Vecchie conoscenze ed emergenze prossime venture

ROBERTO TRUZZI - IST. MANZONI

DI VIRUS, VACCINI, PANDEMIE

E ALTRE AMENITÀ...

QUALCHE MOTIVAZIONE...

Il flagello del VAIOLO ha accompagnato l’ intera Storia umana

La PESTE del ‘300 uccise circa 1/4 della popolazione europea

Malattie come MORBILLO e VAIOLO contribuirono alla scomparsa delle Civiltà precolombiane ...

STORIE ANTICHE:

MEDITATE GENTE, MEDITATE...

3 GRANDI PANDEMIE NEL XX SECOLO

Influenza Spagnola (‘18)

Polio (anni ‘50)*

HIV/AIDS (‘80 → )

STORIA RECENTE:

RICADUTE SOCIALI. UN PICCOLO ESEMPIO...

E, NEL III MILLENNIO...

Negli ultimi 30 anni...aumento senza precedenti di casi di malattie infettive tra cui:

Ebola

Hanta

Febbre di Lassa

Dengue

......

MALATTIE EMERGENTI

.

E IN ITALIA?

MALARIA

Sì e No...

Sì: tecnologie Nì: farmaci

No: atteggiamento, consapevolezza,

preparazione, personale medico, virologi...

“Qui, lo vedi, bisogna correre a tutta velocità

per restare sempre nello stesso punto...” La Regina rossa ad Alice

“La principale minaccia al perpetuarsi del dominio dell’uomo sul pianeta è un Virus...” J. Lederberg, Premio Nobel

SIAMO PREPARATI?

GRANDE È IL DISORDINE SOTTO IL CIELO... Informazione non sempre corretta fornita dalla stampa:

Virus e Batteri creature simili? Sia Virus che Batteri possono provocare polmoniti, meningiti, gastroenteriti Frasi celebri: “E’ solo un virus...”

Microrganismi, Bacilli, Microbi, Germi, Virus...

“Un virus è un virus, è un virus, è un virus...”

“Una brutta notizia incartata in proteine” Sir Peter Medavar

La vita (?) ridotta all’essenziale

Ingegnosi, scaltri, manipolatori, sovversivi?

MA... COS’È UN VIRUS?

Particelle inerti

Materiale genetico: DNA o RNA, mai entrambi!

Nessun meccanismo molecolare per produrre Energia o sintetizzare Proteine

Parassiti intracellulari obbligati

Contengono da 2 a 200 geni

PRINCIPALI CARATTERISTICHE:

ß Sono diretti discendenti delle prime forme di vita

ß Hanno struttura cellulare

ß Sopravvivono anche senza l’aiuto di altri viventi

ma...

ß Nessuna Vita sulla Terra senza batteri! (Riciclaggio)

ß Pascolano sul corpo umano o al suo interno

ma...

ß Solo raramente patogeni

ß A volte il rapporto è simbiotico

MENTRE I BATTERI...

Entità submicroscopiche (20-300 nm)

DIMENSIONI?

- SONO ORGANISMI VIVENTI? - OCCUPANO UN POSTO NELL’ALBERO DELLA VITA?

Dipende dal punto di vista (Epidemiologi vs Biologi molecolari)

possiedono solo alcune caratteristiche degli esseri viventi

ma

sono privi di processi metabolici essenziali

sono particelle inerti che si attivano solo quando penetrano in una cellula vivente

Sfruttano ogni opportunità disponibile per penetrare in cellule viventi (estrema plasticità e mutevolezza)

Ogni volta che infettano un organismo vivente la conseguenza è una battaglia

In genere: costretti a una serie ininterrotta di infezioni x garantirsi sopravvivenza a lungo termine

ma... Essendo particelle inerti, non hanno un ruolo attivo nella diffusione

Non provocano deliberatamente malattie ma l’infezione xlo+ indebolisce o distrugge le cellule.

INVADERE PER SOPRAVVIVERE...

Frammenti indisciplinati di materiale genetico sfuggiti dai cromosomi?

1° passo: “geni mobili” che “saltano” sui cromosomi (Trasposoni)

2° passo: Plasmidi, anelli di DNA indip. trasmessi alle cellule figlie. A volte scambiati nella coniugazione batterica

ORIGINE VIRUS?

