Corso di Laurea Magistrale in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche

Universita’ degli Studi di Milano

Chimica Farmaceutica Applicata - 8 CFU

Prof. Andrea Gazzaniga

FARMACI PER VIA POLMONARE

slides Dott.ssa Daniela Traini

Farmaci per via polmonare

Daniela TrainiUniversity of Sidney - Australia

Obbiettivi

Il sistema respiratorio

Meccanismi di deposizione

Formulazioni: pressurizzati

Strategie di formulazione

Formulazioni: polveri- dry powder inhaler

Conclusioni

Farmaci per via inalatoria

I fumatori odierni e i tossicodipendenti sanno che I farmaci per via inalatoria:

• Agiscono rapidamente• Riducono la dose necessaria• Sono ‘non invasivi’

http://www.truthtree.com/images/Gide.jpg

Piu’ recentemente medici e scienziati hanno scoperto che i farmaci inalatori:

• Vanno direttamente nei polmoni• Riducono gli effetti collaterali• Evitano il metabolismo epatico• Possono essere assorbiti per via sistemica

Qual e’ la funzione dei polmoni?

• I polmoni consistono di 5 lobi, 3 a destra e due a sinistra

• La maggior parte delle cellule nei polmoni sono epiteliari e producono il muco che lubrifica e protegge i polmoni

• La principale funzione dei polmoni è di consentire all'ossigeno presente nell'aria di entrare nel flusso sanguigno per essere poi distribuito al resto del corpo

www.radiation-scott.org/deposition/respfig2.gif

Vie inalatorie superiori

www.ivy-rose.co.uk/.../Tracheo_580w_cIvyRose.jpg

L’albero tracheo-bronchiale

www.sallyosburne.com

http://www.sallyosburne.com

Obiettivi anatomici

Tratto respiratorio superiore:

• Azione locale:• Broncodilatatori• Farmaci Steroidei• Anti-infettivi

Tratto respiratorio inferiore:

• Azione Locale & sistemica• Inibitori dell’elastasi• Tensioattivi- surfactanti

Dove depositano le particelle ??

Fattori che influenzano la deposizione:

Particella:• Dimensioni• Forma• Igroscopicita’• Densita’ e carica elettrica

Paziente:• Anatomia dei polmoni• Stato terapeutico• Tipo di respiro• Tecnica

Da cima a fondo:Di diametro e lunghezza del segmentoSezione trasversaleLa velocità dell'aria e la resistenzawww.sallyosburne.com

http://www.sallyosburne.com

Aerosol deposition in the lungs

content.nejm.org/cgi/reprint/358/3/304.pdf

Impatto Inerziale

> 6 micronsBocca e trachea

Sedimentazione

2-6 micronsBronchi & bronchioli

Diffusione

< 2 micronsBronchioli terminali & alveoli

Deposizione delle particelle

www.kem.edu/.../Session%209/Dr%20Pierre%20Maheux%20-The%20evolving%20story%20of%20Insulin%20delivery.pdf -

2.7 μm 3.6 μm 5.4 μm

Trasporto mucocilliare

Compromissione del sistema di trasporto mucocilliare: Problemi clinici

• Il fumo: puo’ compromettere il movimento cigliare e la produzione del muco

•Microbi patogeni (pseudonomas): le sostanze di rilascio

che paralizzano il movimento ciliare

• La fibrosi cistica, malattia ereditaria

La Clearance delle vie respiratorie

Le particelle che sono di dimensioni < 1 microns: Vengono fagocitate dai macorofagi che migrano o fagocitano le particlelle sulla superfice alveolare e le degradano

Caratteristiche ideali di un aerosol terapeutico

www.nextbreath.net/docs/DeliveryofLargeMoculies(TIDES).pdf

Il mercato di oggi:

Farmaci inalatori attivi localmente

Beta agonists Corticosteroids Antiinflammatory

Formoterol Budesonide (Pulmicort) Cromolyn sodium (Intal)

Salmeterol (Serevent) Flunisolide (Aerobid) Nediocromil sodium

(Tilade)

Salbutamol (Ventonil) Beclomethasone

Diproprionate

(Beclovent

Anticholinergics

Terbutaline (Brethaire) Triamiciolone acetonide Ipratrompium bromide

(Atrovent)

Guardando al futuro:

Gli sviluppi

•Proteine e peptidi

•Antiinfettivi ed antibiotici (Tobramycin,

gentamicin)

• Management del dolore (Morphine, fentanyl)

•Vaccini

• Ormoni

• Gene Therapy vectors & oliglonucleiptide

•Immonuglobuline

Come possiamo misurare tutto questo in vitro?

