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Universita’ degli Studi di Milano
Prof. Andrea Gazzaniga
Rilascio Modificato via Orale – Trasporto di Massa
Corso di Laurea Magistrale in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche
Chimica Farmaceutica Applicata - 8 CFU
Sistemi per il rilascio modificato per via orale
-Introduzione generale-Teoria Trasporto di Massa-Rilascio Prolungato -Fast (?) release-Rilascio Ritardato-Rilascio Sito-Specifico
Lecture plan
Mass transport phenomena
• Diffusion• Fick’s first law• Drug release
- Reservoirs, Inert or hydrophilic matrices
- Hydrophilic swellable matrices, - Osmotic pumps
-Particles,rods (biodegradable)
diffusion-controlled systems
solvent-activated systems
chemically-controlled systems
Drug release mechanism
DIFFUSION & DISSOLUTION
Design del sistema di rilascioDesign del sistema di rilascio
Conoscenza dei meccanismi di rilascio e cinetiche relative [modelli fisici]
Possibilita’ di predire le prestazioni del sistema sulla base di
parametri/caratteristiche/proprieta’ determinabili/ misurabili
… quasi sempre strutture polimeriche per incorporare/veicolare il
farmaco
DDS Sistemi polimerici
Design del sistema di rilascioDesign del sistema di rilascio
implicati fenomeni di trasporto di massa
DDS Sistemi polimerici
Diffusione libera [free diffusion]
o Trasporto passivo [passive transport]
Processo di trasferimento di molecole di una determinata sostanza , associato al
loro movimento casuale [random] e ad un gradiente di concentrazione
Diffusione liberaDiffusione libera
… se il riferimentosono i sistemi dirilascio …
… non solo nel rilascio da sistemi
polimerici ma anche per es. nel
processo di dissoluzione di solidi,
distribuzione farmaci nell’organismo,
passaggio di gas, umidita’ attraverso
packaging, …
… se il riferimentosono i sistemi dirilascio …
Semplice permeazione molecolare [permeante
solubile nel polimero]
Movimento attraverso pori, canali [permeante
solubile nel solvente che li riempie]
Diffusione liberaDiffusione libera
Passaggio diffusivo di materiale attraverso
una barriera [membrana] polimerica
Processo di trasferimento di molecole di una determinata sostanza , associato al
loro movimento casuale [random] e ad un gradiente di concentrazione
di solito M gr o moliS cm2
t sec
I legge di Fick - la quantita’ M di materiale che attraversa una superficie
unitaria S di una barriera nell’unita’ di tempo t e’ definita come flusso J.
J= gr/cm2* sec
Il flusso a sua volta e’ anche proporzionale al gradiente di concentrazione dC/dx
J= - D * dC/dx
Diffusione liberaDiffusione libera
J=dM
S* dt
J=dM
S* dt
J= - D * dC/dx
Il segno – sta a significare che ladiffusione avviene in direzionecontraria rispetto all’aumento diconcentrazione
Diffusione liberaDiffusione libera
D = coefficiente di diffusione cm2/sec, dipende da T, P, proprieta’ del
solvente e natura chimica della molecola che diffonde
J=dM
S* dt
dC/dx = gradiente di concentrazione rispetto alla
distanza di diffusione x in cm perpendicolare alla superficie
della barriera
Se la membrana che separa i due compartimenti di una cella di diffusioneha area S e spessore h e se le [c] nei due lati della membrana (sinistro edx) sono C1 e C2 rispettivamente la prima legge di Fick puo’ diventare
Adatta a descrivere il flusso allo steady-state come nella situazione che sicrea quando due compartimenti sono separati da una membrana
J= dM/S* dt = - D * dC/dx
J= dM/S* dt = D * [C1-C2]/hDiffusione liberaDiffusione libera
J= dM/S* dt = D * [C1-C2]/h
J=dM
S* dt
[C2] [C1]
h
l
In caso contrario per descrivere il fenomeno bisogna ricorrere allaseconda legge di Fick [cambio del gradiente di concentazione delpermeante nel tempo per ogni distanza x - nonsteady state flow]
Questa equazione presume anche che il trasporto di massanon sia influenzato dalle aqueous boundary layers [i.e. static
or unstirred aqueous layer-stagnant layers- strato stazionario] nelleimmediate vicinanze dei due lati della membrana.