Ippocrate – 1800: malattie causate da virus e miasmi

Metà ‘800 (Pasteur e Koch): origine

microbica delle malattie infettive

- Lyster e Semmelweiss: antisepsi

Inizio ‘900: identificate diverse

centinaia di Batteri ma...

molte gravi malattie

ancora senza causa

1938 (invenzione Microscopio

elettronico): studio strutt. Virus

VECCHIE CONOSCENZE?

Sì, come spiega J. Diamond in

“Armi, acciaio e malattie” –

Cap. XI: “Il dono fatale del bestiame”

ESISTE UN COMUNE DENOMINATORE

TRA ANTICHE E NUOVE MALATTIE INFETTIVE?

Le grandi malattie epidemiche si sono evolute a partire da infezioni animali:

Buoi → Morbillo - Vaiolo - Tubercolosi

Maiali, anatre → Influenza Maiali, cani → Pertosse Uccelli (anatre?) → Malaria Topi → Tifo . . . . .

Anche se i relativi agenti sono

oggi esclusivi dell’uomo

ORIGINE DELLE MALATTIE INFETTIVE

Nascita dell’agricoltura →

Società numerose e dens. popolate

Insediamenti agricoli → Roditori

Sedentarietà → Convivenza con i propri rifiuti

Più stretto contatto con animali domestici

Dal nomadismo → all’agricoltura → all’urbanizzazione...

i virus hanno sempre sfruttato i cambiamenti x trarne il max. vantaggio

TUTTO INIZIÒ CIRCA 10.000 ANNI FA...

ANCHE MOLTE ALTRE MALATTIE PIÙ RECENTI SONO INIZIATE COME ZOONOSI

VIRUS CHE INFETTANO NATURALMENTE GLI ANIMALI (VETTORI E SERBATOI), CON I QUALI EVOLVONO IN PARALLELO FINO A DIVENTARE INNOCUI:

1993 -’95: Epidemia di Hanta negli USA (mortalità 50%)

In genere: infezioni emergenti causate da virus x niente nuovi, ma che hanno modificato le proprie abitudini

CHIAVE : intrusione dell’uomo in ambienti naturali

Febbri emorragiche: Diffondono per contatto diretto

(Lassa, Ebola...) Terrificante tasso di mortalità

→ Causano epidemie esplosive ma localizzate

(molto peggio se diffondessero x inalazione)

METÀ ANNI ‘70: “Infectious diseases are over in the industrialized world...”

In passato:

Nascita delle Città e, in tempi moderni, di Metropoli Apertura di rotte commerciali tra Europa Asia e N.Africa Colonizzazione Guerre Armi batteriologiche

XX sec.: Rottura equilibri

(deforestazione, deviazione acque, allev. intensivi)

Globalizzazione di merci e di migrazioni Guerre

Trasformazioni sociali in società postbelliche)

ALTRI FATTORI HANNO FAVORITO “SALTI DI SPECIE” ED EPIDEMIE...

Europa → America: almeno 12 malattie letali

America → Europa: Sifilide?

Motivi:

Società più giovani

Civiltà isolate

Pochi animali domestici (e con minore intimità fisica)

L’INCONTRO (?) TRA ANTICO E NUOVO

MONDO: UNO SCAMBIO INEGUALE...

Messico 1520: in 2 anni il vaiolo dimezza gli aztechi

Messico 1620: in 100 anni i 20 milioni di precolombiani si riducono a 1,5 milioni

Perù 1530: in pochi anni Pizarro, con 168 uomini, cancella la civiltà Inca

Nordamerica: quasi 20 milioni di indiani sterminati da germi d’origine europea

Nuovo mondo 1492–1700: scompare il 95% della popolazione indigena

CONSEGUENZE...

Richiede:

Stretto contatto ( → bombardamento microbico costante)

Molte mutazioni ( → Specie diverse anche dal PdV biochimico e immunitario)

(a volte: Cambio di vettore intermedio)

VANTAGGIO: i patogeni si riproducono molto velocemente ed evolvono altrettanto rapidamente

IL SALTO DI SPECIE: UN ESEMPIO DI SELEZIONE NATURALE AL LAVORO

2 ESEMPI DI EVOLUZIONE MICROBICA:

TREPONEMA PALLIDUM (agente della Sifilide):

1495: alla sua comparsa in Europa è una malattia mortale in pochi mesi le cui ulcere fanno staccare interi brandelli di carne

Fine ‘500: la virulenza si è già attenuata notevolmente

VIRUS DELLA MIXOMATOSI:

Introdotto in Australia per contenere il n° di conigli,

uccide...