Diametro aerodinamico: il diametro di una sfera di densità unitaria che ha la stessa velocità di sedimentazione della particella di interesse.

Meccanismi di deposizione: di impatto, sedimentazione, diffusione, ecc

Massa di particelle fini (e frazione di particelle

fini = FPF) WT% Di particelle con meno di una certa dimensione (ad es > 5 μm)

Il diametro aerodinamico equivalente è il diametro

di una sfera di densità unitaria (1 g / cm ³), che ha

la stessa velocità nel risolvere lo stesso gas.

Particelle con lo stesso diametro aerodinamico si comportano in modo dinamico identico

Modelli fisisci Twin Impinger

Multi stage liquid impinger

Cascade Impactor

Next generation impactor

Misurano la distribuzione aerodinamica delle dimensioni e i livelli di concentrazione di massa di particelle solide e liquide degli aerosol

Modelli esistenti: in vitro

http://priory.com/pharmacy/images/clip_image005.jpg

MSLI

Marple Miller

TSI

Campionatori inerziali

Caratterizza la massa delle

particelle in funzione delle

dimenzioni

IMPACTORS: MSLI, ACI,

Marple Miller, TSI

Twin Impinger Apparatus

ww.copleyscientific.co.uk/ -

MSLI

ANDERSON CASCADE IMPACTOR -ACI

Next generation impactor-NGI

USP throat

Pre-separator

Is a pharmacopoeia method Designed for use at varying flow rates Relatively easier to sample and clean

Next Generation Impactor (NGI)

>11.72µm

>6.4

µm >3.99

µm

>2.30

µm>1.35

µm

>0.83

µm>0.54

µm

Micro-orifice

Collector (MOC)

Drug DeliveryDevices

pMDI NebuliserDPI

StandardInhalers

Spacers

BreathActivatedInhalers

ActiveInhaler

Passive Inhalers

Pneumatic Ultrasonic

Piattaforme esistenti per l’amministrazione polmonare

• Pressurizzati inalatori: gold standard• Dry powders: molto popolari• Nebulizzatori: uso specializzato

www.prescribingreference.com/.../symbicort.gif www.sk.lung.cawww.smasupport.com

http://www.rddonline.org/education/index.php#

http://www.rddonline.org/education/index.php

I pressurizati e la loro formulazione (pMDIs)

Introduzione

• pMDIs hanno oltre il 75% della quota di mercato – i DPI hanno il 10%

• Oltre 500 milioni di euro all'anno in uso, rispetto a 50 milioni di inalatori a polvere secca.

• pMDIs sono aerosol portabili, compatti e pressurizzati

• Progettati per somministrare diverse centinaia di dosi con precisione.

• Principio attivo da 50μg di 5mg.

Prospettiva storica• Date fondamentali nello sviluppo dei pMDI

Approx Year Event

1931 First true aerosol development (Rothelm)

1933 CFC 12 Patented

1941 CFC insecticide aerosol developed and produced

1947 Aerosol valves for mass production development

1955 Patent for Metered dose valves (Meshberg)

1956 First solution based pMDI - Medihaler IsoTM and Epi (3M)

1957 First suspension based pMDI - Medihaler EpiTM (3M)

1968 Ventolin™ launched (Allen and Hanbury)

1988 Autohaler™ launched (3M) - Breath Actuated Inhaler

1995 Airomir™ launched (3M) - First HFA formulated Inhaler

1996 Spacehaler™ launched (Medeva) - Propellant velocity reduction

1998 3M HFA patent overturned in the UK

Cosa costituisce un pressurizzatoAerosolCanister

MeteringValve

AtomisingNozzle

Drug / PropellantFormulation

AerosolDroplet

Aerosol Cloud

Attivazione dell’apparato

D0 =30µm

D10cm =12µm

D =1-7µm

V0 - 10cm =30-50m/s 6m/s

High Velocity

Low Velocity

Back of throat

La maggior parte dello spray colpisce l’area orofaringea

Propellente liquido• A differenza di propellenti a gas compresso, i propellenti

liquefatti mantentengono la stessa pressione di equilibrio anche dopo che un po ’di propellente liquido è stato espulso.

