UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PISA

Facoltà di Medicina e Chirurgia

TESI DI LAUREA

Studio, mediante esame ecografico, dell’impegno

articolare della mano nei pazienti con sindrome di

Sjogren in fase precoce

Candidato Relatore

Niccolò Possemato Prof. Lucrezia Riente

Anno Accademico 2005-2006

1

INDICE

1. RIASSUNTO

2. INTRODUZIONE

DEFINIZIONE

EPIDEMIOLOGIA

ANATOMIA PATOLOGICA

PATOGENESI

CLINICA

ECOGRAFIA ARTICOLARE

3. SCOPO DELLO STUDIO

4. MATERIALI E METODI

5. RISULTATI

6. DISCUSSIONE

7. BIBLIOGRAFIA

2

Riassunto

La sindrome di Sjogren (SS) è una patologia autoimmune

caratterizzata da infiammazione cronica delle ghiandole

esocrine, in particolare delle ghiandole salivari e lacrimali.

Tra le numerose manifestazioni extraghiandolari che si

possono rilevare durante la malattia, riveste un ruolo di

primaria importanza l’interessamento articolare (artralgie,

rigidità mattutina, artrite intermittente o cronica), la cui

frequenza non è, tuttavia, ancora ben stabilita.

In passato, l’accertamento di tale coinvolgimento si è

sempre basato sulla raccolta dell’anamnesi e sull’esame

clinico dei pazienti, talvolta associati ad esami radiografici

standard, che peraltro sono ormai considerati poco sensibili

nel rilevare segni di artrite, soprattutto in fase iniziale.

E’ noto che l’ecografia consente una valutazione accurata e

riproducibile delle caratteristiche morfo-strutturali dei

tessuti molli e rappresenta una tecnica estremamente

sensibile per individuare i segni precoci della flogosi e del

danno articolare.

Nel presente studio, mediante esame ecografico, sono

state valutate la frequenza e le caratteristiche

3

dell’interessamento delle piccole articolazioni della mano in

pazienti affetti da SS di recente insorgenza.

In 18 soggetti con SS, 17 con sindrome sicca ed in 8

volontari sani sono stati ricercati, a livello delle

articolazioni metacarpo-falangee (MCF) ed interfalangee

prossimali (IFP), la presenza di versamento intrarticolare,

iperplasia sinoviale (con eventuale segnale power-doppler)

ed erosioni ossee.

I risultati evidenziano un’elevata frequenza (55%) di

artrite a carico delle piccole articolazioni delle mani nei

pazienti con SS già in fase iniziale. Le articolazioni più

frequentemente colpite sono le MCF (4 pazienti su 18 con

SS avevano interessamento multiplo – 3 o più - delle MCF

mentre nessuno dei pazienti con sindrome sicca presentava

un simile quadro; pvalue<0,039)

In conclusione, il nostro studio evidenzia come, mediante

l’esame ecografico, sia possibile dimostrare un impegno

articolare in un numero elevato di pazienti con SS già in

fase iniziale.

4

INTRODUZIONE

Definizione

La Sindrome di Sjogren (SS) è una malattia autoimmune

sistemica a carattere infiammatorio cronico che colpisce

tipicamente le ghiandole esocrine ed in particolare le

ghiandole salivari e lacrimali; oltre alle ghiandole esocrine

può interessare potenzialmente tutti gli organi ed

apparati.(1) La SS, può presentarsi in forma isolata (SS

idiopatica o primaria), oppure in associazione ad altre

malattie autoimmuni come l’Artrite Reumatoide, il Lupus

Eritematoso Sistemico o la Sclerodermia (SS secondaria) (2)

Epidemiologia

Dal punto di vista epidemiologico la malattia ha una

distribuzione ubiquitaria e colpisce preferenzialmente

soggetti di sesso femminile (rapporto femmine:maschi = 9:1)

con massima incidenza nella IV-V decade di vita. (3). La sua

prevalenza nella popolazione generale non è stata ancora

precisamente valutata: si ritiene che la forma primitiva si

5

presenti con una percentuale dello 0.3-1.5%. Nella

popolazione geriatrica è stata stimata una prevalenza del 3%

(1). L’incidenza della malattia è stimata in circa 1 nuovo caso

ogni 1000 abitanti\anno. (2,4)

Anatomia Patologica

La SS primitiva presenta un quadro istopatologico

caratterizzato da infiltrati linfocitari focali che interessano

generalmente la regione periduttale delle ghiandole esocrine

ma che potenzialmente possono colpire qualunque organo e

apparato ( ad es. epitelio tubulare renale, epitelio bronchiale,

epitelio dei colangioli epatici etc). Tali aggregati originano

essenzialmente dalle interazioni tra le cellule epiteliali e le

cellule immuni T e B. Gli aggregati linfocitari sono costituiti

prevalentemente da linfociti CD4 positivi che presentano

solitamente un fenotipo memoria (CD45 RO+), esprimono il

recettore TCR a/b e sono in grado si secernere INF-g e IL-

10.(5) In percentuale minore sono stati evidenziati anche

linfociti T CD8 positivi che esprimono l’integrina (CD 103) e

che si localizzano in prossimità di cellule epiteliali acinari E-

caderina positive.(6) Il rapporto CD4/CD8 a livello degli

infiltrati è di 3:1 - 5:1. I linfociti B costituiscono solo il 20%

6

degli infiltrati, e ancora più rari sono le cellule natural killer

ed i macrofagi (complessivamente < 5%).(7) Accanto agli

infiltrati T linfocitari, è possibile osservare frequentemente

anche delle strutture ectopiche che sono analoghe ai centri

germinativi e sono costituite essenzialmente da linfociti B,

con una piccola percentuale di linfociti T e di cellule

follicolari dendritiche. I linfociti B sono organizzati in una

‘dark zone’ centrale in attiva proliferazione (centroblasti) e

in una zona più periferica ‘light zone’ di centrociti che vanno

incontro a processi di selezione per l’espressione in

superficie di anticorpi ad alta affinità. La presenza di questi

centri germinativi ectopici è stata associata ad una più

elevata positività di autoanticorpi anti Ro/SSA ed anti

La/SSB, nonché ad un più alto rischio di trasformazione in

senso linfoproliferativo.(8)

PATOGENESI

Dal punto di vista patogenetico la SS è descritta come un

processo sequenziale “multistep” di natura autoimmunitaria.

Tale processo sembra essere di tipo multifattoriale e

originare dall’interazione tra fattori di predisposizione

genetica e agenti esogeni ambientali verosimilmente virali.

7

Fattori ambientali non meglio specificati, infatti, in soggetti

geneticamente predisposti innescherebbero risposte

autoimmunitarie abnormi sia da parte dei linfociti T che dei

linfociti B rivolte contro autoantigeni tissutali; tali risposte

sarebbero in grado di sostenere, perpetuare e amplificare il

danno tissutale portando ad uno stato infiammatorio cronico

e ad una progressiva perdita funzionale degli organi colpiti.

Predisposizione genetica

I fattori di predisposizione genetica suggeriti sono

essenzialmente rappresentati dai geni del sistema maggiore

di istocompatibilità (HLA). La SS è, infatti, strettamente

associata all’espressione dell’HLA-DR3 e dei geni ad esso

correlati B8 e DQ2. Tale associazione è particolarmente

forte per i soggetti con SS che producono anticorpi anti-

Ro/SSA. Oltre al sistema HLA gli studi più recenti hanno

focalizzato l’attenzione su geni polimorfici che codificano

per molecole coinvolte fisiologicamente nella risposta

immunitaria come il gene dell’IL-10 (aplotipo GCC), il gene del

TNFa (allele TNF-308A) e il gene della catena alfa del

recettore dell’IL4.(9, 10) Altri polimorfismi genici sono stati

osservati a carico del gene della lectina legante il mannosio e

dei recettori di alcune chemochine, in particolare del

recettore CCR5 che lega le chemochine chemoattrattanti

8

delle cellule mononucleari CCL3, CCL4 e CCL5.(11)

Agenti virali

Anche gli agenti virali legati alla patogenesi della SS sono

molteplici. In primis i virus scialotropi come il virus di

Epstein-Barr (EBV), il virus dell’epatite C (HCV) e i

retrovirus come il retrovirus –I della leucemia umana a

cellule T (HTLV-I). Negli ultimi anni, il gruppo di

Moutsopoulos ha identificato la presenza di RNA virale di

Coxsackie virus nelle biopsie delle ghiandole salivari minori di

pazienti con SS e un’omologia di sequenza dell’87% tra un

peptide derivato dalla proteina 2B dei Coxsackievirus e la

regione 222-229 dell’epitopo lineare maggiore

dell’autoantigene Ro60KD che è considerato uno degli

autoantigeni più specifici della SS.(5,12,13,14)

