle metastasi. Tuttavia, di-versi meccanismi dovrebbero essere conside-rati per spiegare questa osservazione. In primoluogo, le mutazioni possono essere insorte in-dipendentemente l’una dall’altra. Tuttavia, èimprobabile che la stessa mutazione si sia ve-rificata in modo indipendente, per caso, intutte e tre le lesioni. In secondo luogo, la mu-tazione può essere sorta in una singola lesionee successivamente essersi diffusa in altri siti.Questa possibilità supporta la teoria della“metastasi” delle cellule epiteliali endome-triosiche alterate somaticamente, ma non spe-cifica la questione controversa dell’endome-triosi originata attraverso metaplasia o diffu-sione dall’endometrio. Tuttavia, se scegliamodi accettare questa spiegazione, dovremmoconsiderare anche la componente stromalenon mutante dell’endometriosi: o questa com-ponente deve essere richiesta per mantenerel’idoneità delle cellule epiteliali e quindi co-migra con l’epitelio durante la patogenesidell’endometriosi o si sviluppa dopo la crea-zione della cellula epiteliale endometriotica(mutante) attraverso metaplasia di cellule stro-mali non endometriali. Infine, è stata propostal’ipotesi di cellule staminali bipotenti che pro-ducono sia la componente stromale che epi-teliale dell’endometriosi. Una teoria correlataalle cellule staminali può fornire un percorsoplausibile per metastasi a cellule singole, tut-

tavia, ciò richiederebbe una pressione speci-fica solo per la progenie epiteliale di ottenere(e mantenere) le mutazioni cancro-associateche abbiamo osservato finora. Chiaramente,questa ipotesi richiede una convalida aggiun-tiva, ma può essere più compatibile con sitirari e lontani di endometriosi (ad esempio,nel polmone, nella colonna vertebrale e nelcervello).Quindi uno spettro di analisi molecolare ènecessario per affrontare le questioni chiavesulla patogenesi dell’endometriosi e sul suocomportamento clinico e migliorare o ridise-gnare uno schema di classificazione incentratosull’aspetto biologico della patologia. Questostudio fornisce una forte razionalità e le fon-damenta molecolari per l’estesa caratterizza-zione di tutti i sottotipi dell’endometriosi.Dato l’ampio spettro e spesso la natura sog-gettiva delle caratteristiche cliniche delle pa-zienti affette da endometriosi, saranno tuttavianecessarie coorti più grandi di pazienti.

CONCLUSIONI

In sintesi, sebbene l’endometriosi sia consi-derata un disturbo benigno sia dal punto divista clinico che da quello istopatologico, sonostate riscontrate mutazioni somatiche associateal cancro nel compartimento epiteliale di al-cune lesioni di endometriosi profonde infil-tranti (10 pazienti sulle 39 studiate, ossia il26% della popolazione di studio). Questi ri-sultati creano nuove opportunità per un’esamepiù dettagliato di tutte le forme di endome-triosi con l’uso di approcci di ricerca che sonocomuni nello studio del cancro. l

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COMMENTOProfessor FIorenzo De Cicco



L’endometriosi rappresenta una delle pa-tologie ginecologiche più controverse:

infatti, nonostante il particolare interesse ri-servatole negli ultimi decenni dall’intera co-munità scientifica e la notevole esperienzaclinica acquisita in materia, resta, a oggi, unenigma da risolvere nella quasi totalità dellesue radici ed implicazioni fisiopatologiche. Lo studio del sequenziamento dell’esoma sucampioni di lesioni di endometriosi profondariportato da Anglesio fornisce risultati inte-ressanti e mostra un’ulteriore complessitàdella malattia. L’esoma di questi tessuti èstato sequenziato e confrontato con quellodi tessuti normali della stessa paziente. Delle24 donne, 19 presentano una o più muta-zioni del tessuto endometriosico assenti nelrispettivo tessuto normale. Le mutazioni piùfrequenti sono state rintracciate in geni checontrollano la crescita delle cellule e la ripa-razione del DNA, come ARID1A, PIK3CA,KRAS e PPP2R1A. L’applicazione di questi metodi per sequen-ziare le lesioni (oggi ampiamente utilizzate

nella ricerca sul cancro) e il progresso nellagenetica potrebbero migliorare la conoscen-za dei cambiamenti genomici in tutte le for-me di endometriosi.In primo luogo ancora non si conosce la pa-togenesi della malattia. Diverse teorie sonostate avanzate; tuttavia, quella maggiormen-te accettata è la teoria metastatica, la qualestabilisce che l’impianto di cellule endome-triali e stroma in sede ectopica all’internodella pelvi, sia molto probabilmente secon-daria a mestruazione retrograda con reflussodi tessuto endometriale attraverso le tube diFallopio nella cavità peritoneale. Una volta

trasportate, le cellule endo-metriali si impiantano sullasuperficie della sierosa e re-stano attive. Tuttavia, lamestruazione retrogradapuò essere osservata in cir-ca il 90% delle donne, masoltanto nel 10-15% delle

stesse si reperisce endometriosi, suggerendol’esistenza di ulteriori fattori per l’impiantoe la crescita delle lesioni endometriosiche indonne che sviluppano questa patologia. An-cora non è noto quando, per differenti mo-tivi, queste cellule subiscono una trasforma-zione che porta alla progressione in lesionitipiche, cistiche o lesioni profonde e dannoorigine alla vera malattia endometriosica.Tramite lo studio del sequenziamento del-l’esoma si potrebbe capire se una mutazionegenica possa essere responsabile dell’acqui-sizione della capacità di diffondere in pelvidelle cellule di endometriosi. L’identificazio-ne della patogenesi di questa condizione èinoltre un passo essenziale per lo sviluppodi nuove strategie per il trattamento, ancoraoggi basato essenzialmente solo sulla terapiaormonale.Ancora oggi non esiste una spiegazione allavariabilità della presentazione clinica e delladiffusone della malattia nelle pazienti affette.L’eterogeneità della malattia, del decorsoclinico e dei sintomi pone la questione se

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l’endometriosi sia un’unica malattia o se esi-stono diversi sottotipi di malattia. Lo studiodella genetica potrebbe aiutare a fornire ri-sposte sulla variabilità delle malattie, por-tando alla distinzione tra le forme di endo-metriosi più aggressive da quelle meno ag-gressive. In questo modo si avrebbe unostrumento in più per monitorare e control-lare questa condizione. Le mutazioni riportate dagli autori sono ge-neralmente presenti anche nelle forme piùaggressive di cancro ovarico. Il tessuto en-dometriosico in eccesso potrebbe quindisfruttare gli stessi meccanismi genetici delcancro per crescere incontrollatamente. Ilrischio di trasformazione maligna del tessutoendometriosico è uno degli argomenti an-cora molto discusso, soprattutto per le sueimplicazioni nella gestione delle pazienti af-fette da questa malattia. La trasformazionedelle cellule può avvenire in queste lesioni,con successiva progressione al cancro ovari-co. Tuttavia, si verifica raramente la trasfor-mazione maligna delle lesioni di endome-triosi profonda. Ciò suggerisce che una co-pia della mutazione non sia sufficiente perla trasformazione maligna di queste cellulee gli errori di replicazione aggiuntivi delDNA si verificano raramente nelle lesioni diendometriosi profonda. Una relazione cau-sale infatti fra questi due fattori non può an-cora essere confermata con certezza. Affin-ché si sviluppi un tumore non è sufficientela mutazione di un singolo gene, bensì è ne-cessario che si accumulino all’interno dellostesso genoma differenti mutazioni (il cui nu-mero esatto varia in dipendenza dello speci-fico tipo di neoplasia): infatti, il controllodella proliferazione e del differenziamentocellulare sono caratteristiche fenotipicheestremamente complesse e multigeniche. Lo

sviluppo di ulteriori studi genetici potrebberoin futuro aiutare nel comprendete megliol’associazione tra tumore ed endometriosi eaiutare nella gestione della malattia. Tale studio rappresenta un possibile iniziodi un settore innovativo nella ricerca perl’endometriosi, anche se ancora è molta lastrada da dover percorrere. Infatti una mag-giore comprensione delle alterazioni geneti-che potrebbe fornire nuove conoscenze sullapatogenesi e l’eterogeneità delle malattie permeglio gestire la diagnosi, la pratica clinicae le opzioni di trattamento. l

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BACKGROUND E OBIETTIVO DELLO STUDIO

I sistemi sanitari variano in tutta Europa, cosìcome l’insegnamento e il tirocinio della me-dicina e della specializzazione medica.La differenza tra i diversi paesi è dovuta allediversità culturali, sociali e politiche. Comun-que rimane sempre l’obiettivo di offrire unelevato livello di assistenza medica al Pazientein tutta Europa.L’“European Network of Trainees in Obste-trics and Gynaecology” (ENTOG) è un’asso-ciazione non governativa di formazione ed ècostituita da 30 membri che rappresentanopiù di 16.000 specializzandi in ostetricia e gi-necologia. L’obiettivo di ENTOG è quello dipromuovere una migliore formazione in oste-tricia e ginecologia nei diversi paesi europei,garantendo così livelli elevati di qualità com-parabili con lo scopo ultimo di migliorare laqualità della salute della donna. Pertanto lacitata società si è posta l’obiettivo di indagarele differenze infrastrutturali nella formazione,le condizioni e le opportunità lavorative inostetricia e ginecologia in tutta Europa.