Equilibrio tra liquido e vapore

Pressure Drop

Vapourloss

Tipi di propellenti liquidiHydrocarbons v. flammableChlorofluorocarbons (CFCs) Phased out (Montreal Protocol) Hydrofluoroalkanes (HFAs) CFC replacementHydrofluorocarbons (HFCs) CFC replacement

Pressure Restored (3 - 4 atm)

Liquid vapourisation

Activation

CFCs Vs HFAs• Basso punto di ebollizione (alta pressione di vapore) -

CFC11, HFA134AUna rapida evaporazione, lasciando particelle solideIdeale per l'inalazione di aerosol

• Alto Boiling Point (bassa pressione di vapore) - CFC12, HFA22

Non volatile - non evapora rapidamente.Incoraggia la formazione di goccioline grandi

• Variando le proporzioni dei vari propellenti punto di ebollizione qualsiasi pressione di vapore puo’ essere ottenuta (Legge di Dalton e Raoults sulla pressione parziale).

• Sensibili alla temperatura

1996 Trattato di Montreal

• CFC banditi e HFA introdotti

• Phase-out (zero by 2010)

Caratteristiche degli HFAs

Problemi con la ri-formulazione in HFA • Polarità dei HFAS inferiore ai CFC.

• Surfactants convenzionali insolubili in HFA's.

• HFA hanno un effetto sugli elastomeri delle valvole

• Il Design dell’attuatore e’ più critico con HFA's.

• Processo di fabbricazione necessita di una modifica.

• Proprieta’Fisico chimiche diverse HFA’s:

Più igroscopici (HFA134A = 2,3 g / kg, CFC11 = 0,2 g / kg)Diversa densitàMaggiore pressione di vaporeBassa solubilitàDiversa volatilità HFA’s

Formulazione di pMDIs

Distribution of milled drug Non Volatile AdditiveSolubility of Drug

Solution TechnologySuspension TechnologyNon-Volatile

Solution Technology

Actuation of pMDI

Drug crystal +

Propellant

Aerosol Droplet

Formulazione in sospensione• Per la maggior parte dei farmaci, le sospensioni

sono preferite, in quanto in genere mostrano una maggiore stabilità chimica.

• In grado di offrire elevati carichi di polvere.

• Richiede un farmaco micronizzato (DAE circa 5μm).

• Richiede un farmaco praticamente insolubile in propellente - meno di 1 ppm (parti per milione).

• Il farmaco deve essere disperso liberamente nel propellente.

• Richiedono agitazione al fine di garantire la dispersione e l’omogeneita’ della formulazione

Il problema principale e’ associato alla stabilita’ fisica

Instabilità fisica

• Dipende dall'interazione tra il propellente, il farmaco ed i coadiuvanti e le loro rispettive concentrazioni.

• Rapida Flocculazione – Agglomerati ‘soffici’(Forze interparticellari)

• Separazione - scrematura o Sedimentazione(Densità, dimensione delle particelle)

• Aggregazione irreversibile- Ostwald ripening, Crystal Growth e agglomeranti (Solubilità)

• Struttura cristallina ed Instabilità - interconversione polimorfiche

• Generalmente richiede la presenza di un tensioattivo

Ruolo dell’adiuvante o surfactant• Ruolo primario è quello di garantire la stabilità fisica della

formulazione di sospensione.• Deve essere in grado di disperdere e di ri-disperdere il

farmaco in sospensione.• Deve dare una distribuzione omogenea del farmaco

all'interno della sospensione, in uno stato de-aggregato.• Deve produrre una segregazione minima durante il periodo

prima della somministrazione, riducendo le variazioni di uniformità ED.