Nonostante le più recenti acquisizione la patogenesi della SS

rimane in larga parte sconosciuta e sono stati elaborati

diversi modelli patogenetici che possano spiegare il ruolo dei

diversi elementi cellulari nel danno ghiandolare che si

verifica in corso di malattia. Il modello patogenetico più

largamente condiviso è quello dell’”epitelite autoimmune”

secondo il quale le cellule epiteliali rivestirebbero un ruolo

cruciale nella formazione degli aggregati linfocitari

periduttali. Esse, infatti, una volta attaccate da un ipotetico

9

agente esogeno, si attiverebbero e inizierebbero a

secernere elevate quantità di citochine proinfiammatorie ed

ad esprimere alti livelli di HLA DR richiamando in situ le

cellule linfocitarie. Le cellule dell’epitelio ghiandolare

fungerebbero da cellule presentanti l’antigene (APC)

attivando i linfociti T che potrebbero a loro volta interagire

con i linfociti B innescando la risposta autoimmune.(15)

Accanto a questo modello istopatologico epiteliocentrico,

però, un secondo modello proposto per la formazione degli

aggregati, è quello di una disregolazione sistemica dei

linfociti T circolanti, ed in particolare dei linfociti Th1

positivi, che migrerebbero attivamente nelle ghiandole

esocrine con un processo di homing mediato dall’ adesione

alle venule ad endotelio alto (HEV), fin dalle prime fasi di

malattia. (5) I linfociti Th1, attraverso la liberazione di

citochine proinfiammatorie, ed in particolare di INF-gamma,

attiverebbero le cellule epiteliali e le indurrebbero ad

esprimere potenti chemoattrattanti in grado di richiamare

altri linfociti e di amplificare il processo infiltrativo. (5) I

chemoattranti implicati sarebbero le chemochine, proteine a

basso peso molecolare in grado di reclutare e attivare

specifiche sottopopolazioni leucocitarie, modificando

l’espressione e lo stato di affinità delle molecole di adesione

10

sulla superficie leucocitaria. Sulla scia di questa ipotesi,

studi recenti hanno focalizzato l’attenzione, in particolare,

su alcune chemochine INF-gamma-indotte come la CXCL10 e

la CXCL9, il cui mRNA è risultato up-regolato a livello delle

cellule epiteliali dei dotti salivari dei pazienti con SS

rispetto ai controlli. Tali chemochine sarebbero in grado a

loro volta di attrarre linfociti T CD3+, questi ultimi in grado

di esprimere in superficie il CXCR3, recettore specifico per

le chemochine suddette. Chemochine diverse come la

CXCL13, chemoattrattanti verso i linfociti B, e il BAFF,

citochina dalla superfamiglia del TNF, sarebbero invece

coinvolti nella formazione delle strutture ectopiche simil

germinative il cui ruolo nella successiva potenziale

trasformazione linfomatosa rimane da chiarire.(16,17)

Comunque abbiano origine gli infiltrati linfocitari, una volta

formatisi, essi comportano una progressiva distruzione

dell’epitelio ghiandolare. Il principale meccanismo di

distruzione dell’epitelio ghiandolare è rappresentato dalla

morte cellulare programmata o apoptosi mediata dal sistema

Fas/FasL e dal rilascio di perforina e grandina.(18,19) Anche

se è ancora da chiarire se lo stimolo iniziale per il processo

apoptotico sia intrinseco alle cellule epiteliali o sia mediato

dai linfociti T, la formazione di blebs di membrana durante

11

l’apoptosi porterebbe alla traslocazione a livello di membrana

di componenti autoantigeniche intracellulari che in questo

modo guadagnerebbero l’ambiente extracellulare e

potrebbero evocare la risposta autoanticorpale.(20,21) Un

altro ulteriore meccanismo di esposizione di autoantigeni

endocitari sarebbe la liberazione di exosomi da parte delle

cellule epiteliali ovvero di vescicole di membrana risultanti

dalla fusione di endosomi e lisosomi. Tale meccanismo è stato

osservato in vitro, ma non ancora in vivo.(22,23) I

meccanismi patogenetici descritti giustificano, in realtà, una

distruzione del 50-60% delle strutture acinari con una

riserva funzionale residua del 40%. L’entità della

compromissione della funzione secretoria è molto superiore

nella SS rispetto al danno organico, e ciò ha portato ad

ipotizzare che altri meccanismi siano coinvolti nella

patogenesi della malattia. A livello del tessuto ghiandolare

residuo, in particolare, alcuni autori hanno ipotizzato una

disregolazione del trasporto dei fluidi, sottolineando in

particolare una anomala distribuzione dei canali numero 5

dell’acquaporina nelle ghiandole salivari.

Tali canali regolano i movimenti dell’acqua attraverso le

membrane biologiche e sono modulati via M3 mAchR, ed una

loro ridotta densità potrebbe contribuire al deficit

12

secretivo dei fluidi. (24) In letteratura sono presenti dati

contrastanti in questo senso, secondo alcuni studiosi, infatti,

la distribuzione e la densità dell’acquaporina 5 nelle

ghiandole salivari non differirebbe nei pazienti con SS

rispetto ai controlli sani. (25) Altri autori, negli ultimi anni,

hanno indagato possibili alterazioni del circuito

neurosecretorio che regola il funzionamento delle ghiandole

esocrine. Sul parenchima ghiandolare sono presenti recettori

transmembrana di tipo muscarinico, in particolare gli M3,

che legano l’acetilcolina e che regolano il trasporto di ioni e

di acqua attraverso le membrane cellulari, nei dotti

ghiandolari. Il numero dei recettori M3 eccede quello delle

sinapsi neuronali cosicché l’acetilcolina rilasciata da una

terminazione nervosa può stimolare più acini adiacenti a

quello direttamente innervato. Le alterazioni funzionali a

carico del circuito neurosecretivo riguardano essenzialmente

il braccio efferente del circuito, mentre quello afferente

rimane integro, come è evidente, dal momento che il paziente

avverte i sintomi legati alla secchezza orale e oculare. (26)

Uno dei meccanismi potenzialmente responsabili

dell’iposecrezione potrebbe essere rappresentato da un

ridotto rilascio di neurotrasmettitori (Ach) a livello delle

giunzioni sinaptiche e/o da un’ alterata risposta ai

13

neurotrasmettitori a livello post-sinaptico. Durante il

processo infiammatorio, citochine pro-infiammatorie come

l’IL-1, il TNF-alfa o l’IL-6, possono interferire con il rilascio

di acetilcolina da parte delle terminazioni colinergiche,

inibendolo. Anche la produzione di secondi messaggeri a

livello post-sinaptico è allo stesso modo fortemente

condizionata in senso negativo dalla presenza di tali

citochine, e di conseguenza le cellule ghiandolari appaiono

meno responsive ai segnali efferenti. (27) Infine studi

recenti hanno evidenziato la presenza di elevati livelli di

anticorpi anti-M3R nei pazienti con SS in grado di fungere

da antagonisti muscarinici inibendo la contrazione della

muscolatura liscia. Il blocco del M3R potrebbe interferire

con la secrezione ghiandolare anche inducendo una

traslocazione dell’acquaporina.(28)

In conclusione la patogenesi della SS rimane ancora in larga

da parte da chiarire essendo legata sia ad un danno organico

che funzionale dei diversi parenchimi e solo acquisizioni

ulteriori consentiranno di mettere in atto strategie

terapeutiche sempre più specifiche e efficaci.

14

CLINICA

MANIFESTAZIONI GHIANDOLARI

Sintomatologia orale

La xerostomia è presente in oltre l’85% dei pazienti con SS

primaria e in oltre il 75% di quelli affetti da SS secondaria.

