Vitamina D: passato, presente e

futuro

Dott. Giuliano Bucciardini MMG

Un po' di storia➲ Nel 1650 l'inglese Francis Glisson descrive

accuratamente il rachitismo (peraltro noto sin dall'antichità) in “De rachitade”.

➲ 1824 in Germania si scopre che l'olio di fe-gato di merluzzo cura il rachitismo

➲ 1890 Dr. Palm scopre l'azione antirachitica della luce solare

➲ 1922 Dr. Chick e collaboratori a Vienna scoprono la vitamina D

Rachitismo

Rachitismo

La vitamina D è una vitamina?

➲ In senso stretto no, visto che non è un cofat-tore di reazioni enzimatiche o un antiossi-dante, ma un ormone secosteroideo.

➲ Peraltro il termine vitamina è giustificato dal fatto che un suo introito insufficiente è in grado di determinare condizioni carenziali

Sorgenti di vitamina D

➲ La principale sor-gente di vitamina D conosciuta dell'uo-mo è esposizione cutanea alla luce solare, che costitui-sce la fonte di circa il 90% della vitami-na D.

La giusta esposizione al sole

➲ L'esposizione ragionevole alla luce solare fornisce una adeguata quantità di vitamina D che viene immagazzinata nel grasso del-l'organismo per essere liberata in inverno.

➲ È raccomandabile l'esposizione di braccia e gambe per 5-10 minuti (a seconda della stagione,della latitudine e del fototipo cuta-neo) tra le 10 del mattino e le 3 del pome-riggio due volte la settimana

Metabolismo della vitamina D

➲La luce solare penetra nella cute e converte il precursore 7-deidrocolesterolo in colecalcifero-lo (o vitamina D3). Esiste anche una seconda forma di vitamina D (D2 o ergocalciferolo) di origine vegetale e identico significato metabo-lico.➲Successivamente la vitamina D viene meta-bolizzata a livello epatico diventando 25-OH-vit.D.

Metabolismo della vitamina D

➲ A livello renale l'enzima 25-idrossi-vitamina D-1α-idrossilasi converte l'ormone nella forma metabolicamente attiva (1,25-diidros-si-vitamina D o calcitriolo)

➲ La 25-idrossi-vitamina D-1α-idrossilasi è la fonte critica di produzione del calcitriolo ed è regolato principalmente dal paratormone.

➲ Recentemente è stata dimostrata la sua presenza anche in molti tessuti con funzione autocrina

Metabolismo della vitamina D

Recettori della vitamina D

➲ L'1,25-OH-vit D esplica un ampio spettro di azioni mediante l'interazione con uno speci-fico recettore nucleare (VDR).

➲ Il complesso 1,25-OH-vitD+VDR è un ete-rodimero in grado di legarsi ai cosiddetti elementi di risposta alla vitamina D (VDRE) situati su specifiche regioni promoter dei geni target, modulandone la trascrizione.

Recettori della vitamina D

➲ Recentemente è stata ipotizzata l'esistenza di un recettore alternativo della vitamina D posizionato sulla membrana cellulare, che giustificherebbe l'esistenza di risposte rapi-de alla vitamina D. Questo recettore dopo l'interazione con l'1,25-OH-vitD attiverebbe una serie di secondi messaggeri in grado di sviluppare immediati effetti cellulari, altri-menti non spiegabili.

Dosaggio vitamina D

➲ Nonostante il calcitriolo sia 500-1000 volte più attivo del suo precursore (25-OH-vitami-na D) è proprio quest'ultimo il marcatore bio-logico utile per valutare lo stato della vitami-na D sistemica, in quanto più stabile, dotato di emivita maggiore e più facilmente misu-rabile.

Sorgenti di vitamina D

➲ La sorgente alimentare di vitamina D è as-sai scarsa (10% circa). Pochi sono infatti i cibi ricchi di vitamina D.

➲ Nei decenni passati, negli Stati Uniti e in parte in Europa, si è pensato di arricchire alcuni alimenti, principalmente il latte, con vitamina D, contribuendo a ridurre l'inciden-za di rachitismo.

Alimenti ricchi di vitamina D

➲ Pesci grassi (sal-mone, sardine, sgombro, tonno)

➲ Olio di fegato di merluzzo

➲ Uova

Livelli sierici di 25-OH-vit D

➲ Deficit severo <10 ng/ml➲ Deficit 10-20 ng/ml➲ Insufficienza 21-29 ng/ml➲ Valori normali 30-150 ng/ml➲ Tossicità >150 ng/ml

Livelli sierici di 25-OH-vit D

➲ I livelli sierici considerati desiderabili o, ri-spettivamente, insufficienti di vitamina D vengono oggi tendenzialmente innalzati ri-spetto al passato.

➲ Sono considerati potenzialmente rachitoge-ni i valori < 15 ng/ml, insufficienti i valori < 20 ng/ml e desiderabili i valori > 20 ng/ml.