• Tensioattivi (surfactants) comunemente utilizzati comprendono sorbitano (SPAN 85), l'acido oleico, PVP, PEG e lecitine di soia. (0,1-2,0% w/w)

Il test finale e’ quello dell’uniformita’ e FPD dell’aerosol

Creaming

Tipica formulazione in sospensioneMicronised Drug (2 - 3µm) 20-100µgSurfactant (Oleic Acid) 0.1 - 2.0 %w/wPropellant (HFA 134a) 10mlCan size 100-400 ActuationsMetering Chamber 20-200µl

Formulazioni in soluzione

• Logica scelta se solubilità e stabilità del farmaco in propellente + co-solvente sono adeguati.

• Necessita lo studio accurato della stabilità chimica del farmaco in soluzione:

Individuare il pH per una stabilità ottimale.Effetto della temperatura.

Farmaci che sono solubili hanno il potenziale per cristallizzare nel corso della shelf-life, specialmente con cambiamenti di temperatura.

• Di solito richiede un co-solvente (etanolo) - poiché I propellenti di solito non sono solventi. Esempio Brevetto 3M

Problemi con la formulazione in soluzione

• La presenza di un co-solvente può causare la corrosione di un contenitore di alluminio (plastica, flaconi in vetro rivestito)

• I Farmaci possono essere relativamente instabili.• La presenza di un co-solvente non volatile abbassa la

pressione interna del propellente, quindi, l'atomizzazione è meno efficace.

• Idealmente, e’ opportuno modificare il farmaco per renderlo solubile nel propellente

Formulazione tipicaFarmaco (non micronizato) La quantita’ dipende dalla solubilita’Etanolo Aumenta la solubilita’Saccarina GustoSapore MentoloAntiossidante Acido ascorbicoPropellente Pressione interna

Problemi con pMDIs

• Coordinazione del paziente

• Effeto: Cold Freon

• ‘Tail off’ alla fine del prodotto

• Forza dello spray

• Deposizione variabile

Questi problemi possono essere affrontati attraverso una modifica del dispositivo e /

o durante lo sviluppo di prodotti HFA

pMDI: Istruzioni sull’uso del prodotto

• Deve essere agitata prima dell'uso

• Il Paziente deve inspirare lentamente (

pMDI: I problemi dei pazienti

n = 100 % Incorrect Use

Remove Cap 7

Shake Inhaler 43

Breathe out during actuation 29

Position in Mouth (between lips and teeth) 29

Slow inhalation (~ 30L/min) 64

Actuate at Start of Inhalation 57

Forgot to continue to Inhale 46

Hold Breath (~ 5s) 43

Exhale Slowly 54

Bisogna cercare di eliminare il problema dei pazienti!

Possibili soluzioni?

Spacers Breath Actuated inhalers

Esempio di riformulazione Caso studio-CFC vs HFA

Beclomethasone dipropionate (BDP) inhaler

CFC-Inalatori steroidei

• 70-95% del farmaco depositato nella bocca

• Produce effetti collaterali– dysphonia (hoarse voice)

– infezione da candida (oral thrush)

– "cold freon" effect

• Bassa probabilita’ che arrivi a livello polmonare

Riformulato in HFA?

Confronto: CFC to HFA transition (BDP 50µg pMDIs)

Materials CFC Suspension Becotide 50

HFA Solution QVAR 50

In-vitro Methods Andersen Cascade Impactor

In vivo Methods Gamma Scintigraphy

Data Cloud Size Distribution, MMAD

Respirable Dose (1.1 - 5µm)Stages 3 to 5

Ultra Fine Particle Dose ( 1.1µm)Stages 6 to filter(8)

Fine Particle Dose ( 5µm)Stages 3 to filter(8)

pMDI FPD (µg) Resp. Dose

(µg)

UFPD

(µg)

MMAD

(µm)

Becotide 50 12 2 10 2 2 1 3.4 0.3

QVAR 50 21 1 10 1 11 1 1.0 0.1

0

10

20

30

40

50

60

AM TH S0 S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7 Filter

BD

P D

epo

siti

on

(%

)

QVAR 50 (HFA)

Becotide 50 (CFC)

QVAR vs. Becotide

Caratterizzazione in vivo

31%94%

4% 51%

1% 18%

Leach, 1998

Oral

Lungs

Exhaled

Becotide 50 (CFC) QVAR 50 (HFA)

Miglioramenti relativi al propellente

Product Impact Force

(mN)

Spray Temperature

(°C)

Becotide 50 106.1 -32.2

Qvar 50 33.1 2.4

Qvar 50

Becotide 50

Il nuovo HFA BDP Aerosol• Più farmaco nei polmoni e nelle piccole vie

aeree• Meno farmaco depositato in area

orofaringea a causa della diminuzione della velocita’ dello spray.