(29) L’iposecrezione salivare e le concomitanti alterazioni

qualitative della saliva prodotta comportano,

progressivamente, l’instaurarsi di una condizione

caratterizzata da iperviscosità salivare, danno a carico dei

processi di mineralizzazione dentaria e alterazione della

flora microbica orale con aumento relativo dei batteri

‘cariogeni’ e delle diverse specie di Candida.(30) I sintomi

soggettivi riferiti dal paziente sono quindi di difficoltà nella

masticazione, di disfagia, di modificazioni del gusto (es

‘sensazione metallica in bocca’, ‘bocca amara’), di tosse secca,

di difficoltà nell’eloquio, di disagio nel portare protesi

dentarie, e di necessità di bere molto frequentemente con

conseguente nicturia e disturbi del ritmo sonno-veglia. In

caso di sovrainfezione da Candida sono frequenti anche il

bruciore e la sensazione di fastidio con i cibi piccanti. (31)

All’esame obiettivo la mucosa orale appare spesso

15

eritematosa e asciutta e di solito si osserva la mancanza di

saliva sul pavimento della bocca e/o la presenza di saliva

particolarmente densa e viscosa in corrispondenza dello

sbocco dei dotti delle ghiandole salivari maggiori. Sono

frequenti, inoltre, le carie dentarie che hanno la peculiarità

di prendere origine dal colletto del dente anziché dall’apice

del dente. Carie apicali si ritrovano soprattutto sulle teste

degli incisivi. La superficie dorsale della lingua è spesso

anch’essa arrossata e può presentare atrofia delle papille

filiformi e fissurazioni laterali che possono essere sede di

sovrainfezioni fungine. La candidiasi orale si manifesta, oltre

che con le classiche lesioni a placca, con l’arrossamento e

l’assottigliamento della mucosa e con cheilite angolare.(31)

In un terzo circa dei pazienti le ghiandole salivari maggiori

possono presentare tumefazioni ricorrenti e bilaterali. La

tumefazione delle parotidi è la più evidente ma spesso è

preceduta da quella delle sottomandibolari che, tuttavia, può

essere misconosciuta sia dal paziente che dal medico.

All’esame obiettivo le ghiandole tumefatte hanno una

consistenza teso-elastica e di solito non sono dolenti alla

palpazione. Possono, inoltre, presentare delle oscillazioni

periodiche nelle loro dimensioni senza, tuttavia, cambiamenti

repentini.(30)

16

Xerostomia e tumefazione delle ghiandole salivari sono

sintomi di per sé aspecifici che nella valutazione clinica

richiedono un attenta diagnosi differenziale. (30,32)

La secchezza orale può dipendere da patologie ghiandolari o

da malattie extraghiandolari. Le affezioni responsabili

possono inoltre essere temporanee e reversibili o croniche.

Tra le cause non-ghiandolari di xerostomia la più frequente è

quella iatrogena. Farmaci anti-depressivi, neurolettici,

parasimpaticolitici (es anti-parkinson), anti-istaminici,

decongestionanti (es pseudoefedrina +triptrolidina ) e alcuni

anti-ipertensivi sono frequentemente chiamati in causa.

Nell’ambito delle patologie in grado di interferire con il

circuito neurosecretivo che regola la produzione salivare

sono inoltre da escludere disturbi d’ansia, disfunzioni

autonomiche e affezioni del SNC traumatiche, degenerative

o infiammatorie (es. morbo di Alzheimer, encefalite, tumori

cerebrali). (30) E’ verosimile che anche la sindrome sicca

descritta in corso di fibromialgia primitiva o di ‘sindrome da

fatica cronica’ possa essere la conseguenza di alterazioni

della funzione neurosecretiva a livello dei nuclei salivare e

lacrimale della ‘medulla’.(33)

Nell’ambito delle cause extra-ghiandolari di xerostomia sono

da includere anche cause sistemiche di disidratazione come

17

un diabete mellito non controllato, diabete insipido, stati di

ipertermia, vomito prolungato o diarrea, emorragie massive e

infine un ridotto introito di acqua. Generalmente queste

condizioni sono tuttavia acute e reversibili una volta rimossa

la causa scatenante. (34)

Le cause ghiandolari di xerostomia vengono, invece,

differenziate in condizioni in cui il danno ghiandolare è

limitato al parenchima ghiandolare e condizioni in cui

l’interessamento delle ghiandole salivari è secondario ad una

patologia sistemica. (34) Tra le prime riveste una particolare

importanza il danno parenchimale provocato dalla terapia

radiante effettuata in caso di tumori della testa e del collo.

Nell’ambito delle condizioni sistemiche nella diagnosi

differenziale con la sindrome di SS primaria e scondaria

vanno considerate altre patologie croniche come la

sarcoidosi o la amiloidosi, patologie virali come l’infezione da

HCV e da HIV o la ‘graft versus host disease’.(34) Infine è

dubbio se lo stesso invecchiamento fisiologico possa

comportare un decremento della funzione secretiva

sottomandibolare e sublinguale. L’aumentata prevalenza di

xerostomia nell’anziano sembra piuttosto dipendere dalla

maggiore incidenza delle altre condizioni responsabili di ‘dry

mouth’ come le affezioni del SNC (depressione, Parkinson,

18

Alzhaimer), l’uso di farmaci anticolinergici e la

disidratazione conseguente a patologie metaboliche ed

endocrine. (35)

Alcune delle cause sopra descritte come la sarcoidosi,

l’infezione da HIV o altre infezioni virali possono rendersi

responsabili anche di tumefazione delle ghiandole parotidi.

Anche in questi casi come nella SS la tumefazione è

generalmente bilaterale. Una tumefazione monolaterale,

meno comune in corso di SS, deve, invece, far escludere

un’infezione batterica retrograda dalla cavità orale, una

neoplasia epiteliale un linfoma non Hodgkin o, specie

nell’anziano, una forma di scialoadenite cronica ad esempio

secondaria a litiasi salivare.(30,32,35)

Xeroftalmia

La secchezza oculare è l’altro sintomo cardine della sindrome

sicca ed è legata ad una ridotta produzione del film

lacrimale.(36)

La principale funzione delle lacrime è quella di mantenere

umettata la superficie anteriore dell’occhio; in tal modo esse

creano un ambiente idoneo per le cellule dell’epitelio

corneale, proteggono il principale meccanismo rifrattivo

dell’occhio e facilitano il mantenimento di una superficie

corneale uniforme e libera da detriti per opera delle

19

palpebre. Il film lacrimale è composto da tre strati: uno

esterno, superficiale, di natura lipidica, prodotto dalle

ghiandole di Meibomio, che serve ad impedire l’evaporazione

dello strato acquoso sottostante; uno strato acquoso

intermedio che da solo costituisce il 90% dello spessore del

film lacrimale che è secreto dalla ghiandola lacrimale

principale e dalle ghiandole lacrimali accessorie;uno strato

mucoso profondo a contatto con la cornea, prodotto dalle

cellule caliciformi della congiuntiva, che serve a tenere lo

strato acquoso aderente all’epitelio corneale idrorepellente.

(36) In condizioni fisiologiche si realizza un equilibrio

ottimale tra la continua produzione di lacrime e il loro

smaltimento mediante l’evaporazione o attraverso le vie

lacrimali di deflusso. Tale equilibrio può essere alterato sia

per difetto di produzione che per eccesso di evaporazione.

In base alla definizione del ‘National Eye Institute/Industry

Workshop on dry eyes in Bethesda’ la definizione di ‘dry eye’

è quella di un disordine del film lacrimale legato ad un deficit

lacrimale o ad una eccessiva evaporazione.(37) Nella SS

l’iposecrezione è causata dalla prima condizione ovvero dalla

ridotta produzione della componente acquosa intermedia del

film lacrimale. Il film lacrimale risulta pertanto, più instabile

e può rompersi tra un ammiccamento e l’altro esponendo

20

all’evaporazione l’epitelio della congiuntiva e della cornea. I

sintomi che ne derivano sono rappresentati da sensazione di

sabbia nell’occhio, bruciore e arrossamento da irritazione

della congiuntiva e dei margini palpebrali. Alcuni pazienti

riferiscono la sensazione di avere occhi pesanti e gonfi. Nei

casi più gravi si possono formare erosioni della superficie

corneale che a loro volta possono trasformarsi in ulcere con

conseguenze anche pesanti sul visus.(33)

Le condizioni di iposecrezione del film lacrimale, oltre alla

SS, prevedono quadri di cherato-congiuntivite sicca non

infettiva attribuibili ad un’alterazione funzionale del circuito

riflesso neurosecretivo lacrimale, a ostruzione dei dotti

lacrimali o a patologie ‘mild’ di incerta eziologia delle

ghiandole lacrimali stesse. Tutte e tre le condizioni vengono

definite nel complesso cherato-congiuntiviti non-Sjogren e

considerate come forme fruste della malattia

autoimmune.(37) L’altra categoria è invece quella delle

‘cheratocongiuntiviti sicche’ da eccessiva evaporazione. Tra

le condizioni più comuni incluse in questo gruppo sono

compresi l'uso protratto di lenti a contatto, i disordini

tiroidei (esoftalmo e proptosi) e le affezioni delle ghiandole

di Meibomio la cui flogosi compromette la formazione dello

strato lipidico esterno del film lacrimale.(37,38)

21

MANIFESTAZIONI EXTRAGHIANDOLARI

Le manifestazioni extra-ghiandolari coinvolgono circa un

20% dei pazienti, ed hanno un decorso generalmente benigno

ed una prognosi favorevole.