1° anno → 99,8% c. infettati3° anno → 90% “ “Dopo 7 anni → 25% “

I conigli si sono adattati

Il virus è diventato meno aggressivo

VIRUS DEL RAFFREDDORE: si diffonde per via aerea → Folla

L’infettato non si ammala ma continua a entrare in contatto con molte persone, infettandole

(è imp. la propagazione prima

della risposta immunitaria!)

VIRUS DELLA FEBBRE GIALLA: è veicolato da zanzare →

Strategia: confinare la vittima a letto, inferma, per assicurare un serbatoio di sangue infetto

STRATEGIE DIVERSE...

VIRUS A TRASMISSIONE SESSUALE (HIV, HPV, HERPES SIMPLEX...):

Facile propagazione... ma non in società monogame

Per massimizzare opportunità aumentano i metodi di diffusione.

In molti casi evitano risposta immunitaria con lunghe latenze intervallate da periodici picchi di produzione.

L’HIV ottimizza le possibilità di successo con lunghissima infezione latente . IL SIEROPOSITIVO

È... in buona salute sex. attivo contagioso

STRATEGIE DEI VIRUS A TRASMISSIONE SESSUALE:

“Quella delle malattie infettive è

ormai una questione chiusa...” Dir. Gen. Sanità USA, 1969

- Inizio anni ’80: esplode l’epidemia di AIDS

- Grande risonanza mediatica:“LA PESTE DEL 2000”

“STERMINATE GLI OMOSESSUALI”

“VIA DALL’ASILO LA BIMBA DELL’AIDS”

- Tutto sembra aver inizio con5 giovani gay colpiti da Pneumocystis carinii

26 omosex con Sarcoma di Kaposi

(malattie da sist. Immunitario assai compromesso)

L’ANGELO STERMINATORE

Molte le Leggende urbane, ma...

Emergono prove di Zoonosi (da SIV: sporadici contagi da caccia o macellazione di scimpanzè).

Anni ‘50 → HIV 1 Anni ‘60 → HIV 2

Epicentro: Africa occ. ma non ancora epidemico

Anni ’70-’80: grandi migrazioni: il virus si propaga lungo le grandi arterie africane...

Verso le cittàAl seguito degli esercitiFavorito da vaccinazioni?

1983: VIRUS HIV ISOLATO IN FRANCIA DA DOVE VIENE IL VIRUS?

IL SIV È VIRUS ASSAIANTICO E ANCHEIL SALTO DI SPECIE POTREBBE NON ESSERE RECENTE

LA VITA SOCIALE DELLO SCIMPANZÈ COMPORTA ELEVATA PROMISCUITÀ

VIAGGI INTERCONTINENTALI

COMMERCIO INTERNAZIONALE DI EMODERIVATI

AUMENTATA PROMISCUITÀ SESSUALE

DIFFUSIONE GLOBALE DI DROGHE INIETTABILI

ALTA MUTAGENICITÀ

1996: L’HIV DIVENTA PANDEMICO

MODALITÀ DI TRASMISSIONE

E UN PO’ DI SANA PUBBLICITÀ PROGRESSO...

YOU CAN GET’S AIDS FROMYOUR PARTNERS’ EX-

PARTNERS’ EX-PARTNERS’ EX-PARTNERS’ EX-

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PARTNERS’ EX-PARTNERS’ EX-PARTNERS’ EX-

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PARTNERS’ PARTNERS’ .

1-800-299-AIDS

L’HIV è un retrovirus:in tali virus si ha unatrascrizione inversa, in contrasto col dogma.

Il nuovo DNA virale è poi integrato nel DNA della cellula ospite e da quel momento trattato come se ne facesse parte.

UN DOGMA DELLA BIOLOGIA...INFORMAZIONE BIOLOGICA: DNA RNA

X VIRUS A DNA →

evento facoltativo (e raro)

x Retrovirus → tappa obbligata!

Una volta integrati possono poi rimanere latenti a vita.

Se la cellula si divide → anche il DNA virale duplica autonomamente senza esprimere proprie proteine

→ nessuna risposta immunitaria

INTEGRAZIONE GENI NEL DNA DELL’OSPITE...