DISEGNO DELLO STUDIO

Allo scopo di valutare lo stato attuale dellecondizioni delle scuole di specializzazione e

quindi le possibilità di miglioramento è statoeseguito un sondaggio web tra 31 società na-zionali di specializzazione in ostetricia e gi-necologia che rappresentano i 30 membridell’ENTOG (il Belgio è stato rappresentatoda due società di tirocinanti in quanto i pro-grammi formativi valloni e fiamminghi sonodiversi). Il questionario in merito alla regola-mentazione della formazione post-laurea epost specialistica è stato somministrato e con-fermato telefonicamente e solo i paesi cheavevano completato l’intervista telefonica sonostati inclusi nell’analisi finale.

RISULTATI

L’analisi finale ha compreso 28 di 31 societàin rappresentanza di 27 paesi (tasso di rispostadel 90%); Italia, Ucraina e Irlanda non hannorisposto al questionario. La durata formale me-dia della formazione è risultata di 5 anni (range4-7). Oltre alla laurea in medicina e chirurgia,in 20 paesi (71%) sono necessari altri prere-quisiti per accedere alla scuola di specializza-zione; ad esempio alcuni anni nell’istituzione,un esame di ammissione o un colloquio. L’11%ha anche dichiarato tra i prerequisiti necessariqualità non direttamente relate alle singolecompetenze, come ad esempio conoscenze per-

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Ultime novità in Ginecologia e Ostetricia

Workforce planning and training inObstetrics and Gynaecology across Europe: A survey of national trainee societiesAnna J.M. Aabakkea, Alexandra Kristufkovac, Charlotte Boyond et al.

European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 2017May 10;214:156-161

A cura della Dottoressa Silvia Buongiorno

sonali. Gli esami durante la formazione in oste-tricia e ginecologia sono in 24 paesi (85%) eritenuti obbligatori, ad eccezione della Svizzeradove gli esami sono risultati facoltativi.L’opportunità di lavoro dopo la conclusionedella scuola di formazione è sembrata variaretra i diversi paesi e ha incluso borse accademi-che (n=21 [75%]), borse cliniche/consulenzegiovanili (n=21 [75%]), consulenza (n=11[40%]) e attività privata (n=23 [82%]]. Perquanto riguarda la formazione e il lavoro daneo-specialista all’estero non sono risultate co-muni (≤ 20% in 21 [78%] e 26 [96%] paesirispettivamente). La disoccupazione dopo ilcompletamento della formazione specialisticaè risultata rara (<5% in 26 paesi [93%]), maad esempio in Bulgaria il tasso di disoccupa-zione è risultato del 60% circa e i neo-specialistisono risultati senza impiego per circa un annodalla specializzazione. Le alternative di lavoroper gli specialisti sono risultate: lavorare al-l’estero (n=27 [96%]), le sostituzioni (n=13[46%]), l’ attività (n=8 [29%]) o la nuova for-mazione (n = 10 [36%]) in una specialità di-versa, la medicina di famiglia (n=4 [14%]),l’industria medica (n=25 [89%]), la pratica pri-vata a tempo pieno (n=3 [11%]) o delle attivitànon cliniche (n=9 [32%]) come il giornalismomedico, le assicurazioni, il lavoro medicolegale,il lavoro governativo o la beneficenza, o ancheorganizzazioni o agenzie di consulenza.La valutazione degli specialisti si è svolta nel71% dei paesi (n=20). In alcuni paesi la valu-tazione è stata richiesta dalle compagnie diassicurazione, mentre in altri era un requisitonazionale.

CONCLUSIONI

Lo studio ha dimostrato che, in Europa, esi-stono differenze nella formazione in gineco-

logia e ostetricia. Non è risultata molto fre-quente la formazione o il lavoro all’esteroprobabilmente per i diversi programmi diinsegnamento. Lo studio ha sicuramente unalto tasso di risposta al sondaggio (90%), lesocietà nazionali di tirocinio infatti sembranoessere una delle migliori fonti di informa-zione sui sistemi di formazione a livello na-zionale. Tuttavia, limite di questo studio è lamancanza di convalida delle risposte da par-te di un’altra istituzione di ciascun paese.Alcuni dei dati richiesti nello studio potreb-bero non essere stati formalmente disponibiliin alcuni paesi, e quindi alcuni dati potreb-bero essere non correttamente stimati. Pur-troppo non è stato possibile eseguire il son-daggio su tutti i 16.000 membri rappresentatinella società.Lo studio ha dimostrato quindi che esistonovariazioni organizzative nella specializzazionee in ginecologia e ostetricia in Europa che in-fluenzano la qualità della formazione. a) I requisiti per ottenere un posto di forma-

zione variano a causa delle differenze nellequalifiche dei tirocinanti che iniziano il per-corso di specializzazione.

b) La durata della formazione varia tra i di-versi paesi.

c) I neo-specialisti arrivano ad avere incarichicaratterizzati da diversi livelli di responsa-bilità.

I risultati suggeriscono che il contenuto, l’or-ganizzazione e l’esito della formazione sonodiversi nell’ambito europeo. Sono indubbia-mente intuibili differenze dovute a motivi po-litici, sociali e culturali. Tuttavia, un’ulteriore armonizzazione dellaformazione europea sembrerebbe sempre au-spicabile per migliorare la sanità e quindi lasalute della donna; questo potrebbe esserepossibile facilitando la mobilità dei tirocinantie degli specialisti in ginecologia e ostetricia intutta Europa. Vi è attualmente un incrementodi iniziative europee, tuttavia, le misure na-zionali e locali sono sempre essenziali per mi-gliorare la formazione. l

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Ultime novità in Ginecologia e OstetriciaWorkforce planning and training inObstetrics and Gynaecology across Europe: A survey of national trainee societies

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COMMENTOProfessoressa Lucia Masini



L’articolo in oggetto riporta i risultati diuno studio descrittivo condotto nel 2014

dall’ European Network of Trainees in Ob-stetrics and Gynaecology (ENTOG), che rac-coglie 30 paesi europei con più di 16.000specializzandi, al fine di descrivere le diffe-renze nella formazione specialistica europeain Ostetricia e Ginecologia. I dati italiani,purtroppo, non sono inseriti in questa analisi,così come quelli dell’Irlanda e dell’Ucraina.I risultati documentano profonde diversitàin molteplici aspetti degli studi di specializ-zazione in Ostetricia e Ginecologia.Dopo la laurea in Medicina e Chirurgia, ul-teriori requisiti prima dell’accesso alla spe-cializzazione, sono richiesti in quasi tutti ipaesi europei ma la loro tipologia varia gran-demente (principalmente esame di ammis-sione - di medicina generale o specialistico -o anni di tirocinio obbligatorio prima del-l’accesso o semplice colloquio), così come lavalutazione di ulteriori titoli (comprese atti-vità scientifiche o accademiche, insegnamen-

to, tirocini ospedalieri, attività di volontariatoe altre attività rilevanti durante gli studi dimedicina).In 3 paesi europei esiste inoltre un limitemassimo di tempo dopo la laurea in Medi-cina per poter entrare in specializzazione,anche qui con un range molto ampio (da 0a 6 anni) e il numero degli specializzandiviene regolato più frequentemente a livellonazionale o a livelli multipli (nazionale, re-gionale, locale), tenendo conto delle necessitàdella popolazione ma anche delle caratteri-stiche dei singoli centri didattici (numero diDocenti, di posti letto, di parti, ecc.).Si rileva una notevole diversità nell’età degli

specializzandi al I anno:media 26 anni (range 24-32) e la durata del corso dispecializzazione è in media5 anni ma con range dai 4ai 7 anni.Il programma di studi puòarticolarsi in lavoro clinico

associato a lezioni accademiche e attività diricerca o in solo training clinico; completareo effettuare la specializzazione all’estero èabbastanza infrequente, eccetto che per Ru-meni, Greci e Islandesi.La valutazione degli specializzandi nel corsodegli studi prevede lo svolgimento di esamiin 24/27 paesi (obbligatori in 23, volontariin uno; la modalità dell’esame è molto va-riabile e viene stabilita più frequentementea livello nazionale o transnazionale (18 pae-si), ma anche regionale o locale. Logbookdelle attività cliniche vengono utilizzati e va-lutati in alcuni paesi. Le possibilità lavorative post-specializzazionesono molto diversificate (attività accademi-che e/o di ricerca, lavoro clinico nel pubblicoe/o nel privato o in settori differenti); il tassodi mancato impiego è generalmente moltobasso (<5%, in Olanda 5-10%, in Bulgaria50-60%); il lavoro all’estero non è frequenteeccetto che per gli specialisti dell’Islanda.Dopo la specializzazione, in 20 paesi esiste