• Impegno cutaneo

L’impegno cutaneo è considerato una delle manifestazioni

extraghiandolari caratteristiche della SS spaziando dalla

xerosi cutanea a quadri vasculitici; questi ultimi sono stati

recentemente descritti in uno studio sulle manifestazioni

cutanee in corso di SS e quantificate in circa il 10% dei

quadri presenti.(39)

La caratteristica principale delle vasculiti associate alla

SS è l’interessamento dei vasi di piccolo calibro con

quadri di vasculite leucocitoclastica che si manifesta

clinicamente con la porpora cutanea. Altri autori hanno

dimostrato l’associazione tra porpora cutanea e sviluppo

di linfoma.

Questi studi dimostrano l’importanza delle vasculiti

cutanee nella prognosi dei pazienti con SS primaria.

Oltre all’impegno cutaneo su base vasculitica vengono

22

riportate lesioni a coccarda, pallide al centro con bordi

eritematosi (eritema anulare), rilevati che si localizzano

tipicamente alle estremità superiori e al dorso, descritte

in origine nei pazienti Asiatici con SS e recentemente

descritte in pazienti di etnia Caucasica. (40)

Queste lesioni sono clinicamente identiche a quelle

descritte nei pazienti con Lupus cutaneo subacuto,

suggerendo una causa comune (in relazione con gli

anticorpi anti- Ro/SSA).

Nella tabella seguente sono riportate altre patologie

cutanee descritte nei pazienti con SS primitiva

Interessamento cutaneo nella SS primariaVasculiti cutanee Altre lesioni cutanee

• vasculiti dei piccoli vasi associate a SS

• vasculiti crioglobulinemiche

• vasculiti orticarioidi

• altrevasculiti leucocitoclastiche

• vasculiti dei vasi di mediodiametro

associate a SS

• eritema anulare

• eritema nodoso

• livedo reticularis

• porpora trombocitopenica

• lichen planus

• vitiligine

• amiloidosi cutanea

• granuloma anulare

• panniculite granulomatosa

23

• Impegno polmonare

Numerosi studi hanno recentemente ridimensionato

l’impegno interstiziale del parenchima polmonare

dimostrando come predomini, invece, l’interessamento dei

bronchi e dei bronchioli.(41,42) Franquet et al hanno

descritto l’interessamento bronchiolare in circa un terzo

dei pazienti con una frequenza più alta di “air trapping”

nei lobi inferiori.(43) Papiris et al hanno descritto

l’interessamento delle piccole vie aeree come il maggiore

disordine funzionale, mentre Tabuli et al hanno

dimostrato come un coinvolgimento delle vie aeree fosse

dimostrabile alla TC in oltre la metà dei loro pazienti.(44)

I test di funzionalità polmonare non sempre correlano con

quanto evidenziato alla TC suggerendo l’opportunità di

adoperare entrambe queste procedure diagnostiche nei

pazienti in cui si sospetti un impegno polmonare.

La storia naturale dei pazienti con interessamento

polmonare in corso di SS primaria è stata studiata da

Davidson et al il quale ha dimostrato come, benché

l’insorgenza dell’impegno d’organo sia precoce, la grande

maggioranza dei pazienti non svilupperà una patologia

polmonare progressiva.(45)

24

• Impegno renale

L’impegno renale in corso di SS viene solitamente

considerato essenzialmente tubulare benché diversi studi

abbiano descritto la presenza di una gromerulonefrite in

una percentuale rilevante di pazienti.(46)

Nei pazienti con glomerulonefrite è stata documentata in

ordine di frequenza:

glomerulonefrite membranoproliferativa;

glomerulonefrite con proliferazione mesangiale e

glomerulonefrite membranosa.

In questi studi è stata rilevata la presenza di

crioglobuline nel sangue di circa la metà dei pazienti con

una modesta percentuale (circa il 7%) di progressione

verso l’insufficienza renale.

Tanto l’mpegno tubulare che glomerulare collegato alla SS

hanno importanti implicazioni patogeniche, cliniche e

prognostiche.

L’interessamento tubulare viene considerata una epitelite

tubulare specifica, solitamente diagnosticata nei pazienti

più giovani e caratterizzata da un decorso clinico

indolente senza progressione verso l’insufficienza renale.

La glomerulonefrite invece, può essere considerata come

un’impegno renale severo, strettamente correlato alla

25

presenza di crioglobuline e all’ipocomplementemia, che

appare tardivamente nella storia clinica del paziente ed è

correlata ad una maggiore morbilità e mortalità.

Una biopsia renale non è verosimilmente necessaria in

pazienti con sospetto interessamento tubulare mentre la

glomerulonefrite implica una diagnosi precoce ed una

accurata gestione del paziente. (47)

• Impegno vascolare

La manifestazione vascolare più comune in corso di SS è

probabilmente il fenomeno di Raynaud, con una prevalenza

del 13%;(48) nel decorso della malattia il fenomeno di

Raynaud può avere un andamento polimorfico: nella

maggior parte dei casi rimane immodificato ma, può

andare incontro a remissione (circa il 15% dei casi) oppure

il numero degli attacchi può ridursi drasticamente (circa il

30% dei casi). (40) Il fenomeno di Raynaud può associarsi

alla presenza delle cosiddette “dita a salsicciotto” o alla

calcificazione dei tessuti molli ma, a differenza di quanto

avviene nella Sclerodermia, i pazienti non sviluppano

ulcere digitali o teleangectasie.

26

• Impegno neurologico

Recenti studi identificano l’impegno del Sistema Nervoso

Centrale (SNC) come frequente manifestazione

extraghiandolare in corso di SS primaria; la reale

prevalenza dell’interessamento neurologico in questi

pazienti è, però, difficilmente valutabile data l’ampia

gamma di possibili manifestazioni cliniche e la

sovrapposizione che queste possono avere con patologie

neurologiche non legate alla SS, soprattutto nel paziente

anziano (patologie cerebrovascolari, Alzheimer, demenza

multiinfartuale..).(49)

A livello periferico il quadro clinico più frequente è quello

della polineuropatia periferica sensitivo-motoria a

distribuzione distale e simmetrica. (50,51) Si tratta di un

quadro di neuropatia assonale caratterizzato dalla

degenerazione delle estremità distali degli assoni di

maggiore lunghezza, con secondaria degenerazione delle

guaine mieliniche demielinizzate. Dal punto di vista clinico

è di solito presente una ipoestesia globale, quasi

omogenea, anche se talora vi è un più marcato deficit

della sensibilità termo-dolorifica. La sintomatologia

d’esordio è spesso inizialmente costituita da disturbi

sensitivi irritativi e deficitari, con parestesie ed

27

ipoestesia a carico delle punte delle dita dei piedi. Solo

più tardivamente, con l’estensione prossimale dei deficit

sensitivi, si manifestano i disturbi motori, tipicamente con

distribuzione a calza.

Il quadro più peculiare di neuropatia periferica in corso di

SS, seppure non il più comune è quello della neuropatia

sensitiva (51) Per neuronopatia o degenerazione neuronale

primitiva, si intende la degenerazione del corpo della

cellula nervosa e la conseguente sofferenza dei

prolungamenti periferici e centrali. Nella neuronopatia

sensitiva istologicamente si osserva una infiltrazione

linfocitaria dei gangli delle radici dorsali e delle radici

stesse responsabile della loro progressiva

degenerazione.(50) La neuronopatia sensitiva è

caratterizzata da una alterata funzione delle fibre

nervose di grosso calibro che si manifesta clinicamente

con alterazioni della sensibilità propriocettiva e

chinestesica. (51) L’esordio della neuronopatia può essere

acuto o più frequentemente può avere un andamento

progressivo nell’arco di mesi o anni.(50) Il quadro clinico

è quello di una neuropatia asimmetrica che può coinvolgere

gli arti superiori, le gambe, la faccia o il tronco.(50) I

pazienti possono presentare: atassia ovvero quadri di

28

incoordinazione motoria sia nella statica che nella

dinamica, movimenti pseudoatetosici involontari, lenti,

aritmici e protratti nel tempo e areflessia a carico degli

arti colpiti. (51) La diagnosi differenziale è con le forme

di neuropatia paraneoplastica, con la variante sensitiva

della Guillain Barrè (Miller Fisher syndrome) e con i

quadri di intossicazione da arsenico, cisplatino e

piridoxina. (50)

Di comune riscontro nella SS come nelle altre

connetivopatie sono le sindromi da intrappolamento ed in

particolare la sindrome del tunnel carpale legata ad

infiltrazione infiammatoria dei tessuti costituenti il

tunnel carpale e dei tendini.(50)