• PK e studi clinici dimostrano che i pazienti ricevono 2-2,5 volte la dose terapeutica rispetto alle formulazioni in CFC.

• Consente un trattamento equivalente, con una minore quantità di farmaco somministrata al paziente.

• Quindi, la riduzione complessiva degli effetti collaterali sistemici

Il futuro del PMDI

www.nextbreath.net/docs/DeliveryofLargeMoculies(TIDES).pdf

Soft mist nebulizzatori

Video

No propellente

Energia data dalla molla interna

Rilascio del farmaco molto piu’

lungo (1.2) sec

Indipendente dal respiro del

paziente

Dry Powder Inhalers (DPIs)

La scienza della formulazione delle polveri

Inalatorie

Poleveri inalatorie (DPIs)

• Inalatori a polvere secca sono attivati dal flusso inalatorio

• Automaticamente azionati dall’inalazione del paziente

• Relativamente facili da usare.

• Accettati dai pazienti e dall’ambiente: considerati ‘green’

• Possibili sostituti per i pMDIs

Tuttavia, il problema e la sfida principale per gli

Inalatori a polvere secca è che l'ispirazione è una fonte

di energia altamente variabile!

DPIs – Massimizzare l’ energia

• L’aerolizzazione di particelle richiede energia fornita da:

• Capacita’ Inspirazionale (dV / dT)

• Resistenza al flusso d'aria del dispositivo (Rdevice)

• I dispositivi sono progettati per utilizzare l'energia da generare un flusso d'aria turbolento.

• Varie formulazioni differiscono per il fabbisogno energetico per l’aerolizzazione

deviceRdt

dV=P

DPIs sul mercato

Dose respirabile

• Formulazione della polvere.

• L’apparato inalatorio.

• Il flusso inspiratorio del paziente.

La Complessa interazione tra questi fattori regolano la dose respirabile e l'efficacia

terapeutica.

Dipende da 3 fattori intercorelati:

Dry Powder Inhalers (DPIs)

• La particelle devono raggiungere I polmoni a livello profondo

• Le particelle devono essere di dimensioni minori di 5µm (aerodinamic diameter).

• Le polveri devono esere micronizzate e consequentemente sono molto coesive e difficili da manipolare

Problemi chiave

Formulazione delle polveri

• Lo sviluppo di formulazioni per inalazione richiedono l'ottimizzazione del flusso e della dispersione delle particelle respirabili.

• Le Interazioni fisiche che governano queste proprietà sono dominanti in particelle di dimensioni respirabili (0.5 - 5.0μm).

• La Formulazione dei farmaci DPI richiede una manipolazione efficiente.

Dimenzione particellare ed interazione della polvere

1 10 100

Particle Diameter (µm)

10-10

10-5

Inte

ract

ive

Forc

e (N

)

Quali sono I fattori fisici che determinano l’adesione?

Le forze interparticellari sono costituite da:

• Van der Waals

• Forze Elettrostatiche

• Forze capillari

Il contributo relativo di questi componenti sulla adesione / coesione totale

dipende dai materiali che interagiscono e dall’umidità

Forze van der Waals

• Omni presenti

• Forza di attrazione finita tra tutti gli atomi

• Forza che agisce a piccole distanze.

• Forza dominante a bassa umidita’ ed in assenza di forze elettrostatiche

• Per una particella di 10µm,

Fadhesion ~ 10-8 N

- +- +

+ - + -

Substrate

Particle

+ -

A dipole

Forza capillare

• Dovuta dalla condensazione del vapore tra due superfici contigue

• Forma un ponte liquido

• La grandezza di questa forza e’ direttamente correlata con l’umidita’ relativa e l’idrofobicita’ delle particelle

• 10µm, Fadhesion ~ 10-6 - 10-7N

Substrate

Particle

Adsorbed water

Forze elettrostatiche

• Causata dalla frizione che si forma dal contatto tra materiali dissimili (triboelectrificazione)

• Forza che agisce a lunghe distanze.