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una valutazione periodica degli specialisti,il cui mancato superamento può comportarela perdita della autorizzazione all’attività cli-nica (licence to practice). Globalmente la re-voca della autorizzazione ad esercitare è pre-vista in 27 paesi.Lo studio, analizzando i risultati del questio-nario, ha messo in evidenza una grande va-rietà nell’ organizzazione della formazionein Ostetricia e Ginecologia in Europa. Ap-paiono necessarie delle iniziative in gradodi promuovere un alto livello di formazione,equivalente in tutta Europa, per rendere mi-gliore la cura della salute delle donne e faci-litare la mobilità in tutta Europa degli spe-cializzandi e specialisti in Ostetricia e Gine-cologia. Le misure che vengono suggeriteincludono: un curriculum comune europeo,con standard di formazione definiti e op-portunità di formazione internazionale an-che per facilitare la creazione di collegamen-to internazionale degli specialisti. Ci sono attualmente diverse iniziative a li-vello europeo per facilitare il miglioramentoe l’armonizzazione della formazione, che in-cludono l’accreditamento dei programmi diformazione, un esame europeo, lo sviluppodi un curriculum europeo di formazione eopportunità di scambio internazionale an-nuale. Tuttavia sono necessarie anche misurenazionali e locali affinché questi cambia-menti possano accadere. Anche le condizioni per gli specialisti inOstetricia e Ginecologia variano notevol-mente in Europa. Non è frequente insegnareo lavorare all’estero, cosa che potrebbe essereil risultato dei diversi programmi di forma-zione presenti nei diversi paesi europei che,ovviamente, sono correlati anche a diversitàpolitiche, sociali e culturali.

Un commento a questo lavoro potrebbe es-sere scontato: dai dati riportati emerge che,anche nella formazione degli specialisti inOstetricia e Ginecologia, il raggiungimentodi un’identità comune europea è ancora mol-to lontano, nonostante la buona volontàdell’ENTOC e dell’EBCOG (European Bo-ard and College of Obstetricians and Gy-naecologists) che collaborano per questoobiettivo ormai da 20 anni.Sicuramente, come riportato nel lavoro, perarmonizzare la formazione europea in Oste-tricia e Ginecologia sono necessarie sceltenon solo a livello dei docenti universitari edelle società scientifiche ma, soprattutto, alivello politico europeo. Questo non significache i Docenti e gli Specializzandi debbanodelegare o attribuire ad altri il mancato rag-giungimento di un curriculum comune eu-ropeo ma, anzi, che debbano impegnarsi at-tivamente per promuovere a livello nazionalee poi europeo i cambiamenti necessari alraggiungimento dello scopo.La modalità con cui sono stati raccolti i datiin 27 dei 30 paesi aderenti all’ENTOC, cioèquestionario e successiva intervista telefonicadegli specializzandi delle associazioni na-zionali, manca del raffronto con le valuta-zioni dei docenti e quindi, a mio parere, ri-sulta un po’ limitato e generico nella valu-tazione delle azioni future da intraprenderea livello politico. Manca infine una valuta-zione sulla reale condivisione di questi obiet-tivi comuni europei da parte dei membridell’ENTOC e su come ci si voglia muoverea livello nazionale. l

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OBIETTIVO

Le sling mediouretrali (MUS) sono le più co-muni procedure chirurgiche usate nel tratta-mento dell’incontinenza urinaria da stress(IUS), specialmente quando i trattamenti con-servativi come quelli farmacologici tendonoa fallire. Tra di esse si distinguono la sling re-tropubica TVT (Tension Free Vaginal Tape)e quella transotturatoria TOT (Trans Obtu-rator Tape). A oggi il posizionamento delleMUS è divenuta la procedura chirurgica piùcomunemente utilizzata nel trattamento dellaIUS e sulla quale si sono concentrati mag-giormente i trial clinici randomizzati (RCT).Le precedenti review hanno indigato princi-palmente sulle tecniche tension-free eviden-ziando come l’approccio retropubico abbiaun tasso di cura oggettivo dell’incontinenzaleggermente superiore a quello ottenuto conla procedura trans-otturatoria, a fronte di unnumero di complicanze intra e post-operatorieinferiori. Ulteriori review hanno inoltre sot-tolineato come l’efficacia delle TVT e dellePVS (pubo-vaginal slings) risulti essere simile,con un maggiore rischio per le seconde di in-sorgenza di sintomi del basso tratto urinariolegati al riempimento vesicale. Altri lavorihanno invece evidenziato un tasso di cura og-

gettivo dell’incontinenza maggiore per laTVT rispetto alla coloposospensione secondoBurch (BC). L’obiettivo di questo studio è va-lutare l’efficacia e la sicurezza delle MUS con-frontandole con le altre opzioni chirurgichenel trattamento della IUS.

MATERIALI E METODI

I dati della letteratura sono stati raccolti daluglio 2014 al 1º novembre 2016 attraversol’utilizzo dei database di Medline, Scopus eWeb of Science. Sono stati selezionati tutti iRCT in cui le MUS venivano consideratecome trattamento chirurgico di prima sceltae in cui ne venivano analizzati gli outcomeschirurgici (tassi di continenza e di complicanzeed anche il grado di soddisfazione post inter-vento). Per valutare l’efficacia delle differentiprocedure sono stati utilizzati sia criteri og-gettivi (stress test, pad test, prove urodinami-che) sia criteri soggettivi (questionari validatied interviste per valutare le differenze clinicheche le pazienti riscontravano nel post inter-vento). La meta-analisi è stata condotta usan-do la Review Manager software version 4.2(Cochrane Collaboration, Oxford, UK). Pervalutare l’eterogeneità del campione è statousato il test del chi-quadrato. Un valore di p

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Ultime novità in Uroginecologia

Updated Systematic Review and Meta-analysis of the Comparative Data onColposuspensions, Pubovaginal slings, andMidurethral tapes in the Surgical Treatmentof Female Stress Urinary IncontinenceFusco F., Abdel-Fattah M., Chapple C.R., et al.

Eur Urol. 2017 May 4.

A cura del Dottor Matteo Bruno

<0.10 è stato usato come indice di eteroge-neità. Sono stati inclusi nella metanalisi 28RCT per un totale di 15855 pazienti. Di que-sti RCT, solo sette presentavano un follow-upmaggiore di 60 mesi.

RISULTATI

MUS vs BCLa MUS ha dimostrato di avere, rispetto allaBC, un tasso di cura dell’incontinenza supe-riore (82% vs 74%;p=0.0003) ed una mag-giore percentuale di pazienti trattati con stresstest negativo (79.7% vs 67.8%; p = 0.001);tali differenze si sono accentuate quando laBC è stata stratificata in base all’approcciochirurgico (open vs laparoscopico). Un’analisidei sottogruppi limitata ai tre studi con followup > 60 mesi ha confermato la superioritàdelle MUS nel tasso di cura oggettivo dell’in-continenza in maniera statisticamente signi-ficativa.

MUS vs PVSDall’analisi è emerso che le MUS e le PVShanno un’ efficacia e un tasso di complicanzesovrapponibili. Tuttavia si è evidenziata unamaggiore necessita di ricorrere ad un nuovointervento per IUS nel caso delle MUS ri-spetto alle PVS (3.9% vs 7.7%) seppur in ma-niera non statisticamente significativa.

TVT vs TOTNel confronto tra la tecnica retropubica equella transotturatoria, le pazienti sottopostealla prima procedura hanno raggiunto un tas-so di continenza oggettivo superiore statisti-camente significativo (86% vs 84%; p = 0.01)così come per quello soggettivo (78% vs 74%

;p = 0.03). Al contrario il tasso di continenzacomplessivo non ha mostrato differenze tra idue gruppi. Per quanto concerne il confrontoriguardo le complicanze intra e postoperato-rie, i rischi di perforazione vaginale o vescicalenel corso dell’intervento (4.8% vs 1.6%;p=0.0002), di ematoma pelvico (1.7% vs0.3%; =0.002), di infezioni del tratto urinario(10% vs 7.9%; p=0.04) e di sintomi del bassotratto urinario (9.2% vs 5.7%;p=0.002) sonorisultati significativamente più alti nel gruppodelle TVT. Il rischio di erosione vaginale alcontrario si è dimostrato inferiore nel gruppodelle TVT (1.8% vs2.8%;p=0.002) e ciò èprobabilmente dovuto al maggior rischio dierosione che caratterizza la tecnica outside-in trasnsotturatoria. Il tasso di re-interventoe di auto-cateterismi non hanno differito tra idue gruppi.