J= dM/S* dt = D * [C1-C2]/hDiffusione liberaDiffusione libera
J= dMS* dt
= D * ( )C1-C2
(C1 – C2)/h approssima dC/dx . Il gradiente (C1 – C2)/h attraverso lamembrana deve essere costante perche’ possa esistere uno stato quasi-stazionario [steady state].
Diffusione liberaDiffusione libera
C1 –C2 concentrazioni del permeante ai due lati estremi nella membranapolimerica normalmente non sono conosciute ma possono essererimpiazzati da K (coeff. di ripartizione) moltiplicato per le [c] nei duecompartimenti, Cd per il donor e Cr per il ricevente
J= dM/S* dt = D * [C1-C2]/ h
J=dM
S* dt
[C2] [C1]
Diffusione liberaDiffusione libera
C1 –C2 concentrazioni del permeante ai due lati estremi nella membranapolimerica normalmente non sono conosciute ma possono essererimpiazzati da K (coeff. di ripartizione) moltiplicato per le [c] nei duecompartimenti, Cd per il donor e Cr per il ricevente
J= dM/S* dt = D * [C1-C2]/ hIl coeff. di partizione K e’ dato da:
K= C1/Cd= C2/Cr
J=dM
S* dt
Diffusione liberaDiffusione libera
dM/S* dt = D * [KCd-KCr]/ h
J= dM/S* dt = D * [C1-C2]/ h
dM/dt = DSK* [Cd - Cr]/ h
Il coeff. di partizione K e’ dato da:
K= C1/Cd= C2/Cr
… in sink conditionsCr trascurabile
dM/dt = DSK* Cd/h
J=dM
S* dt
C1 –C2 concentrazioni del permeante ai due lati estremi nella membranapolimerica normalmente non sono conosciute ma possono essererimpiazzati da K (coeff. di ripartizione) moltiplicato per le [c] nei duecompartimenti, Cd per il donor e Cr per il ricevente
Diffusione liberaDiffusione libera
dM/dt = DSK* Cd/h = PSCd
P= DK/h
In alcuni casi non e’ possibile determinare D, K o h in modo indipendente e quindi
calcolare P.E’ piu’ semplice invece misurare la velocita’ di permeazione attraverso unabarriera e ottenere [misurare/conoscere] S, Cd e la quantita’ dipermeante M nel compartimento ricevente.P puo’ essere ottenuto dalla pendenza della relazione lineare M vs t.
M= PSCd t
in cui P, permeabilita’ e’ P= DK/h [cm/sec]
Diffusione liberaDiffusione libera
M quantita’ permeata
t tempo
slope= PSCd P= DK/h [cm/sec]
In alcuni casi non e’ possibile determinare D, K o h in modo indipendente e quindi
calcolare P.E’ piu’ semplice invece misurare la velocita’ di permeazione attraverso unabarriera e ottenere [misurare/conoscere] S, Cd e la quantita’ dipermeante M nel compartimento ricevente.
P= DK/h
M= PSCd t Perche’ la relazione sia lineare Cd deve rimanere relativamente costante durante l’esperimento
P puo’ essere ottenuto dalla pendenza della relazione lineare M vs t.
Diffusione liberaDiffusione liberaSe Cd invece cambia in modo apprezzabile nel tempo, tenendo conto che:
Cd = Md/Vd , P puo’ essere ottenuto dalla pendenza della relazione lineare
log Cd vs t
log Cd= log Cd(0)-2.203 Vd
PSt
log Cd concentrazione rimasta
t tempo
slope= PS/2,203Vd
- equazione di ordine I
P= DK/h
All’inizio la velocita’ di diffusione non e’ costante,
non si e’ ancora allo steady-state.