Immunità umorale & Immunità cellulare

GUARDIE & LADRI...

Leggera febbre, a volte mononucleosi (elevati livelli HIV) Diffusione in tutto l’organismo attraverso Linfociti T4 (CD4)

Dopo 2-3 settimane → infezione sotto controllo Fase di latenza (anche 10 anni): il virus è integrato nei T4 e si riproduce con essi. Per diffondersi → occorre produrre nuovi virus → Produzione di proteine che scatenano reaz. immunitaria ma... Il virus genera molti mutanti! I mutanti non riconosciuti si riproducono in modo irrefrenabile

L’INFEZIONE...

I Linfociti T4 che il virus attacca e distrugge (30 %/giorno) sono i “direttori d’orchestra” dell’attacco immunitario: quando, x l’esaurirsi del midollo osseo, il conteggio dei T4 crolla → immunodeficienza → i virus mutanti si scatenano

ARC (Linfoadenopatia sistemica)

Quando i T4 da 1200/ml crollano a 200/ml:

Infezioni opportunistiche (Herpes, diarree, citomegalovirus, salmonella, Tbc, EBV...)

Infezioni del cervello → epilessia, paralisi..

Neoplasie opportunistiche + polmoniti

→ La morte x AIDS, più che

dall’HIV, è causata da virus,

funghi e batteri

suoi compagni

di strada

Verso l’AIDS conclamato...

UNA DOMANDA DA UN MILIONE DI €UN MESSAGGIO PERICOLOSO E...QUALCHE SPERANZA?

Virus globetrotter

Si ripresenta ogni anno sotto sembianze diverse

Estrema volubilità genetica →

Salta agilmente di specie in specie

ma... pur potendo infettare molti animali

Ogni specie ha un proprio bacino di ceppi

→ Serbatoio virale sterminato

UN ALTRO (RETRO)VIRUS PANDEMICO: L’INFLUENZA

3 Tipi: A, B e C

Genoma costituito da 8 segmenti di RNA:

6 → x replicarsi 2 → x 2 proteine imp. x infezione e diffusione:

HA (hemagglutinin) → 16 forme diverse sup.

NA (neuraminidase) → 9 “ “ esterna

→ OGNI CEPPO È IDENTIFICATO COL CODICE HnNn

MA COME TI VESTI???

.

DEI 16 SOTTOTIPI DI HA: 2 INFETTANO SUINI ED EQUINI

3 CONTAGIANO L’UOMO E... TUTTI SI TROVANO NEGLI UCCELLI!

QUALCHE ESEMPIO CONCRETO...

I virus influenzali cambiano strutt. proteica 2-3 volte/anno (deriva antigenica )

Dopo molte mutazioni...

→ nuovi ceppi virali con proprietà antigeniche specifiche

→ aggirate le difese immunitarie

→ nuova epidemia

ANCHE SE...

L’elevato livello di immunità parziale nella comunità impedisce la pandemia

VIRUS TRASFORMISTI

Si propagano come tsunami x ondate successive (3-4 volte/100 anni) quando il make up genetico

produce un ceppo del tutto nuovo, mai incontrato prima dalla maggior parte della popolaz. mondiale

Tale shift antigenico è tipico dell’influenza A:

1918 → H1N1 (Spagnola). Seguono derive marginali fino al...

1957 → H2N2 (Asiatica)

1968 → H3N2 (Hong Kong)

2009 → H1N1 (con componenti genetiche di virus aviari, suini e umani MAI osservate prima)

EPIDEMIE PLANETARIE: LE PANDEMIE

Quando 2 virus ≠ co-infettano la stessa cellula si ha riassortimento genico →

Chimere virali (nuovi virus con caratteristiche patogenetiche nuove e imprevedibili)

La ricombinazione può avvenire in...

uccelli maiali ...

(serbatoi di virus di ceppi diversi)

Zone rurali della Cina meridionale → fortissima commistione tra umani, maiali, anatre

DALLA CINA CON FURORE!PERCHÉ I NUOVI CEPPI INFLUENZALI ARRIVANO IN GENERE DALL’ESTREMO ORIENTE?

Uccelli acquatici = serbatoi → melting pot di ceppi espulsi con escrementi

ma...

Solo i virus con specifici ceppi di HA infettano l’uomo

→ virus pandemici si assemblano in Triangolazioni Uccello - Maiale – Uomo

Maiale = ospite intermedio, vulnerabile a virus influenzali di provenienza umana e aviaria.