Un altro quadro relativamente peculiare descritto nei

pazienti con SS è la neuropatia sensitiva del

trigemino.(50) Tale affezione causa intorpidimento e

disestesie in tutto il territorio di distribuzione delle tre

branche del V nervo cranico ed in particolare nel

territorio mascellare e mandibolare, spesso con

distribuzione asimmetrica. La funzione motoria del

trigemino è costantemente conservata. (50)

29

• Manifestazioni ematologiche

Alterazioni ematologiche in corso di SS sono tutt’altro

che rare ma generalmente rivestono uno scarso

significato clinico. (52)

Quadri di linfocitopenia assoluta o limitata ai linfociti T

CD4 + possono costituire una manifestazione d’esordio

della malattia benchè, solitamente, non comportino

l’instaurarsi di infezioni opportunistiche severe. (53, 54)

Forme di trombocitopenia autoimmune legate

all’espansione policlonale dei linfociti B sono ugualmente

spesso presenti ma, anche in questo caso, di regola non si

associano a rischio di sanguinamento per il paziente e

rispondono bene alla terapia steroidea a medio-basso

dosaggio. (53)

Per quanto concerne la linea eritroide vengono descritti in

corso di SS quadri di anemia a diversa patogenesi a volte

coesistenti (53). Possono costituire manifestazioni di

malattia, infatti, forme di anemia emolitica con test di

Coombs positivo come pure casi di anemia infiammatoria

cronica. (53). Più raramente a livello di case-reports sono

descritte forme di anemia perniciosa (55) o di anemia

aplastica, queste ultime spesso in associazione a infezioni

da parvovirus B19. (56)

30

Dal punto di vista ematologico le complicanze più temibili

nei pazienti con SS sono rappresentate dalle malattie

linfoproliferative che si manifestano nel 5-10% dei casi.

(57, 58) Nell’ambito delle malattie linfoproliferative

vanno distinti i quadri ad evoluzione benigna come la

gammopatia monoclonale (MGUS) o la linfoadenopatia

reattiva che sono tipiche delle malattie infiammatorie

croniche, da quadri di linfoma franco che possono

costituire complicanze life-threatening per il paziente.

(59)

• Apparato gastroenterico

L’apparato gastroenterico, considerata la ricchezza di

ghiandole esocrine minori e maggiori (fegato e pancreas)

di cui è fornito, rappresenta uno degli apparati più

frequentemente colpiti in corso di SS.

A carico del tratto faringo-esofageo il sintomo più spesso

riferito dai pazienti è la disfagia soprattutto per i cibi

solidi o secchi (60). La disfagia è in parte legata alla

mancanza di saliva e alla conseguente secchezza del

faringe e dell’esofago ed in parte è dovuta alle alterazioni

della cinesi esofagea (61).

A livello gastroenterico il quadro più frequentemente

31

descritto nei pazienti affetti da SS è la gastrite atrofica

responsabile della sintomatologia dispeptica e

dell’epigastralgia spesso lamentate dai pazienti. (62)

Dal punto di vista istologico la mucosa gastrica presenta i

diversi gradi della gastrite cronica. (62)

La gastrite atrofica inizia in genere dall’antro e si

estende in direzione prossimale verso il corpo e il fondo

gastrico. Molti pazienti sviluppano di conseguenza

alterazioni funzionali della mucosa gastrica con ipo-

acloridria, ipo-pepsinogenemia e iper-gastrinemia.(63)

Il coinvolgimento dell’intestino tenue in corso di SS è

controverso. In letteratura, in particolare, è stata

descritta un’aumentata incidenza di casi di celiachia tra

pazienti affetti da SS e viceversa.(60)

L’iperamilasemia è un altro rilievo relativamente

frequente nei pazienti con SS che si ritrova in circa Il

25% dei pazienti (59%). Tale rilievo non si traduce

clinicamente, se non in rari casi, in forme di pancreatite

acuta o cronica ma piuttosto sembra rispecchiare una

forma di impegno infiammatorio subclinico del pancreas.

(60, 61, 62, 64, 65)

Anche l’impegno epatico in corso di SS primitiva è raro e

spesso subclinico, sono frequenti, invece, forme di SS

32

secondaria in associazione a malattie epatiche croniche

come la cirrosi biliare primitiva. (65)

Nella SS primitiva i pazienti presentano per lo più una

modesta epatomegalia e un moderato rialzo degli enzimi di

necrosi e/o di colestasi. (60)

• Impegno muscolo-scheletrico

L’impegno dell’apparato muscoloscheletrico, nell’ambito

delle manifestazioni extra-ghiandolari della SS, riveste

un ruolo di primaria importanza per frequenza e

caratteristiche cliniche potendo manifestarsi fin

dall’esordio. Il coinvolgimento dell’apparato muscolo-

scheletrico, infatti, si verifica nel 60-70% dei pazienti e

nel 28% fin dall’esordio della malattia.(57, 3, 59)

La manifestazione clinica più frequente è l’artralgia a

carico delle piccole e grandi articolazioni (in particolare

del ginocchio). La prevalenza dell’artrite in letteratura

varia considerevolmente. In uno studio prospettico

finlandese, condotto su 110 pazienti seguiti per 3 anni, la

prevalenza rilevata è stata del 24%. (67) Altri studi

descrivono una prevalenza inferiore intorno al 10-11%.

(68, 69)

L’artrite ha le caratteristiche di una poliartrite

33

simmetrica che può coinvolgere grandi e piccole

articolazioni interessando con pari frequenza sia le

metacarpofalangee e le interfalangee prossimali che le

caviglie, le spalle, le ginocchia e i gomiti. La simmetricità

dell’impegno articolare è analoga a quella che occorre in

corso di Artrite Reumatoide e di Lupus Eritematoso

Sistemico. A differenza della prima si tratta, tuttavia,

generalmente di un’artrite non erosiva che si caratterizza

per una risposta favorevole alla terapia di fondo.

Rispetto ai quadri di artrite descritti in corso di Lupus

Eritematoso Sistemico è, invece, più frequente l’impegno

delle articolazioni degli arti inferiori e delle caviglie in

particolare (70, 69) Sono, inoltre, rare le deformità

articolari anche se sono descritti casi di artropatia di

Jaccoud. (71) Il quadro poliartritico è, infine simile a

quello osservabile in altre patologie come la sarcoidosi

(specie nel caso del coinvolgimento delle caviglie) e le

artriti virali, anche in considerazione del modesto rialzo

degli indici aspecifici di flogosi che si associa alla fase

acuta dell’impegno articolare.(72)

I diversi studi della letteratura non hanno documentato

correlazioni clinico-serologiche positive tra la presenza di

impegno articolare e la positività di specifici subset

34

autoanticorpali. (72) Non sono state descritte, infatti, a

differenza di quanto avviene per altre manifestazioni

extraghiandolari, correlazioni tra la presenza di

artralgie/artrite e la positività di fattore reumatoide,

anticorpi antinucleari, anticorpi contro antigeni nucleari

estraibili (Ro/SSA; La/SSB) e ipergammaglobulinemia

che rappresentano i più importanti markers sierologici di

malattia.(72).

35

DIAGNOSI

La diagnosi di SS si avvale di elementi clinici, sierologici,

strumentali e istologici secondo un algoritmo validato che

comprende la somministrazione di un questionario per il

rilievo della sintomatologia soggettiva oculare e orale, test

funzionali di studio del film lacrimale (test di Schirmer e

Rosa Bengala), test morfologici/funzionali di studio delle

ghiandole salivari maggiori (scialografia, scialometria e

scintigrafia), valutazione istologica delle ghiandole salivari

minori e infine, ricerca di autoanticorpi non organo specifici

(Ro/SSA e La/SSB in particolare) (59). Il quadro

sierologico della SS è estremamente variegato

caratterizzandosi per la positività di un’ampia gamma di

autoanticorpi non organo specifici (anticorpi antinucleari

presenti in circa l’80% dei pazienti; fattore reumatoide

positivo nel 90%, ENA Ro/SSA e La/SSB: 50-90%) (1, 3)

Data l’aspecificità della xerostomia come sintomo soggettivo

l’iter diagnostico della SS prevede che la sintomatologia

orale venga obiettivata sia dal punto di vista istologico che

strumentale.(59)

La biopsia delle ghiandole salivari minori è considerata ad

oggi il criterio diagnostico più specifico di SS (82-95%). (73)

Ciononostante non ha validità assoluta in quanto la

36

percentuale dei falsi positivi è intorno al 6-8% e uno score

uguale a 1 (Chisolm e Mason) si ritrova in soggetti sani ed in

altre patologie come la miastenia e le scialoadeniti la

sensibilità dell’esame è più bassa (75-90%) e la percentuale

dei falsi negativi è intorno al 20%.(74,75)

I limiti principali dell’esame sono legati alla sua invasività,

all’andamento fluttuante del grado di infiltrazione nelle

ghiandole, alla necessità di prelevare un campione di tessuto

sufficientemente grande considerando la variabilità inter-

ghiandolare dell’infiltrato ed al fatto che il danno a carico

delle ghiandole salivari minori e di quelle maggiori può non

essere identico. Nonostante questa possibile discrepanza la

biopsia delle ghiandole salivari maggiori non rientra tra i test

diagnostici routinari e viene praticata solo nel sospetto di

una patologia tumorale.