Intossicazione da vitamina D

➲ L'intossicazione da vit. D è estremamente rara e per lo più causata da inavvertita as-sunzione di dosi eccessive di vitamina D. Si caratterizza da ipercalcemia e iperfosfate-mia.

➲ È interessante notare che poiché ogni ec-cesso di colecalciferolo è distrutto dalla luce solare, una prolungata esposizione al sole non può provocare intossicazione da vita-mina D

Fabbisogno di vitamina D

➲ Nel corso degli ultimi decenni si è assistito a un progressivo aumento dei livelli racco-mandati di vitamina D.

➲ Attualmente negli anziani si consigliano 800-1000 UI/die di vitamina D

➲ Nell'adulto si considerano sufficienti 400 UI/die

Fabbisogno di vitamina D

➲ L'Accademia Americana di Pediatria (AAP) ha ritenuto di suggerire un aumento dell'in-tegrazione vitaminica consigliata dalle 200 UI alle 400 UI/die (2008) nel lattante.

➲ Inoltre raccomanda che a tutti i bambini e a tutti gli adolescenti sia garantito un apporto giornaliero non inferiore a 400 UI/die (valu-tazione peraltro assai problematica, vista la difficoltà a valutare in ogni soggetto l'espo-sizione al sole e l'apporto dietetico)

Effetti della vitamina D

➲ La funzione nota da più tempo è quella di fattore regolatorio del metabolismo osseo e dell'omeostasi di calcio e fosforo, in stretta relazione con l'ormone paratiroideo (pre-senza di feedback negativo)

➲ Bassi livelli di vitamina D causano il riassor-bimento del tessuto osseo, mentre livelli ot-timali facilitano l'assorbimento di calcio e fo-sforo dal rene e dall'intestino.

Sistema endocrino della vit. D

Effetti extrascheletrici della vitamina D

➲ Oltre agli effetti sul metabolismo minerale e osseo è noto che la vitamina D è in grado di stimolare la produzione di proteine muscola-ri e sopratutto di attivare alcuni meccanismi di trasporto del calcio a livello del reticolo sarcoplasmatico muscolare, essenziali per la contrazione muscolare. In condizioni di ipovitaminosi D sono stati descritti quadri di miopatia dei muscoli prossimali degli arti.

Effetti extrascheletrici della vitamina D

➲ In corso di ipovitaminosi D sono state inoltre descritte sarcopenia, riduzione della forza muscolare con disturbi dell'equilibrio e con-seguente aumento dei rischi di cadute

➲ Una metanalisi rileva che 800 UI al giorno di vitamina D3 riducono il rischio di cadute del 72% rispetto al placebo.

Effetti extrascheletrici della vitamina D

➲ Altro ruolo rilevante è quello immunomodu-lante, per la regolazione di alcune funzioni dei linfociti T. Una carenza di vitamina D si associa a una maggiore predisposizione alle infezioni (in particolare alla TBC) e ad alcune patologie autoimmuni, quali la scle-rosi multipla.

Effetti extrascheletrici della vitamina D

➲ La vitamina D è in grado di modulare l'azio-ne di molte sostanze coinvolte nella regola-zione della pressione arteriosa e nella pro-gressione dell'aterosclerosi. La carenza di vitamina D si associa a una maggiore fre-quenza di infarto del miocardio, scompenso cardiaco e ischemia cerebrale.

Effetti extrascheletrici della vitamina D

➲ Oltre all'osservazione che alcuni tipi di tu-more sono più frequenti in quelle regioni dove minore è l'esposizione solare, è stato rilevato che il rischio di tumore della mam-mella, colon, prostata, e in parte pancreas, ovaio e linfomi sia nettamente maggiore nei soggetti con bassi livelli di vitamina D.

Effetti extrascheletrici della vitamina D

➲ L'effetto protettivo della vitamina D nei con-fronti delle patologie tumorali sembra dovu-to a un'azione diretta o indiretta dell' 1,25(OH)D che controlla l'attività di oltre 200 geni, compresi quelli che intervengono nella regolazione dei processi di proliferazione, differenziazione, apoptosi celluare e angio-genesi.

Effetti extrascheletrici della vitamina D

➲ La vitamina D è uno dei fattori in grado di controllare la secrezione insulinica e alcuni dati indicherebbero che buoni livelli di vita-mina D riducono il rischio di sviluppare dia-bete mellito.

Carenza di vitamina D

➲ Se pensiamo che l'essere umano passa oggi meno tempo al sole rispetto a ogni al-tra epoca storica, possiamo capire come mai il deficit di vitamina D sia così comune.

➲ Si stima che circa un miliardo di persone nel mondo (sopratutto anziani) sia carente di vi-tamina D.