Tipologie di TOT a confrontoNon sono presenti differenze significative intermini di efficacia chirurgica tra la tecnicainside-out e quella outside-in. Le perforazionivaginali risultano meno comuni nella tecnicainside-out (2.6% vs 11.8%; p=0.0002). Lostesso vale per le erosioni vaginali, seppur intal caso non in maniera statisticamente signi-ficativa.

CONCLUSIONE

La MUS rappresenta la procedura chirurgicadi prima istanza raccomandata dalle lineeguida della Current European Association ofUrology nel trattamento della SUI. Al tempostesso la BC (sia open che laparoscopica) o lePVS autologhe risultano opzioni valide nelcaso in cui la MUS non sia un trattamentoattuabile. La metanalisi conferma la superio-rità delle MUS rispetto alla BC e alla PVSper il trattamento primario dell’incontinenzada sforzo nella donna. Le MUS sono signifi-cativamente più efficaci della BC in terminidi tasso di continenza oggettivo e complessivo.Le MUS rispetto alle PVS pur dimostrandosiugualmente efficaci relativamente ai tassi di

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Ultime novità in UroginecologiaUpdated Systematic Review and Meta-analysis of the Comparative Data onColposuspensions, Pubovaginal slings, andMidurethral tapes in the Surgical Treatmentof Female Stress Urinary Incontinence

continenza complessivo e soggettivo raggiunti,mostrano una minore incidenza di sintomidel basso apparato urinario legati al riempi-mento vescicale. Tra le MUS, la via retropu-bica è leggermente migliore rispetto alla tran-sotturatiora nel tasso di cura oggettivo rag-giunto a costo di un più alto rischio di com-plicanze intraoperatorie e disturbi ostruttividel basso tratto urinario; ciò spiega come maila maggioranza dei chirurghi oggi preferiscala tecnica transotturatoria. Non sono emersedifferenze di efficacia statisticamente signifi-cative tra le tecniche TOT in-out ed out-in,sebbene il rischio di erosione e perforazionevaginali sia minore nella prima delle due. Ipunti di forza di questo studio consistono nelnumero elevato di lavori inclusi, in particolarequello relativo ai RCT con follow-up a lungotermine. Infine la scelta di includere tutte leprincipali tecniche chirurgiche (ad eccezionedel single-incision-sling) costituisce un ulte-riore punto di forza di questo lavoro. I limitidella metanalisi sono costituiti dalla scelta diinserire anche le pazienti sottoposte a prece-dente chirurgia per SUI e dalla raccolta limi-tata di dati relativi al dolore pelvico e alla di-spareunia post-intervento. Anche se il numerodi RCT con follow up > 60 mesi risulta piùalto rispetto alle precedenti meta-analisi, labreve durata degli studi continua ad essereun limite nei lavori presenti in letteratura. l

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COMMENTOProfessor Giuseppe Ettore

Direttore UOC Ginecologia e Ostetricia |Direttore Dipartimento Materno Infantile |

ARNAS Garibaldi-Nesima | Catania

I l dibattito sulle Procedure chirurgiche co-munemente adottate per la correzione del-

la Incontinenza urinaria da sforzo femminile(IUS) è a oggi ancora aperto, in particolareper quel che riguarda gli outcomes a lungadistanza non solo sul mantenimento dellacontinenza, ma anche sulla qualità di vita,con particolare riferimento alla sfera del do-lore e dell’attività sessuale.Le meta-analisi, definite come analisi stati-stiche che uniscono e integrano i risultati didiversi studi clinici indipendenti, sono moltoapprezzate perché facilitano il compito a gi-necologi ed urologi nella revisione di unaletteratura ampia, articolata e diffusa su mol-te riviste, numerosi operatori di livello espe-renziale ampio e in diversi anni.La presente meta-analisi di Fusco e coll. rap-presenta un aggiornamento rispetto ad unaprecedente review del 2010 1. Essa valuta ef-ficacia e sicurezza delle slings sintetiche me-

dio-uretrali (MUS) sia retro-pubiche (RP-TVT) che trans-otturatorie (TO-TVT), ri-spetto alle altre procedure chirurgiche qualicolposospensione sec. Burch (BC) open e la-paroscopica e sling pubo-vaginali (PVS),prendendo in considerazioni 28 Trials con-trollati randomizzati (RCTs) per un totale di15.855 pazienti. Entrando nel merito della suddetta meta-analisi, 2 RCTs mettono a confronto MUSe BC; 3 RCTs confrontano MUS e PVS; 20RCTs paragonano RP-TVT e TO-TVT edancora 3 RCTs valutano gli esiti delle TO-TVT inside- to- out ed outside-to-in.Le evidenze della meta-analisi confermanoche le sling mediouretrali sintetiche hannoun indice di cura obiettivo superiore rispetto

alla colposospensione sec.Burch, ma similare allesling pubovaginali ed è perquesto che attualmenterappresentano il tratta-mento più diffuso per l’in-continenza urinaria fem-minile. Inoltre le sling re-

tropubiche hanno un indice di cura sog-gettivo e obiettivo più elevato rispetto allesling tran-otturatorie, anche se con percen-tuali differenziali minime (rispettivamentedel 4% e 2%), ma con un incidenza di com-plicanze superiore in termini di ematomipelvici, perforazioni vescicali e disturbi dellosvuotamento vescicale. In merito all’impiego delle due tecnichetrans-otturatorie non viene evidenziata al-cuna significativa differenza in termini di ri-sultati sulla continenza. Infine, se pur limitati dati confermano glo-balmente un miglioramento della sessualitànelle pazienti trattate con MUS, non man-cano le segnalazioni di RCTs che riportanodispareunia de novo, mentre in merito alproblema del dolore pelvico cronico vieneriportata la persistenza (nel 6%-9% dei casi)di dolore inguinale dopo l’applicazione disling trans-otturatoria.

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Gli aspetti positivi della revisione sistematicadi Fusco e coll. vanno ricercati essenzial-mente nella metodologia adottata che siprende cura di analizzare e valutare la qua-lità del progetto e la gestione degli studi presiin esame. La meta-analisi è infatti focalizzataesclusivamente su studi controllati rando-mizzati selezionati applicando uno score diqualità -Jadad score- 2, che attribuisce unpunteggio numerico compreso tra 0 e 5come misura della progettazione dello studio,dell’appropriatezza delle procedure di ran-domizzazione e della qualità dei reports. Unpunteggio complessivo ≥ 3 seleziona unostudio di buona qualità. Un RCT di altaqualità ha un livello 1 di evidenza, un RCTdi bassa qualità un livello 2 di evidenza 3.Nell’ambito della meta-analisi 15 RCTs se-lezionati sono di alta qualitàAltri punti di forza di questa meta-analisiconsistono nell’aver preso in considerazionenella valutazione della efficacia delle differentiprocedure chirurgiche sia parametri obiettividi rilevamento (stress test, pad test, valuta-zione urodinamica) che soggettivi (percezionedel miglioramento clinico espresso con que-stionari validati) e nell’aver incluso setteRCTs con un follow-up ≥60 mesi.Aspetti che inficiano negativamente questacome qualsiasi altra meta-analisi che affrontila problematica del trattamento dell’incon-tinenza urinaria sono:a) “l’inevitabile eterogeneità’’ della patolo-

gia che, differendo per caratteristiche spe-cifiche quali patogenesi, gravità, durata,fisiopatologia e outcomes primari e se-condari, rende difficile il confronto tra ivari Trials .

b) il follow-up piuttosto limitato nel tempodei Trials soprattutto in merito a dati po-tenzialmente molto interessanti come ildolore e la dispareunia.

c) la limitata accuratezza nel riportare lecomplicanze relative alle procedure chi-rurgiche dovuta alla non conformità diapplicazione dei criteri di Martin 4.

In conclusione deve essere chiaro il concettoche le Meta-analisi offrono un approccio si-stematico e quantitativo per la revisione diimportanti problemi clinici, ma che possonoessere limitate da numerose fattori confon-denti. Un’equilibrata valutazione dei risul-tati della meta-analisi e la personale espe-rienza clinica restano l’approccio miglioreper affrontare il trattamento chirurgico ot-timale della IUS. l

Bibliografia

1 Novara G, Artibani W, Barber MD, et al. Updatedsystem-aticreview and meta-analysis of the comparative data oncolposuspensions, pubovaginalslings, and midurethraltapesin the surgical treatment of female stress urinaryincontinence.EurUrol 2010;58:218–38.