Oltre all’istologia l’obiettivazione della sintomatologia orale

avviene mediante: scialometria, scialografia o

scintigrafia.(59)

La scialometria misura il flusso salivare e può valutarne

l’intera produzione o quella selettiva di una ghiandola.

L’esame può essere inoltre eseguito in condizioni basali o

dopo stimolo. I ‘Revised Criteria’ prevedono che l’esame

debba essere eseguito in condizioni basali e considerano

37

patologico un flusso salivare < a 1,5 min /15 minuti.(59) Il

test basale rispetto a quello condotto dopo stimolo ha il

vantaggio di cogliere eventuali alterazioni fin dagli stadi più

precoci di malattia, non è invasivo ed è riproducibile.(76)

La scialografia è un’indagine radiografica che consente di

valutare l’architettura e la configurazione del sistema

duttale. Il reperto caratteristico della SS è quello della

cosiddetta tempesta di neve ‘snow-storm’ o ad albero di

Natale. Quando il danno è severo può essere osservata una

distruzione completa delle strutture. Lo studio richiede

l’instillazione di mezzo di contrasto nel dotto escretore che

deve essere reperito e incannulato. Da qui la relativa

invasività dell’esame che ne controindica l’esecuzione nei casi

gravi per la potenziale persistenza indefinita del mezzo di

contrasto all’interno della ghiandola. Dopo la biopsia delle

ghiandole salivari minori la scialografia rimane comunque il

test diagnostico più accurato nella diagnosi di SS (sensibilità

72-86%9 e specificità del 78-100%).(74)

La scintigrafia fornisce una valutazione funzionale delle

ghiandole salivari in maniera non invasiva. L’indagine consiste

nel somministrare del pertecnato di sodio marcato con Tc

99m e nel valutare la velocità e l’entità della captazione del

mezzo di contrasto. Il test non è invasivo ha una alta

38

sensibilità ma è poco specifico (sensibilità 75-87%,

specificità 54-79%).(74)

I test diagnostici che consentono una valutazione obiettiva

della sindrome sicca oculare sono il test di Schirmer e il

Rosa Bengala.(4)

Il test di Schirmer fornisce una valutazione quantitativa

della produzione delle lacrime e consiste nella misurazione

della secrezione lacrimale in un tempo prefissato.(59) Le

estremità di due piccole strisce di carta bibula sterile

vengono piegate e poste nel fornice congiuntivali inferiore

tra il bordo palpebrale (1/3 esterno) e la sclera e lasciate in

situ per 5 minuti. Il test è positivo se dopo 5 ‘ sono bagnati <

di 5 mm della striscia di carta bibula.

L’altra modalità con cui viene eseguito il test è il cosiddetto

test di Schirmer II che permette di misurare l’output

massimo delle ghiandole lacrimali maggiori e minori dopo

stimolo. Con un cotton-fiock viene provocato il riflesso naso-

lacrimale, in assenza di anestesia. ll test è più specifico ma

meno sensibile in special modo nelle fasi precoci di malattia.

(59) La valutazione qualitativa del film lacrimale è invece

ottenuta con il test al Rosa Bengala. Il Rosa Bengala è un

colorante specifico per cellule devitalizzate e mucina. Una

goccia di colorante viene instillata nell’occhio e lavata con

39

lacrime artificiali. In presenza di un danno dell’epitelio

congiuntivale o corneale il colorante si fissa sulle cellule e le

lesioni epiteliali possono essere osservate con

l’oftalmoscopio o, meglio, con la lampada a fessura. In

alternativa al Rosa Bengala viene descritto anche l'impiego

del verde di lissamina che risulta meno irritante perché non

fototossico.(77) Nell’ambito dei test oculari, infine, non è

contemplato nei test validati per la classificazione della

malattia ma è di comune uso clinico anche il break-up time

che valuta il tempo di rottura del film lacrimale tra un

ammiccamento e l’altro valutato mediante l’impiego di

fluoresceina. Un tempo di rottura troppo breve del film

lacrimale indica anomalie nella mucina o nello strato

lipidico.(77)

40

Criteri classificativi

Stabilire dei criteri classificativi per la SS che fossero

universalmente accettati, ha costituito, negli ultimi venti

anni, una delle impegni principali per gli esperti di SS di

tutto il mondo. Gli attuali criteri classificativi per la SS

primitiva e secondaria sono stati elaborati e validati solo

recentemente, nell’ambito dell’ American-European

Consensus Group nel 2002 (tabella 1). (59) I criteri

classificativi data la loro alta sensibilità e specificità

possono avere significato diagnostico, anche se, soprattutto

quando la malattia è in fase iniziale, una quota parte dei

pazienti può essere misconosciuta. E’ stato così creato un

algoritmo diagnostico decisionale (‘classification tree

procedure’) che appresenta una valida alternativa ai criteri

presentati. Questi ultimi rimangono tuttavia lo strumento più

utile nella standardizzazione dei pazienti da includere nei

trial clinici ed epidemiologici. (59)

Sono attualmente in fase di elaborazione criteri di

valutazione dell’ “outcome” di malattia che saranno in grado

di consentire un migliore inquadramento dell’attività di

malattia e del danno d’organo ad essa correlato

direttamente e indirettamente.

41

Tabella 1: Revised International Classification Criteria

Per SS primario:

Presenza di 4 criteri su sei positivi di cui almeno uno sia rappresentato dall’istopatologia o

dalla sierologia

Presenza di 3 dei 4 criteri “obiettivi” (punti 3,4,5,6)

Per SS secondario: criteri 1 e 2 + almeno due tre 3, 4 e 5

Esclusion criteria: radioterapia, HCV, AIDS, linfoma pre-esistente, sarcoidosi,

GVHD, uso di farmaci anticolinergici

1. Sintomi oculari

Una risposta positiva almeno ad una delle seguenti domande:

a. Ha sensazione quotidiana di occhi secchi da oltre tre mesi?

b. Ha sensazione di sabbia/corpo estraneo negli occhi?

c. Utilizza lacrime artificiali per più di tre volte al giorno?2. 2. Sintomi orali

Una risposta positiva almeno ad una delle seguenti domande:

a. Ha sensazione quotidiana di bocca secca da oltre tre mesi?

b. Ha tumefazione ricorrente o persistente delle ghiandole salivari?

c. Deve bere molto per inghiottire cibi secchi?3. Segni Oculari

Schirmer test (<5 mm in 5 min)

Rosa Bengala positivo4. 4. Istopatologia

Focus score > 1 (Focus: aggregato di almeno 50 cellule mononucleate

adiacente ad acino intatto, Focus score numero di foci per 4 mmq)5. 5. Impegno delle ghiandole salivari

Scintigrafia salivare

Scialografia parotidea

Riduzione del flusso salivare(< 1,5 ml in 15 min)6. Autoanticorpi

Ro-SSA e/o La-SSB

42

L’ecografia nelle patologie di interesse reumatologico

Nel corso dell’ultimo decennio, si è registrato un interesse

sempre crescente da parte dei reumatologi nei confronti

dell’ecografia, per le sue indubbie potenzialità nello studio

delle caratteristiche morfostrutturali dei tessuti molli. I

progressi tecnologici in tale settore hanno reso possibile la

realizzazione di apparati di ecografia ad elevato potere di

risoluzione che consentono uno studio accurato dei tessuti

superficiali (tendini, piccole articolazioni, cute, nervi

periferici, vasi sanguigni). Appare ormai evidente che

l’ecografia riveste un ruolo fondamentale nella pratica clinica

reumatologica integrandosi utilmente nel percorso

diagnostico a cui il paziente con problemi articolari è

sottoposto. L’ecografia ha rivelato un indubbio valore nello

studio di un’ampia gamma di affezioni quali artrite

reumatoide, artrite psoriasica, artropatie da microcristalli,

artrosi, borsiti, tendinite, sindrome del tunnel carpale, SS,

arterite temporale, amiloidosi, sindrome di Tietze, fratture

costali.