Carenza di vitamina D in Italia

➲ Nonostante la lati-tudine del nostro paese, in realtà la popolazione Italiana è tra quelle in Eu-ropa con i livelli più bassi di vitamina D.

Cause di carenza di vitamina D:ridotta sintesi cutanea

➲ Per uso di filtri solari ➲ Per invecchiamento (riduzione 7-deidrossi-

colesterolo cutaneo)

➲ Stagione, latitudine (oltre i 35° di latitudine nord, ovvero Lampedusa, la vit. D che può essere sintetizzata da novembre a febbraio è poca o nulla)

➲ Pigmentazione cutanea

Cause di carenza di vitamina D:ridotta biodisponibilità

➲ Malassorbimento (fibrosi cistica, celiachia, morbo di Crohn, chirurgia bariatrica etc)

➲ Obesità (sequestro di vitamina D nel tessuto adiposo)

Cause di carenza di vitamina D:aumentato catabolismo

➲ Anticonvulsivanti, glucorticoidi, farmaci anti-rigetto (attivano il metabolismo della 25-idrossi-vitamina D e dell'1,25-idrossivitami-na D con trasformazione in acido calcitroico, inattivo).

Cause di carenza di vitamina D:allattamento al seno

➲ Scarso contenuto di vitamina D nel latte materno (circa 20 U.I. per litro)

Cause di carenza di vitamina D:ridotta sintesi di 25-OH-vit D

➲ Insufficienza epatica (se grave è possibile che vi sia incapacità a sintetizzare sufficien-te 25-OH-vitamina D)

Cause di carenza di vitamina D:ridotta sintesi di 1,25-OH-vit D

➲ Insufficienza renale cronica stadio 2 e 3 (GFR 31-89 ml/min/1,73 m²) causa ridotta escezione di fosforo e ridotti livelli di 1,25(OH)D

➲ Insufficienza renale cronica stadio 4 e 5 (GFR < 30 ml/min/1,73 m²) causa ipocal-cemia, ipoparatiroidismo secondario e osteodistrofia tenele

Cause di carenza di vitamina D:perdita urinaria di 25-OH-vit D

➲ Sindrome nefrosica (perdita di 25-OH- vit D legata alla vitamin-D binding protein)

Cause di carenza di vitamina D:malattie congenite

➲ Rachitismo vitamina D dipendente tipo 1 (mutazione del gene che codifica per la 25(OH)D-1α-idrossilasi renale)

➲ Rachitismo vitamina D dipendente tipo 2 (mutazione del gene che codifica per il re-cettore della vit.D)

➲ Rachitismo vitamina D dipendente tipo 3(sovrapproduzione di proteine leganti il DNA che causa resistenza nelle cellule bersaglio e livelli elevati di 1,25(OH)D

Cause di carenza di vitamina D:malattie congenite

➲ Rachitismo ipofosfatemico autosomico do-minante (mutazione del gene che codifica per il fibroblast growth factor-23)

➲ Rachitismo ipofosfatemico vitamina D resi-stente legato al cromosoma X (mutazione del gene PHEX che causa la presenza di elevati livelli di FGF-23 e di altre fosfatoni-ne)

Cause di carenza di vitamina D:malattie acquisite

➲ Osteomalacia indotta da tumore➲ Iperparatiroidismo primitivo (causa aumen-

tato passaggio di 25-OH-vit D a 1, 25-OH-vit D)

➲ Ipertiroidismo (aumentato metabolismo del-la 25-OH-vit D)

➲ Patologie granulomatose (sarcoidosi, tuber-colosi) e altre condizioni fra cui linfomi (con-versione da parte dei macrofagi del 25(OH)D in 1,25(OH)D )

Supplementazione di vitamina D

➲ La vitamina D3 (25-OH-vit D) è la forma preferibile di vitamina D da utilizzare, men-tre il ricorso al calcitriolo è consigliato solo in situazioni particolari (insufficienza renale medio-grave, grave malassorbimento, ipo-paratiroidismo), peraltro in associazione alla vitamina D3.

➲ Infatti il calcitriolo ha una brevissima emivi-ta, non ha possibilità di stoccaggio e ne-cessita di controlli periodici di calcemia e calciuria.

Supplementazione di vitamina D

➲ La farmacocinetica della vitamina D consen-te la somministrazione, in alternativa a quel-la giornaliera, di boli settimanali (5000-10.000 U.I.), mensili (25.000-50.000 U.I.), trimestrali (100.000-300.000 U.I.) o addirit-tura annuali (300.000-600.000 U.I.)

Supplementazione di vitamina D

➲ La vitamina D3 fino a 2000 UI/die può esse-re prescritta senza necessità di controllare la calcemia o i livelli di 25-OH-vit D

➲ In presenza di una grave carenza di vitami-na D è consigliabile iniziare il trattamento con un bolo (da 100.000 a 600.000 UI) per ripristinare i depositi, quindi proseguire con una dose di mantenimento