• Puo’ essere attrattiva o repulsiva.

• La grandezza aumenta a bassa RH%.

• 10µm, Fadhesion ~ 0 - 10-5N

Substrate

Particle

+

++

--- ----

Effetti elettrostatici Vs Effetti superficiali di tensione

20 30 40 50 60 70 80 900

5

10

15

20 30 40 50 60 70 80 90

% R.H.

% C.V.

Forze elettrostatiche Forze capillari

L’effetto dell’umidita’ relativa sull’adesione delle particelle

Altri fattori che influenzano l’adesione delle particelle

Energia di superfice - Intrinsic "free" energy

Rugosita’ superficiale - area di contatto

Proprieta’ meccaniche - Durezza

Condizioni ambientali- Temp. & %RH

Piccola area di contatto:Interazione debole

Grande area di contatto:Forte interazione

Le interazioni possono essere controllate e modificate

• Interazione Farmaco-Farmaco (Coesione)

• Interazione Farmaco – eccipiente (Adesione)

• Interazione farmaco-apparato (Segregazione)

La somma di queste interazioni governa l’efficenza del sistema

Quali strategie di formulazione possono essere utilizzate

per modificare e controllare queste interazioni?

Dry Powder Aerosols:Strategie di formulazione

Carrier - Based Systems

Agglomerated Systems

Cohesive bondformation

Adhesive bondformation

InspirationalForce (Patient)

InspirationalForce (Patient)

Carrier Based Exipients

a-Lactose Monohydrate (63 - 90µm)

Carrier-based Formulazioni

• Consente misurazioni precise di piccoli quantitativi di farmaci potenti (

Dry Powder InhalerCaratteristiche della polvere inalatoria

InhalerMouthpiece

Oro-Pharynx

Throat

BronchialTree

Key

Carrier Particle

Drug Particle

Capsule

(a) High free surfacearea and energy

drug particles

(b) Preferentialadhesion to

carrier surface

(c) Separation of drug/carrierin airway due to different

entrainment and deposition characteristics

Miscelazione Attivazione

Meccanismo

Carrier lattosio miscelato con una farmaco micronizato

0

+100nm

-100nm

‘Passive’ Sites

‘Active’ Sites

Teoria dei siti attivi: L’effetto della struttura superficiale sull’adesione particellare

Passivazione dei siti attivi:Miscelazione con Fine Particle Lactose

(FPL)

Fine Lactose Particleslocated in active sites

Drug Particles located in low energy sites

CoarseLactose

SecondaryBlend withFine lactose

TertiaryBlend with

Drug

FPLDRUG

%FPF = 17.0%

%FPF = 36.4 %

Aumento di 2 volte della dose terapeutica del salbutamolo solfato

P.M. Young et al. / International

Journal of Pharmaceutics 296

(2005) 26–33

Morfologia delle particelle

Farmaco micronizzato Il futuro?Cristallizzazione controllata

Formulazione:Sistema agglomerato

Sistema agglomerato

• Per i farmaci ad alte dosi, la formulazione con carrier non e’ possibile

• "Free flowing" agglomerati possono essere prodotti via coesione.

• La Disaggregazione efficiente degli agglomerati è necessaria in modo che il farmaco arrivi ai polmoni in forma di particelle discrete.

(a) High free surfacearea and energy

drug - containing particles

(b) Cohesive agglomerate

formed

(c) Separation of drug-containing particles in airway due to

different turbulent airstream.

Sistema agglomerato

Meccanismo

Conclusioni• Le prestazioni di un sistema di DPI dipendono da:

formulazione della polvere, dispositivo e forza di inspirazione del paziente.

• L’ Aerosolizzazione delle particelle è governata dalle forze interparticellari

• L'adesione delle particelle è un processo dinamico.

• Le Strategie di formulazione sono carrier-based o agglomerati

Prodotti innovattivi….ma ora fuori mercato!

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