2 Jadad AR. Randomisedcontrolled trials. London, UK: BMJPublishing Group; 1998.

3 OCEBM Levels of EvidenceWorking Group. The Oxford2011 Levels of Evidence. Oxford Centre for Evidence-BasedMedicine. http:// www.cebm.net/index.aspx?o=5653.

4 Martin 2nd RC, Brennan MF, Jaques DP. Quality of com-plication reporting in the surgicalliterature. AnnSurg2002;235:803–13

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INTRODUZIONE

Nel 2002 Kauff et al. e Rebbeck et al. hannopubblicato i primi due studi che dimostravanocome l’annessiectomia profilattica riduca ilrischio di cancro della mammella, dell’ovaioe delle tube in donne con mutazioni dei geniBRCA1 (OMIM 113705) e BRCA2 (OMIM600185).Studi successivi hanno confermato che l’an-nessiectomia profilattica riduce non solo ilrischio di cancro ovarico o delle tube dall’80al 90% e di cancro della mammella dal 40al 70%, ma anche la mortalità specifica permalattia e globale . Se da una parte, l’an-nessiectomia profilattica bilaterale è partedel trattamento standard per le donneBRCA mutate, l’isterectomia ha invece unruolo controverso. In letteratura ci sono stu-di che affermano che esiste un aumento delrischio di sviluppare un tumore del corpodell’utero in donne BRCA mutate, altri studiinvece sembrano suggerire che il rischio disviluppare un tumore uterino sarebbe legatoall’utilizzo del Tamoxifene. Studi ulteriorihanno evidenziato che tumori più aggressivicome il carcinoma sieroso e carcinomi si-mil-sierosi dell’endometrio sono più rappre-sentati nelle donne BRCA mutate. Essere in

grado di chiarire questo aspetto sarebbe par-ticolarmente importante perché i sottotipisieroso e simil- sierosi sebbene rappresentinoil 10% dei tumori del corpo uterino sareb-bero responsabili del 40% di morti dovute aquesta causa. Per rispondere a questo quesitoin maniera significativa, è stato condottouno studio prospettico multicentrico per valutarel’insorgenza di tumori del corpo uterinodopo annessiectomia bilaterale in pazientiBRCA 1 e BRCA2 mutate, valutando inoltrese vi fossero istotipi specifici maggiormenterappresentati.

METODI

Partecipanti allo studio

Le pazienti ritenute eligibili per questo studioerano quelle 1) con una mutazione deleteriadel gene BRCA identificata tra il 1º gennaio1995 e il 31 dicembre 2011; 2) sottoposte adannessiectomia profilattica preservando l’ute-ro; 3) assenza di diagnosi di tumore ovarico,delle tube o dell’utero prima del test geneticoo dell’annessiectomia profilattica bilaterale; e4) se acconsentivano a partecipare ad uno deidiversi studi prospettici di follow up condottipresso uno dei centri che hanno partecipatoal trial clinico (University of Pennsylvania,

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Ultime novità in Senologia

Uterine Cancer After Risk-Reducing Salpingo-oophorectomy Without Hysterectomy in Women With BRCA MutationsShu CA, Pike MC, Jotwani AR et al.

JAMA Oncol. 2016 Nov 1;2(11):1434-1440.

A cura della Dottoressa Sara Pizzacalla

Memorial Sloan Kettering Cancer Center), esette centri accademici che prendevano parteallo studio di Prevenzione e Osservazione de-gli End Point chirurgici (PROSE Consortium,che includevano Baylor–Charles A. SammonsCancer Center, City of Hope Medical Center,Dana-Farber Cancer Institute, Fox ChaseCancer Center, Lombardi Cancer Center, Ro-yal Marsden Hospital, e UCLA Jonsson Com-prehensive Cancer Center).Le donne venivano seguite tramite questionarispecifici e revisione delle cartelle cliniche.Sono state raccolte informazioni riguardo pro-cedure chirurgiche di tipo profilattico e tera-peutico, riguardo l’esposizione a farmaci el’insorgenza di nuove neoplasie. Sono stati ri-chiesti i referti degli esami istologici per tuttele neoplasie del corpo uterino che insorte du-rante il follow up. Non sono state escluse pa-zienti in base alla razza o all’etnia, tuttaviaqueste caratteristiche venivano riportate e va-lutate per determinare l’incidenza attesa di can-cro in base all’età e alla razza.

Analisi statistica

Il follow up cominciava dalla data dell’ultimocontrollo clinico, o dal momento in cui la pa-ziente riceveva i risultati del test BRCA, odall’annessiectomia profilattica. L’outcome diinteresse principale era costituito dalla diagnosi dicancro dell’utero. Le donne erano considerate arischio per età superiore ai 30 anni , ed eranoescluse donne con un follow up inferiore a seimesi. L’incidenza attesa del cancro dell’uteroera calcolata moltiplicando gli anni a rischioper dati specifici di età e razza presi dal data-base di Surveillance, Epidemiology, and EndResults database (SEER*Stat database) e ca-tegorizzati per età in incrementi di 5 anni.

Dato che negli Stati Uniti il 30% delle donnea 60 anni ha subito una isterectomia, l’inci-denza attesa era corretta per prevalenza diisterectomia età e razza specifica, ottenutausando il Cross Tabulation Analysis Tool del2010 dal Centers for Desease Control e dalPrevention Behavioural Risk Factor Surveil-lance System e poi raggruppata per incre-menti di età di 5 anni.Per determinare l’incidenza attesa di sottotipiistologici specifici, sono state usate classifi-cazioni dall’International Classification ofDeasease fo Oncology (ICD-O) per assegna-re i casi ottenuti dal SEER a una delle se-guenti categorie 1) carcinoma endometrialeendometrioide 2) Carcinoma dell’endome-trio sieroso o simil-sieroso (comprendente gliistotipi sierosi, i sottotipi indifferenziati e ilcarcinosarcoma) 3) carcinoma a cellule chia-re 4) carcinoma mucinoso e 5) sarcoma ute-rino. Il carcinosarcoma, piuttosto che il sar-coma uterino, era incluso negli istotipi si-mil-sierosi perchè si pensa che questi spessosi differenzino a partire da un precursoresieroso, e la componente carcinomatosa siaprincipalmente responsabile della loro ag-gressività. Allo stesso modo, i carcinomidell’endometrio con caratteristiche istologi-che miste sono classificati come sierosi o si-mil-sierosi se una componente sierosa erapresente perché il Cancer Genome Atlas Re-search Network ha recentemente dimostratoche la maggior parte di questi casi rientranel gruppo dei simil sierosi.

RISULTATI

Delle 1083 donne che rispettavano i criteri dieleggibilità 627 (57.9 %) erano BRCA1 mu-tate, 453 (41.8 %) BRCA2 mutate e 3 (0.3 %)erano mutate per entrambi i geni. L’età mediaal momento dell’annessiectomia profilatticaera di 45.6 anni e il periodo medio di followup era di 5.1 anni. 727 partecipanti allo studio(67.1%) avevano una storia di cancro dellamammella e 273 su 928 (29.4%) avevano usa-to tamoxifene (Tabella 1).

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Ultime novità in SenologiaUterine Cancer After Risk-Reducing Salpingo-oophorectomy Without Hysterectomy in Women With BRCA Mutations

Nel corso del un follow up , 8 donne hannosviluppato un cancro dell’utero (O/A ratio,1.9; 95% CI, 0.8-3.7; P=.09). Due donne han-no sviluppato un carcinoma endometrioide atre anni dall’annessiectomia profilattica. Unadonna ha sviluppato un leiomiosarcoma a 1.4anni dall’annessiectomia profilattica. Cinquedonne hanno sviluppato un carcinoma sierosoo simil-sieroso da 7.2 a 12.9 anni dopo l’an-nessiectomia bilaterale.Cinque su 627 pazienti BRCA1 mutate hannosviluppato un tumore dell’utero durante il fol-low up , quattro un carcinoma sieroso o si-mil-sieroso ed una un sarcoma uterino. Uti-lizzando questi dati quindi il rischio stimato disviluppare un carcinoma sieroso o simil-sieroso entro i70 anni per le pazienti BRCA1 mutate che si sotto-pongono ad annessiectomia profilattica bilaterale a 45anni era del 2.7 % assumendo un rischio an-nuale costante di 4.7% e assumendo un ri-schio relativo costante confrontato con i tassidel SEER. Tre donne su 453 con mutazione BRCA2

hanno sviluppato un carcinoma dell’utero du-ranteil follow up. In due casi un carcinomaendometrioide e in un caso un carcinoma sie-roso o simil-sieroso. Quattro su cinque casi di carcinoma sieroso osimil-sieroso si sono verificati in donne con

precedente storia di carcinoma della mam-mella, 3 delle quali avevano usato Tamoxifene.Una donna con storia di cancro della mam-mella, che non aveva usato tamoxifene ha svi-luppato un leiomiosarcoma. Tutte le donneche avevano sviluppato un carcinoma sierosoo simil-sieroso o un sarcoma sono state sotto-poste a chemioterapia e/o radioterapia adiu-vante. Due donne su cinque con carcinomasieroso o simil-sieroso hanno sviluppato unarecidiva di malattia, 1.6 e 2.0 anni dopo ladiagnosi e infine una è deceduta per malattia.