IL TRIANGOLO NO!

p

IN MEDIO STAT PORCELLUS ...

.

Riorganizzato nel corpo di un uccello

Mescolato nel maiale con geni di virus infettivi per l’uomo

In grado di infettare esseri umani... e di provocare una pandemia

UN’ECCEZIONE (???)

Il virus H1N1 della “spagnola” non somiglia a quelli aviari

ma

molto simile a un virus suino!

NE DERIVA (OGNI 10–40 ANNI) UN VIRUS CON MATERIALE GENETICO

La “Spagnola” colpì metàdella popolazione mondiale(mortalità: 5% xlo+ giovani)

Concomitanza con Haemophilus influenzae

Primi casi in Spagna

ma 1^ ondata in USA

(→ riassort. genico tra virus europeo e USA?)

Ma x molti virologi...

origine cinese

UN CASO UNICO...

LA SPERANZA: UN VACCINO INFLUENZALE UNIVERSALEE’ ora una prospettiva possibile

(o xlo- un vaccino che copra molti ceppi)

VACCINI: VERSO UN CAMBIO DI PARADIGMA

Quale sarà il loro ruolo nel XXI secolo?

NEL XX SEC. I VACCINI HANNO ELIMINATO LA MAGGIOR PARTE DELLE MALATTIE INFANTILI UTILIZZANDO LE VECCHIE TECNOLOGIE

APPROCCI DIVERSI PER DIVERSE FORME DI MENINGITE...

w

d

SIENA: UNA NEMESI STORICA...

Inizio anni ‘60: “No viruses cause cancer in man”

Oggi: 1 tumore umano su 5 ha origine infettiva

7 virus strettamente legati allo sviluppo di tumori:

L’ultimo è il Polyoma virus, responsabile del carcinoma di Merkel, il più grave dei tumori della pelle

I Virus oncogeni HTLV-1 e HTLV -2 inducono Leucemie

HPV, HBV (vaccino), KSHV HCV (screening sangue), . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

VIRUS & TUMORI

Ne è infettato il 90% della popolazione mondiale perlopiù in modo asintomatico in alcuni casi provoca la mononucleosi

IN AFRICA: Malaria Fame Sistema imm. debilitato

Solo una minima % sviluppa i tumori associati: Linfoma di Burkitt (infantile) Carcinoma nasofaringeo ...

IL VIRUS DI EPSTEIN–BARR (EBV),1° VIRUS ONCOGENO UMANO IDENTIFICATO

ALCUNE SCOPERTE INTERESSANTI...

Virus = fattori necessari ma non sufficienti allo sviluppo del cancro, processo multifattoriale

La maggior esposizione a tumori causati da virus in persone + suscettibili a infezioni virali x carenze immunitarie fu confermata nel Sarcoma di Kaposi (1994)

Alcuni retrovirus inducono tumori senza avere oncogèni!

In futuro? Pallottole magiche?

Previene il carcinoma epatocellulare, derivante xlopiù da epatite cronica da HBV (stesse modalità di trasmissione HIV ma 50-100 volte + infettivo!)

Nel mondo: 2 miliardi di persone infettate

350 milioni di portatori cronici (rischio tumore: x 100)

1° Vaccino ricombinante: prodotto da un singolo genevirale in grado di produrre un antigeneche stimolila risposta immunitaria

EPATITE B: IL 1° VACCINO ANTI-TUMORE (1980)

Epatite acuta 10

Infezione da HBV 100

Port. SANI 4Cirr

osi 3

Epatocarcinoma 0,3

Infezione cronica 10

INF. ASINTOMATICA 90 Epatite cronica 6

2° vaccino antitumorale: contro ceppi 16 e 18 HPV ( 70 %)

Potrebbe prevenire 300.000 casi/anno a liv. Mondiale

2 vaccini: Gardasil (tetraval.) e Cervarix

Ancora troppe incognite (Sperimentazione breve? Molte reazioni avverse, alcune gravi, vaccini giovani, 120 HPV...)

IL TUMORE ALLA CERVICE UTERINA: 3^ CAUSA DI MORTE O

.

VIROLUTION

E NON DIMENTICHIAMO MAI CHE...

“The stupidest virus is cleverer

than the cleverest

virologist”

George Klein

Thank you for listening!