Come detto precedentemente, l’ecografia consente una

valutazione accurata e riproducibile delle caratteristiche

morfo-strutturali dei tessuti molli. In particolare l’ecografia

43

può essere considerata la metodica di elezione per lo studio

dei tendini, le cui caratteristiche morfologiche e strutturali

risultano agevolmente valutabili. A livello tendineo, le

espressioni del processo flogistico possono essere

documentate nei diversi stadi evolutivi. La distensione della

guaina tendinea, le alterazioni della caratteristica

ecostruttura fibrillare del tendine, la perdita di definizione

dei margini tendinei sono le anomalie elementari di più

frequente osservazione. Anche a livello delle grandi e piccole

articolazioni, i processi di sinovite acuta e cronica possono

essere documentati in modo rapido ed accurato perfino nel

caso di un interessamento subclinico. Backhaus et al., (78) in

uno studio su 60 pazienti con artrite, hanno evidenziato,

mediante l’ecografia, un numero maggiore di articolazioni

delle mani e dei polsi colpite da sinovite rispetto a quanto

rilevato dall’esame clinico associato alla radiografia

convenzionale, con risultati comparabili a quelli che si

possono ottenere con l’uso della Risonanza Magnetica.

Attualmente le applicazioni dell’ecografia nelle patologie di

interesse reumatologico si sono estese in maniera

progressiva dalle poliartriti croniche alle connettiviti

sistemiche fino alle vasculiti. Le alterazioni muscolo-

scheletriche rappresentano un problema di grande rilevanza

44

nel Lupus Eritematoso Sistemico (LES) dal momento che

colpiscono oltre il 90% dei pazienti(79) con quadri clinici che

vanno dalla rigidità e dolore (persistenti o temporanee)

articolare fino all’artrite. Sinoviti ricorrenti sono descritte

in circa il 10-30% dei pazienti mentre le deformità articolari

si ritrovano in una percentuale modesta. Le erosioni ossee

sono rare (80) mentre più frequenti sono le patologie a

carico dei tendini, dovute sia all’infiammazione che all’uso

protratto dei corticosteroidi (80,81).

Studi recenti hanno utilizzato l’esame ecografico per

rilevare le alterazioni muscolo-scheletriche nel LES e poter

così impostare più correttamente la terapia .

Recentemente è stato valutato l’impiego dell’ecografia anche

per lo studio dell’arterite temporale: gli studi compiuti

riportano con l’uso del color Doppler una sensibilità elevata

che che arriva al 95%.

45

Ecografia interventistica

E’ stato dimostrato come il 50% delle iniezioni intra-

articolari eseguita senza l’assistenza dell’esame ecografico

non sia correttamente effettuata(82); l’ecografia permette,

invece, un corretto posizionamento dell’ago sia nelle terapie

iniettive che nell’aspirazione di raccolte liquide,

decompressione di cisti, drenaggi di ascessi o ematomi e

biopsie. (83,84,85).

La guida ecografica aumenta, quindi, l’accuratezza delle

procedure invasive e riduce il rischio di iniezioni a livello di

tendini, tessuto adiposo, muscoli, nervi o cute che

determinerebbero un danno ai tessuti e/o renderebbero

inefficace la terapia.

Scopo dello studio

Lo studio si propone di valutare, mediante esame ecografico,

in pazienti affetti da SS primitiva di recente insorgenza, la

frequenza e le caratteristiche dell’interessamento delle

piccole articolazioni della mano.

46

Materiali e metodi

Pazienti

Abbiamo studiato 35 pazienti (33 femmine e 2 maschi, età

media±SD 59±13,75 anni) afferenti all’ambulatorio dell’U.O.

di Reumatologia dell’Università di Pisa e 8 volontari sani

reclutati tra il personale sanitario (7 femmine e 1 maschio

età media±SD 45,5±8,17 anni).

Tutti i pazienti lamentavano xerostomia ed xeroftalmia

insorte da non più di 12 mesi e da non meno di 3 mesi; 33/35

soggetti riferivano artralgie diffuse (mani, spalle, ginocchia).

Nessuno dei pazienti in esame presentava segni o sintomi

suggestivi per LES od altre connettiviti né franca artrite. In

tutti i soggetti è stata eseguita la visita oculistica con test

di Schirmer e Rosa Bengala, la ricerca del fattore

reumatoide, degli anticorpi diretti verso i peptidi citrullinati,

degli anticorpi anti-nucleo, degli anticorpi diretti verso gli

antigeni nucleari estraibili ed il DNA nativo e gli esami

ematochimici di base (velocità di eritrosedimentazione,

proteina-C reattiva, fibrinogenemia, protidogramma,

emocromo, creatininemia, transaminasi). Inoltre tutti i

pazienti sono stati sottoposti a biopsia ed esame istologico

di una ghiandola salivare minore. Sulla base dei criteri

47

internazionali del 2002 la SS è stata diagnosticata in 18

pazienti; in 17 soggetti è stata posta diagnosi di sindrome

sicca.

Metodi

In tutti i pazienti è stata eseguita la valutazione ecografica

delle articolazioni metacarpo-falangee (MCF), ed

interfalangee prossimali (IFP). L’esame ecografico in scala di

grigi è stato effettuato immediatamente prima di eseguire

la biopsia della ghiandola salivare da un unico operatore (a

cui non erano noti i dati clinici e sierologici del paziente)

mediante apparecchio Toshiba Power Vision 6000 (Toshiba

Corporation, Giappone) dotato di una sonda lineare di ultima

generazione ad ampia banda di frequenza (8-15 MHz). La

frequenza utilizzata in tutti i pazienti è stata di 15 MHz. Lo

studio con tecnica power doppler è stato condotto con lo

stesso apparecchio.

48

Sono stati ricercati:

1) il versamento intrarticolare definito come materiale ipo

od anecogeno, all’interno dell’articolazione, mobile e

comprimibile e che non presenta segnale power doppler.

2) l’iperplasia sinoviale definita come presenza, a livello

intrarticolare, di tessuto ipoecogeno non comprimibile, non

mobile e che può presentare segnale power doppler

3) le erosioni ossee definite come discontinuità intrarticolari

del profilo osseo visualizzabili in almeno due scansioni su

piani perpendicolari.

49

Risultati

Pazienti affetti da SS

Articolazioni MCF

Il versamento a livello delle articolazioni MCF era presente

in 9/18 pazienti (50%). In un soggetto erano interessate 8

articolazioni, in un altro 6, in un altro 4, in uno 3 ed, infine, in

5 pazienti era coinvolta solo una articolazione. In un paziente

oltre al versamento si osservava iperplasia sinoviale in 6

articolazioni, in due pazienti la sinovia era iperplastica solo in

1 articolazione; l’iperplasia sinoviale non si associava in

nessun caso a segnale power doppler. In una paziente era

presente una piccola erosione a livello della testa

metacarpale del II dito (vedi foto).

Erosione della MCF

50

Articolazioni IFP

Si evidenziava versamento a livello delle articolazioni IFP in

3/18 (16%) pazienti. Di questi 3 pazienti, 1 presentava

versamento in 2 articolazioni, 2 in 1 articolazione. In nessun

soggetto l’esame power doppler risultava positivo né erano

evidenziate erosioni ossee.

In 2 pazienti erano interessate contemporaneamente sia le

articolazioni MCF che le IFP.

In 5 pazienti con versamento a carico di MCF od IFP erano

presenti irregolarità dei profili ossei su base osteoartrosica

Nella Tabella A sono riassunte le alterazioni ecografie

rilevate nei pazienti con SS.

Versamento a livello dell’IFP

51

*

Versaento

TABELLA A

PAZIENTE LESIONE DX SIN DX SIN

B.O. (*)

V

I

I,II,III

II IIC.F. V IC.L. (*) V IC.G \ \ \ \ \DL.G (*) \ \ \ \ \M.S. V VM.L. (*) \ \ \ \ \M.E. V I,III,IV,V I,III,IV,VO.G. \ \ \ \ \P.R. \ \ \ \ \P.M. (*) \ \ \ \ \P.R. \ \ \ \ \

R.G. (*)

V

I

IV,V

IV,V

II,III,IV,V

II,III,IV,VR.M. \ \ \ \ \R.S. V IVV.A. (*) E IIV.L. V V V V

V.G. (*)

V

I

II,III

III II,V

LEGENDAIperplasia IVersamento VErosioni E

52

MCF

(*) presenza di osteoartrosi

IFP

Pazienti affetti da sindrome sicca

Articolazioni MCF

Il versamento a livello delle articolazioni MCF era presente

in 6/17 (35%) pazienti. In un 1 paziente con sindrome sicca

si evidenziava versamento a carico di 3 articolazioni; in 1

paziente erano interessate 2 articolazioni e in 4 soggetti era

rilevabile versamento in 1 sede articolare. In 1 paziente al

versamento si associava iperplasia sinoviale a carico di 2

articolazioni mentre in 1 soggetto si è riscontrata iperplasia

sinoviale in 1 articolazione; in entrambi i casi l’esame power

doppler risultava negativo e non erano evidenziate erosioni

ossee

Articolazioni IFP

Si osservava versamento intrarticolare in 2/17 (11%)

pazienti ma non iperplasia sinoviale, segnale power od

erosioni ossee. In 2 pazienti erano interessate

contemporaneamente sia le MCF che le IFP.