Analisi Immunoistochimica

Il tessuto tumorale di 3 su 5 carcinomi sierosio simil-sierosi e di un leiomiosarcoma era di-sponibile per l’analisi. Tutti questi casi si sonoverificati in donne BRCA 1 mutate, e analiz-zando l’espressione della proteina BRCA1 itre istotipi sierosi e simil-sierosi dimostravanouna perdita di espressione della stessa se pa-ragonate al controllo. Il leiomiosarcoma man-teneva l’espressione del BRCA 1.

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Tabella 1 Tassi osservati e attesi di Tumori Uterini in pazienti portatrici di mutazione del BRCA

O/A = Osservato/Atteso

Perdita di eterozigosi

Due su tre dei carcinomi sierosi con tessutodisponibile per l’analisi dimostravano una per-dita dell’allele BRCA wild-type. Mentre il ter-zo caso di carcinoma sieroso/simil-sieroso eil sarcoma risultavano mantenere l’alleleBRCA wild-type.

Stratificazione dell’analisi in base alla storiapersonale di Cancro della Mammella e di uso di Tamoxifene in precedenza

Dato che solo i sottotipi sierosi e simil-sierosisono stati osservati con una frequenza supe-riore all’atteso, l’analisi è stata limitata a questiistotipi. Sono stati osservati 4 tipi sierosi e si-mil-sierosi in 727 donne con precedente dia-gnosi di cancro della mammella(0.26 atteso;

O/A ratio, 15.5; 95% CI, 4.2-39.7; P<.001).Tre carcinomi sierosi o simil-sierosi sono statiosservati in 356 donne con storia personaledi carcinoma della mammella (0.08 atteso;O/E ratio, 12.6; 95% CI, 0.3-70.3; P=.08).Tre istotipi sierosi o simil-sierosi sono stati os-servati in 273 donne esposte a Tamoxifene(0.12 attesi; O/A ratio, 24.4; 95% CI, 5.0-71.3; P<.001). Infine due istotipi sierosi e si-mil-sierosi sono stati osservati in 655 donnesenza uso precedente di Tamoxifene (0.18 at-teso; O/A ratio, 11.3; 95% CI, 1.4-40.8;P=.01 ) (Tabella 2).

DISCUSSIONE

Questi risultati suggeriscono che le donneBRCA 1 mutate che si sottopongono ad an-nessiectomia profilattica senza isterectomiasono a rischio di sviluppare un carcinoma sieroso o si-mil-sieroso dell’endometrio. La perdita d’espres-sione della proteina BRCA1 in tutti e tre itipi sierosi o simil-sierosi e la perdita dell’alleleBRCA 1 Wild type in 2 su 3 tumori disponibilisupporta la plausibilità biologica che la perdita

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Tabella 2 Tassi Osservati e Attesi di Carcinoma Sieroso dell’Endometrio e istotipi Simil-sierosi in pazienti portatrici di mutazione BRCA

O/A = Osservato/Atteso

NB: i dati circa l’esposizione a Tamoxifene non erano disponibili per 155 su 1083 partecipanti (14.3%)

di funzione del BRCA1 sia importante nella cancero-genesi degli istotipi sierosi o simil-sierosi osservatinella coorte oggetto di studio.L’associazione tra mutazione BRCA e cancrodell’utero è stata un tema a lungo dibattuto.Il Breast Cancer Linkage Consortium ha di-mostrato un aumento del rischio di tumoredell’utero in pazienti BRCA 1 mutate ma nonnelle BRCA 2 mutate così come un aumentodi rischio di carcinoma dell’endometrio è tatoravvisato da Segev et al nelle pazienti BRCA1 mutate. Tuttavia questo rischio si potrebbeassociare in particolare all’uso di Tamoxifenee nessuno studio ha stratificato i dati in baseall’istotipo. Nessuno studio ha fatto emergere una chiaraassociazione anche se, tuttavia, è stata eseguitaun’analisi selettiva solo di alcuni esoni diBRCA 1 e 2 (Goshen at al), e due studi israe-liani indipendenti hanno mostrato rispettiva-mente che il 12.9 % e l’11.9% di pazientiebree con carcinoma sieroso dell’endometrioerano carrier di mutazioni di BRCA 1. Inoltrerecenti studi multicentrici che hanno valutatol’incidenza di mutazioni BRCA in pazientiEbree, Statunitensi e Canadesi con carcinomasieroso hanno mostrato un aumento rispettoall’atteso.Nello studio corrente le tre pazienti BRCAmutate con carcinoma sieroso o simil-sierosomostravano chiaramente perdita dell’espres-sione della proteina BRCA 1 e in due casi èstata dimostrata la perdita dell’allele wild typedel gene BRCA , nel terzo caso il meccanismodi perdita d’espressione della proteina non èancora stato chiarito. Questo risultato sembrasovrapponibile a quanto accade per i tumoriovarici associati a mutazioni del BRCA, dovenel 19 fino al 28% dei casi non si dimostra

perdita di eterozigosi, suggerendo che altrimeccanismi di silenziamento del gene possanoessere coinvolti in maniera rilevante nel de-terminare patologie associate a BRCA.Recenti analisi hanno permesso di avanzarel’ipotesi che molti tumori ovarici abbiano inrealtà inizio dalle tube di Falloppio. Conside-rata questa ipotesi si specula anche sul fattoche il carcinoma dell’endometrio possa essereuna metastasi da tumore tubarico. Tuttavianella maggior parte dei casi di tumore del-l’endometrio sincroni con tumori tubarici lacomponente endometriale non sembra essereinvasiva ma superficiale. Invece tutti i carci-nomi sierosi e simil-sierosi osservati in questostudio si presentavano con una componentemioinvasiva e ad una distanza di tempo noninferiore a sette anni dall’annessiectomia pro-filattica, contrastando l’ipotesi della metastasitubarica. Va inoltre considerato che endome-trio e tube condividono lo stesso precursore(il dotto di Muller o Paramesonefrico), ed èpertanto plausibile che entrambe le strutturesiano suscettibli agli stessi meccanismi di can-cerogenesi mediati dal gene BRCA.Un fattore che può essere confondente è unastoria personale o familiare di cancro dellamammella e l’esposizione a Tamoxifene. Mol-ti studi hanno dimostrato che le donne concarcinoma sieroso o simil sieroso hanno mag-giore probabilità di avere avuto una storiapersonale o familiare di carcinoma dellamammella rispetto alle donne che non hannoun cancro o che hanno un carcinoma endo-metrioide. L’associazione tra Tamoxifene e carcinomasieroso o simil-sieroso non è chiara, tuttaviasi ritiene esso possa agire da modulatore delrischio in pazienti con perdita d’espressionedella proteina BRCA 1 (ma non spiega la per-dita dell’allele BRCA Wild Type) come po-stulato da Wen e colleghi. Quindi il tamoxi-fene potrebbe essere associato ad alcuni tu-mori sierosi dell’endometrio. In questo studio, attualmente il più grandestudio prospettico sull’argomento, sono stati

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utilizzati due approcci di tipo statistico ed en-trambi porterebbero a considerare un rischiodi sviluppare un carcinoma sieroso o simil-sieroso dell’endometrio entro i 70 anni almenodel 2.6 % che è clinicamente importante con-siderata l’elevata morbidità e mortalità perqueste neoplasie. Va poi considerato che mi-sclassificazioni o mancato report di istotipirari nei dati SEER è possibile, e che casi delSEER con istotipo non chiaramente identifi-cato sono stai esclusi: questi dati tuttavia nonsarebbero di entità tale da modificare in modosignificativo i risultati dello studio. Dato che sono stati raccolti soltanto carcinomisierosi correlati a BRCA1, non si può direcon certezza che donne BRCA 2 mutate ab-biano lo stesso rischio incrementato di svilup-pare un carcinoma sieroso dell’endometrio.Nonostante i costi e le complicanze di un’an-nessiectomia aumentino se si esegue conco-mitantemente una isterectomia, le tecnichedi chirurgia miniinvasiva (approccio laparo-socpico o robotico) renderebbero questi rischiappropriati al beneficio. Dati estrapolati daldatabase Perspective (Premier, Inc), dimostre-rebbero che le complicanze intraoperatorie emediche di un’isteroannessiectomia sarebberosovrapponibili a quelle di un’annessiectomia,e che il costo di un’isteroannessiectomia sa-rebbe ragionevole a fronte del rischio di svi-luppare un carcinoma sieroso dell’endome-trio. Per quanto concerne le complicanze alungo termine associate a isterectomia, comeil prolasso e l’incontinenza, va detto che questisi verificano generalmente in donne con difettinella funzione di supporto del pavimento pel-vico preesistenti. Nelle donne BRCA1 mutateinoltre la disfunzione sessuale sarebbe piùstrettamente associata alla menopausa indotta

chirurgicamente. Infine la mortalità dovuta aisterectomia sembra essere certamente infe-riore in questa coorte rispetto a quella dovutaa un carcinoma sieroso dell’endometrio.Appare quindi evidente che dati i rischi chi-rurgici similari, la bassa mortalità i costi ac-cettabili e la potenziale protezione da un car-cinoma sieroso, l’isterectomia praticata in con-comitanza all’annessiectomia bilaterale po-trebbe nel futuro diventare lo standard nellepazienti BRCA 1 mutate e andrebbe quindisempre discussa nel counselling. L’annessiec-tomia profilattica da sola svolgerebbe ancoraun ruolo certamente in pazienti in cui c’è unamotivazione forte a mantenere l’utero comeuna sindrome aderenziale importante o il de-siderio di gravidanza. Discutibile appare l’ap-proccio ottimale nelle pazienti BRCA mutateche si sono già sottoposte ad annessiectomiaprofilattica.

CONCLUSIONI

I risultati di questo studio suggeriscono comele pazienti BRCA1 mutate presentino un ri-schio aumentato di sviluppare un carcinomasieroso dell’endometrio. Nonostante la dimen-sione reale del problema debba ancora esserecompletamente definita, l’indicazione all’iste-rectomia dovrebbe iniziare a essere inclusanel couselling in caso di annessiectomia pro-filattica in pazienti BRCA1 mutate. l

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COMMENTOProfessor Enrico Vizza

Direttore Ginecologia Oncologica | Istituto Nazionale Tumori “Regina Elena” |

IFO | Roma

L’aumentata diffusione dell’uso del test ge-netico per l’individuazione delle pazienti

con predisposizione al tumore della mam-mella e dell’ovaio e la sempre maggiore di-vulgazione mediatica di questo prezioso stru-mento, hanno permesso di identificare unnumero sempre crescente di pazienti con unrischio tangibile di queste pericolose patolo-gie. Molti dei nostri reparti brulicano di que-ste donne, di età sempre meno avanzata che,esaurito il proprio desiderio riproduttivo,chiedono al chirurgo un intervento efficacenell’azzerare questo rischio geneticamentedeterminato. A tale scopo, l’intervento di salpingo-ova-riectomia bilaterale, inevitabilmente eseguitocon metodica laparoendoscopica, si è dimo-strato efficace, azzerando il rischio di pato-logia tubo-ovarica e allo stesso tempo ridu-

cendo il rischio di patologia mammaria nellepazienti non trattate con mastectomia pro-filattica concomitante. Non di rado alcunepazienti, specialmente in età più avanzata,interrogano il medico sulla possibilità di ri-muovere durante il medesimo intervento an-che il viscere uterino, con l’obiettivo di az-zerare un ipotetico rischio oncologico di que-st’organo, considerato da molte donne ormai“inutile” nelle ultime decadi della loro vita. Nonostante i progressi della medicina mo-derna e delle tecniche di chirurgia mininva-siva, l’asportazione dell’utero determina unincremento di più del doppio dei tempi ope-ratori, rispetto alla sola annessiectomia bila-terale, aumentando così anche le perditeematiche intraoperatorie, il rischio di danniiatrogeni agli organi viciniori e i giorni didegenza ospedaliera, senza considerare l’ine-vitabile alterazione della statica pelvica edella funzionalità sessuale. Nonostante tali rischi siano trascurabili el’intervento ben tollerato nella stragrandemaggioranza delle pazienti, rifacendoci auno dei principi cardine della medicina “pri-mum non nocere” ogni medico dovrebbevalutare opportunamente la presenza dieventuali patologie uterine misconosciute odi fattori di rischio (familiarità, habitus) perpatologia oncologica di questo distretto, inmodo da compiacere il desiderio della pa-ziente solo in caso di effettiva necessità. Inquesto studio multicentrico, gli autori sonoriusciti ad analizzare l’incidenza di carcino-ma dell’endometrio su un gran numero dipazienti BRCA positive sottoposte a salpin-go-ovariectomia profilattica senza isterecto-mia concomitante. Dai dati emersi, non è stato evidenziato unincremento significativo del rischio di carci-noma endometrioide del corpo uterino, non-dimeno è emersa un’incidenza aumentatadel meno comune istotipo sieroso dell’endo-metrio, nel gruppo con mutazione del geneBRCA1. Secondo quanto evidenziato, la mu-tazione di questo gene oncosoppressore po-


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trebbe essere coinvolta anche nella carcino-genesi a livello endometriale. Questo studio fornisce un risultato impor-tante per una questione da anni molto di-battuta e ancora irrisolta. Da quanto emersoda questi dati, il rischio appare non così gra-voso da spingere il medico a consigliare l’iste-rectomia profilattica a tutte le pazienti conmutazione BRCA1, infatti gli stessi autoriauspicano ragionevolmente di valutare il rap-porto rischio/beneficio in ogni paziente, af-fidando tutto al buon senso del professionista.A mio avviso le evidenze non sono ancoratali da spingere il chirurgo a modificare lapropria condotta, quando chiamato a diri-mere una simile delicata questione, ma inpazienti che esprimono un forte desiderio diisterectomia profilattica e con un buon per-formance status, la scelta può pendere versol’intervento completo, con la consapevolezzadi essere oggi supportati anche da una forteevidenza scientifica. l

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Dopo aver trattato nei numeri scorsi, eancor prima della vera e propria ap-

provazione al Senato, dell’ormai notissimariforma Gelli-Bianco che è andata a ridise-gnare considerevolmente molti aspetti intema di responsabilità medico professionale,andiamo oggi a spiegare, da un punto divista significativo, l’impatto che questa Leggeha portato nell’ambito assicurativo.Infatti la riforma, all’articolo 10, ribadiscel’obbligo assicurativo in capo a tutte le figurerilevanti nell’attività sanitaria, dalle strutturesanitarie pubbliche e private (comma 1), aisanitari che esercitano in libera professione(comma 2), fino ai professionisti sanitari, di-pendenti dalle predette strutture (comma 3).Questa linea di indirizzo è al centro del-l’attuale sistema di responsabilità profes-sionale con obbligo assicurativo, prescrittada tutte le leggi in materia, dal 2011ad oggi, e richiamate al comma2 dell’art.10 della Legge Gel-li-Bianco.

Le prime due figure, ovvero le strutture

e i liberi professionisti, saranno co-

perte dalle garanzie adottate per l’in-

tero rischio relativo all’esercizio del-

la professione. In conformità a quantoprevisto dall’art. 7 della nuova legge, cheindividua la loro responsabilità quale adem-pimento contrattuale (art. 1218 cod. civ.),ciò perché, evidentemente, sia le strutture

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aggiornamentogiuridico

Legge n. 24/2017 “Gelli-Bianco”, cosa cambia negli scenari assicurativiper gli esercenti l’attività sanitaria