In 3 soggetti con versamento intrarticolare erano presenti

anche alterazioni di tipo artrosico.

Nella Tabella B sono riassunte le alterazioni ecografiche

presenti nei pazienti con sindrome sicca

53

TABELLA B

PAZIENTE LESIONE DX SIN DX SINA.R. \ \ \ \ \B.D. V I

B.R. (*)

V

I

II

II

C.C. (*) \ \ \ \ \C.G. (*) \ \ \ \ \C.A. V IV IV IVF.V. (*) \ \ \ \ \G.T. (*) V V IV IVG.A. \ \ \ \ \G.S. \ \ \ \ \L.L. V IP.E. \ \ \ \ \P.M.N. (*) \ \ \ \ \R.P.A. \ \ \ \ \

S.A. (*)

V

I

II,IV

II,IV

IV

IV

S.E. \ \ \ \ \T.C. (*) \ \ \ \ \

LEGENDAIperplasia IVersamento VErosioni E

54

MCF

(*) presenza di osteoartrosi

IFP

Gruppo di controllo volontari sani

Le uniche alterazioni ecografiche riscontrabili

ecograficamente nel gruppo dei volontari sani sono state

segni indicativi di artrosi rilevati in 4 pazienti su 8.

Tabella CNOME LESIONE DX SIN DX SINP.C. \ \ \ \ \G.S.* \ \ \ \ \

M.A,* \ \ \ \ \Z.K. \ \ \ \ \R.M. \ \ \ \ \B.P.* \ \ \ \ \L.L.* \ \ \ \ \T.D. \ \ \ \ \

LEGENDAIperplasia IVersamento VErosioni E

55

MCF IFP

(*) presenza di osteoartrosi

Risultati complessivi

Irregolarità dei profili ossei su base osteoartrosica erano

presenti in 20 pazienti, 8 affetti da SS, 8 da sindrome sicca

e 4 nel gruppo di volontari.

Sindrome diSjogren

Sindrome sicca Controllo

44,50% 47% 50%

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

70,00%

80,00%

90,00%

100,00%

Segni di osteoartrosi all'ecografia

56

Complessivamente segni di artrite sono stati evidenziati più

frequentemente nei pazienti con SS rispetto ai pazienti con

sindrome sicca (55% versus 35%) anche se con una

differenza non statisticamente significativa (pvalue<0,23).

Sindrome diSjogren

Sindrome sicca Controllo

55,50%

35,30%

0%0,00%

10,00%

20,00%30,00%40,00%50,00%

60,00%

70,00%

Segni di artrite all'ecografia (iperplasia, versamento, erosione)

57

Tuttavia, valutando le articolazioni coinvolte, emerge che,

nei pazienti con SS le articolazioni MCF vengono colpite in

maniera più frequente: i pazienti con tre o più articolazioni

MCF coinvolte risultano essere in numero maggiore nel

gruppo dei pazienti con SS che in quello dei pazienti con

Sindrome Sicca con una differenza statisticamente

significativa (pvalue<0,039).

Sindrome diSjogren

Sindrome sicca Controllo

22,20%

0% 0%0,00%

5,00%

10,00%

15,00%

20,00%

25,00%

Interessamento multiplo ( 3 o più ) delle MCF

58

Discussione

La SS è una malattia autoimmune caratterizzata da

infiammazione cronica delle ghiandole esocrine, in

particolare delle ghiandole salivari e lacrimali, che può

presentare numerose manifestazioni extraghiandolari, tra

cui l’interessamento articolare (artralgie, rigidità mattutina,

artrite intermittente o cronica). La frequenza del

coinvolgimento articolare non è, tuttavia, ancora ben

stabilita. La maggior parte degli studi riportano nei pazienti

con SS una alta prevalenza di artralgie ma una bassa

frequenza di artrite. Nel 1993 Pease et al studiando 48

pazienti con SS primitiva riportavano una prevalenza di

artrite e/o artralgie del 54%. In un terzo di questi pazienti

il coinvolgimento articolare rappresentava uno dei sintomi di

esordio della malattia e precedeva la sindrome sicca.

L’artropatia tendeva ad essere poliarticolare, spesso

simmetrica e l’articolazione più frequentemente colpita era il

ginocchio(70). Uno studio prospettico condotto da Kruize et

al nel 1996 su 31 pazienti con SS primitiva, seguiti per 10-12

anni, non ha, invece, evidenziato artrite in nessun

paziente(86). Da una successiva analisi di una casistica più

59

ampia, 110 soggetti con SS primitiva diagnosticata nel

periodo 1977-1992, sottoposti ad una rivalutazione del loro

stato di malattia negli anni compresi fra il 1994-97, la

frequenza dell’artrite risulterebbe, invece, del 22%(67).

Garcia-Carrasco et al riportano, inoltre, nei pazienti anziani

con SS primitiva esordita in tarda età (dopo 70 anni) un

interessamento articolare nel 29% dei casi.

Va, comunque, precisato che negli studi citati l’accertamento

del coinvolgimento articolare si è sempre basato sulla

raccolta dell’anamnesi e sull’esame clinico dei paziente

associati, molto raramente, ad esami radiografici standard,

una forma di imaging ormai considerato decisamente poco

sensibile nel rilevare segni di artrite, soprattutto in fase

iniziale. In letteratura è presente solo uno studio su pazienti

con SS primitiva che valuta la presenza di sinovite a livello

del ginocchio mediante esame ecografico ed i cui risultati

indicano che segni di lieve sinovite sono frequenti in corso di

tale affezione.

Oltre a non disporre di dati certi sulla prevalenza

dell’impegno articolare in corso di SS, anche le

caratteristiche di tale impegno non sono state fino ad ora

indagate in maniera approfondita perché, come

precedentemente detto, nella maggior parte dei casi gli

60

studi sono stati condotti senza ricorrere a tecniche in grado

di visualizzare anche le forme più lievi, subcliniche di artrite

e di definire le caratteristiche dell’interessamento

articolare (ad es. la presenza o meno di proliferazione della

sinovia, il grado di vascolarizzazione del panno sinoviale).

Il nostro studio ha evidenziato una frequenza elevata (55%)

di artrite a carico delle piccole articolazioni delle mani nei

pazienti con SS già in fase iniziale, seppure con una

differenza non statisticamente significativa sia rispetto ai

soggetti con sindrome sicca che ai soggetti sani . E’ possibile

ipotizzare che la concomitante presenza di osteoartrosi

della mani in alcuni pazienti possa giustificare la presenza di

versamento intrarticolare. Va però precisato che il numero

di soggetti con segni di osteoartrosi è esattamente uguale

nel gruppo con SS e nel gruppo con sindrome sicca; inoltre,

come noto, l’artrosi colpisce prevalentemente le articolazioni

interfalangee prossimali e distali e molto più raramente le

articolazioni metacarpo-falangee, che invece risultano le

articolazioni più frequentemente colpite nei nostri pazienti

(4 pazienti su 18 nel gruppo della SS avevano interessamento

multiplo – 3 o più - delle MCF mentre nessuno dei pazienti

con Sindrome Sicca presentava un simile quadro;

pvalue<0,039)

61

Tale risultato è stato raggiunto, utilizzando per la prima

volta nello studio della mano del paziente con SS una

metodica di indagine, l’ecografia, che permette una

valutazione accurata e riproducibile delle caratteristiche

morfo-strutturali dei tessuti molli. Questa tecnica è in

grado di monitorare l’evoluzione della malattia articolare e di

valutare l’efficacia del trattamento. Il coinvolgimento

articolare osservato nel gruppo con sindrome sicca, sebbene

interessi un numero esiguo di soggetti, è, al momento,

difficilmente spiegabile e sarà solo il follow up clinico e

strumentale ad aiutarci per arrivare ad un più corretto

inquadramento.

In conclusione, il nostro studio evidenzia come, mediante

l’esame ecografico, sia possibile dimostrare nei pazienti con

SS, già in fase iniziale, un impegno articolare in un numero

elevato di soggetti.

La nostra ricerca è preliminare ed è stata condotta su un

numero ristretto di pazienti: l’ampliamento della casistica ed

uno stretto monitoraggio dei pazienti nel tempo potranno

chiarire ulteriormente la frequenza e le caratteristiche

dell’interessamento articolare in corso di SS.

62

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