A cura dell’Avvocato Giovanni Meliadò e dell’Avvocato Vincenzo CampelloneStudio Legale Meliadò

che i liberi professionisti sanitari sono tito-lari dell’organizzazione per i servizi cherendono al paziente; e in tali termini ri-sponderanno e verranno assicurati, tenendoconto della prescrizione decennale, del-l’onere della prova a carico del sanitarioequiparato al debitore.La terza figura, del sanitario dipendente,che in virtù della nuova Legge, risponderàinvece per responsabilità extracontrattuale(art. 2043 cod. civ.) in quanto non rivestele caratteristiche delle altre due figure, dititolari dell’organizzazione. Anzi, il sanita-rio dipendente dalla struttura è propriol’elemento principale del servizio che lastruttura organizza. In quanto tale, il sa-

nitario dipendente sarà coperto, al-

l’interno del proprio rapporto con

l’azienda sanitaria, da polizza con co-

sti a proprio carico, per la sola colpa

grave. Secondo le regole applicabili

al pubblico dipendente. Tuttavia, poi-

ché il sanitario dipendente potrebbe

pur sempre essere perseguito dal pa-

ziente danneggiato in via autonoma e

indipendente, rispetto alla struttura

sanitaria, sarà opportuno che la po-

lizza a tutela della sua posizione con-

templi anche la garanzia di tale fatti-

specie. In caso, con eventuali rivalse

della compagnia assicurativa verso la

struttura, qualora l’evento dannoso

non derivi da colpa grave dell’assicu-

rato. La garanzia assicurativa del-

l’azienda sanitaria va poi debitamen-

te resa nota ai pazienti, mediante

pubblicazione sul sito internet del-

l’azienda; proprio perché, il comma 4dell’art. 10 impone all’azienda sanitaria perla maggior tutela del paziente danneggiato,

la previsione delle condizioni essenziali dipolizza (massimali, esclusioni di copertura,franchigie, rivalse, etc.) e intende favorirel’azione diretta del paziente danneggiatoverso la compagnia assicurativa, secondo ildisposto dell’art 12 della nuova legge. Il comma 7 stabilisce poi come i dati relativialle coperture e al loro azionamento dovran-no essere noti all’Osservatorio nazionale del-le buone pratiche, per una compiuta map-patura rischi e il monitoraggio del loro an-damento.Il comma 5 e il comma 6, rispettivamente,rimandano a due altri decreti, sempre del

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Legge n. 24/2017 “Gelli-Bianco”, cosa cambia negli scenari assicurativi per gli esercenti l’attività sanitaria

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Il sanitario dipendente sarà coperto,all’interno del proprio rapporto conl’azienda sanitaria, da polizza con costia proprio carico, per la sola colpa grave.Secondo le regole applicabili al pubblicodipendente. Tuttavia, poiché il sanitariodipendente potrebbe pur sempre essereperseguito dal paziente danneggiato in viaautonoma e indipendente, rispetto allastruttura sanitaria, sarà opportuno che lapolizza a tutela della sua posizionecontempli anche la garanzia di talefattispecie. In caso, con eventuali rivalsedella compagnia assicurativa verso lastruttura, qualora l’evento dannoso nonderivi da colpa grave dell’assicurato.

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Ministero dello Sviluppo Economico, circala vigilanza di Ivass (comma 5) sulle compa-gnie che assicurano la med-mal e circa lecondizioni minime di tali polizze (comma6), oltre ad un altro punto sulle “misure ana-loghe” alle assicurazioni. Orbene, il comma 5 intende promuovereun controllo sulle compagnie assicurative,volto probabilmente a evitare comporta-menti gestionali che rendano difficoltosa lasostenibilità del ramo, ovvero meccanismidi gestione dei sinistri che gravino eccessi-vamente sulla riservazione dei sinistri, espo-nendo la pratica risarcitoria troppo a lungoe con l’esito di far aumentare nel tempo ilvalore del danno. Il comma 6 invece rinvia a fissazioni di mas-simali e prospetti di classi di rischio secondole diverse specialità mediche e chirurgiche.Fissazione cui pervenire attraverso la con-certazione tra organi rappresentativi dellecategorie mediche, dei pazienti, delle assi-curazioni e dell’organo di vigilanza suquest’ultime, Ivass. È infine fondamentale evidenziare comesoprattutto, il comma 6 introduca in ma-niera organica la previsione delle “misureanaloghe” alle assicurazioni, che le aziendesanitarie possono adottare, in luogo dellepolizze assicurative. Le “misure analoghe”all’assicurazione, o auto-ritenzione che con-sistono nella c.d. auto-assicurazione, ossiala ritenzione del rischio da malpracticenell’azienda sanitaria. L’articolo 10 (comma1) la prevede e (comma 6) ne delinea i prin-cipi regolatori, disponendo, in aggiunta alfondo rischi, un fondo apposito di messa ariserva con imputazione contabile per an-nualità di competenza dei risarcimenti re-lativi “ai sinistri denunziati”. l

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Legge n. 24/2017 “Gelli-Bianco”, cosa cambia negli scenari assicurativi per gli esercenti l’attività sanitaria

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Il comma 6 rinvia a fissazioni dimassimali e prospetti di classi dirischio secondo le diverse specialitàmediche e chirurgiche. Fissazione cuipervenire attraverso la concertazionetra organi rappresentativi dellecategorie mediche, dei pazienti, delleassicurazioni e dell’organo divigilanza su quest’ultime, Ivass. È fondamentale evidenziare comesoprattutto, il comma 6 introduca inmaniera organica la previsione delle“misure analoghe” alle assicurazioni,che le aziende sanitarie possonoadottare, in luogo delle polizzeassicurative. Le “misure analoghe”all’assicurazione, o auto-ritenzioneche consistono nella c.d. auto-assicurazione, ossia la ritenzione del rischio da malpractice nell’azienda sanitaria.

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2017Le attività didattiche degli ultimi quattro mesi dell’anno

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DATA CORSO

settembre

4>6 Master Ostetricia

8 Women’s health: pelvic floor reconstruction and female incontinence surgery advanced

18>20 Master Ostetricia

21>22 Corso avanzato di Chirurgia laparoscopica in Ginecologia

22 VII modulo progetto editoriale gravidanza a rischio - Iposviluppo fetale

25 BRCA e tumore ovarico: sfide e opportunità

26>29 Corso intensivo di ecografia in Ginecologia

ottobre

2>3 Workshop: corso di Chirurgia ricostruttiva laparoscopica

3 Seminario Comunicazione Alessandro Mora

3>4 MET in Advanced Laparoscopic Surgery in Gynecology

6 VIII modulo progetto editoriale gravidanza a rischio - Minaccia parto pretermine

5>6 Diagnostica per l’immagine dell’addome: stato dell’arte e referto strutturato

12>13 Live scanning in Ginecologia (base)

12>13 Corso anatomia chirurgica della pelvi femminile su cadavere - Parigi

17 Corso sui fibromi uterini


19>20 Corso di chirurgia robotica in Ginecologia oncologica

23 Corso di minilaparoscopia

24 Post ASCO ed ESMO 2017

27 Ix modulo progetto editoriale gravidanza a rischio - Induzione travaglio di parto in gravidanze a rischio

28 La prevenzione in ginecologia

novembre

8 Nutraceutica e terapie complementari della menopausa


9>10 Live scanning in Ginecologia oncologica (avanzato)

15 Trattamento dei tumori vulvari (base)

16 Trattamento dei tumori vulvari (avanzato)

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settembre> dicembre

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bre>dicem

breLe attività didattiche degli ultimi quattro mesi dell’annoSave the date

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Segreteria Organizzativatel. (+39) 06.30156014 | e-mail [email protected]

[email protected]

17 x modulo progetto editoriale gravidanza a rischio - Malattie sistemichein gravidanza I - Autoimmunità, nefropatie

21 Embolizzazione dei fibromi uterini


23 Terapia antiangiogenetica nei tumori ginecologici: partitre vinte e sfide ancora aperte

23>24 National Conference Hot Topics nella chirurgia del prolasso e dell’incontinenza

27>28 MET in Advanced Laparoscopic Surgery in Gynecology

30>1º dic. Advanced technology for advanced surgery

dicembre

1º xI modulo progetto editoriale gravidanza a rischio - Malattie sistemichein gravidanza II - Malattie del sangue, cardiopatie

4>5 Corso laparoscopia oncologica



12>15 Corso intensivo di ecografia in Ginecologia

14>15 Transanal Total Mesorectal Excision (TaTME)

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contatti

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in Ginecologia e ostetricia

dell’Università cattolica

del sacro cuore di roma

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dedicato a Voi!Se desiderate far conoscere CONVEGNI ed EVENTIda voi organizzati, scrivete a:

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Periodico online di aggiornamento scientifico A cura degli Specializzandi della Scuola di Ginecologia e Ostetricia |Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli | Roma

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REDAZIONESilvia BuongiornoCristina Di CesareSimona FragomeniLuigi PedoneLuigi TurcoLorenzo [email protected]

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REGISTRAZIONE AL TRIBUNALE Tribunale Ordinario di Campobasso01-08-2014

HANNO COLLABORATO A QUESTO NUMEROFederica BernardiniMatteo BrunoSilvia BuongiornoMarco D’IndisonanteSara PizzacallaFrancesca StollagliAnnalisa Vidiri

SI RINGRAZIANOAndrea BoriniFiorenzo De CiccoGiuseppe EttoreLucia MasiniStefano UccellaHerbert ValensiseEnrico Vizza

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