Dopo la curva diventa lineare, si insatura una situazione di steady
state
tL = lag time; tempo necessario
perche’ il gradiente di concentrazione all’interno della
membrana che separa idue compartimenti diventi costante
M=SDKCd (t – tL )
htL = h2/6D tL = h/6P
Diffusione liberaDiffusione libera
DissoluzioneDissoluzione
dM/dt=DS[Cs-C]/h
SOLIDO
bulk
strato stazionario [Cs]
Cs solid matrix
dM/dt=DSCs/h
in condizioni sink
Quando un solido e’ a contatto con solvente comincia a passare insoluzione con una velocita’ che dipende dalle caratteristichemolecori sue e del solvente
dM/dt = velocita’ di passaggio in soluzione
M= massa di solido dissolto al tempo t
D= coeff di diff del soluto nella soluzione
S= area del solido esposta al solvente
Cs= solubilita’ del solido (i.e. conc satura del composto alla superficie del solido)
C= concentrazione del soluto nel bulk - sink
ha hm ha
Multilayer diffusionMultilayer diffusionLa diffusione attraverso le barriere biologiche puo’ coinvolgere un certo numero di strati [layers] da attraversare, un caso di particolare importanza e’ quello di una membrana con i due stati stazionari ai lati [stagnant layers-static diffusion layers]
Da coeff. di diffusione nei due layers acquosi
Dm coeff. di diffusione nella barriera polimerica
ha spessore dei due layer acquosi
hm spessore della barriera polimerica
K coeff. di partizione C3/C4 e C3/C2
Quindi tre layers da attraversare che costituiscono ostacoli specifici alla diff. passiva del permeante
Ad ogni layer sara’ associato un coeff. di diff. D e uno spessore h.
Il permeante all’interfaccia di ciascun layer con il successivo si distribuira’ secondo il coeff. di diff. operante
Aqueousdonor
Multilayer diffusionMultilayer diffusion
J= Ptotale (C1-C5)
J= dM/Sdt dM/dt = DSK* Cd/h
essendo P= DK/h
dM/dt = PS* CdJ= P * Cd
La diffusione attraverso le barriere biologiche puo’ coinvolgere un certo numero di strati [layers] da attraversare, un caso di particolare importanza e’ quello di una membrana con i due stati stazionari ai lati [stagnant layers-static diffusion layers]
Aqueousdonor
Cd e C1 concentrazionedel permeante nel comp.donor, C5 nel sink
La permeabilita’ con una serie di passaggi checoinvolgono il concetto di resistenza R [R=1/P] puo’assumere la seguente forma.
P=DmKDa
hmDa +2haDmK
P permeabilita’ totale
Da coeff. di diffusione nei due ayers acquosi
Dm coeff. di diffusione nella barriera polimerica
ha spessore dei due layer acquosi
hm spessore della barriera polimerica
K coeff. di partizione C3/C4 e C3/C2
Multilayer diffusionMultilayer diffusion
J= Ptotale (C1-C5)
J= P * Cd
P permeabilita’ totale
Da coeff. di diffusione nei due ayers acquosi
Dm coeff. di diffusione nella barriera polimerica
ha spessore dei due layer acquosi
hm spessore della barriera polimerica
K coeff. di partizione C3/C4 e C3/C2
J=DmKDa C1
hmDa +2haDmK
per hmDa >>> 2haKDm
J= DmKC1/hmMembrane control la barriera polimerica costituisce lo step limitante la diffusione
Aqueousdonor
P=DmKDa
hmDa +2haDmK
Multilayer diffusionMultilayer diffusion
J= Ptotale (C1-C5)
J= P * Cd
P permeabilita’ totale
Da coeff. di diffusione nei due ayers acquosi
Dm coeff. di diffusione nella barriera polimerica
ha spessore dei due layer acquosi
hm spessore della barriera polimerica
K coeff. di partizione C3/C4 e C3/C2
J=DmKDa C1
hmDa +2haDmK
J= DaC1/2haAqueous layer control i layers acquosi costituiscomo lo step limitante la diffusione
per 2haKDm >>> hmDa
Aqueousdonor
P=DmKDa
hmDa +2haDmK
Rilascio di farmaci [Drug release]
- Reservoirs, Inert or hydrophilic matrices
- Hydrophilic swellable matrices, - Osmotic pumps
-Particles,rods (biodegradable)
diffusion-controlled systems
solvent-activated systems
chemically-controlled systems
Il rilascio di un farmaco da un DDS si basa su diversi fattori, per i piu ‘importanti si fa riferimento a fenomeni complessi
quali dissoluzione di solidi e diffusione in polimeri.
SISTEMI RESERVOIRI sistemi reservoir sono costituiti da un nucleo/core contenente il farmaco circondato da una membrana/barriera insolubile porosa o non porosa [omogenea] che esercita un controllo diffusivo sul rilascio del farmaco.
Sistemi com membrana omogenea : il farmaco presente nel nucleo come tale [solido o liquido], in sospensione o in soluzione per attraversare la membrana deve essere solubile in essa.
Sistemi com membrana porosa [pori veri e propri o comunque spazi liberi fra le catene polimeriche]: ilfarmaco presente nel nucleo come come solido per attraversare la membrana deve essere solubile nel mezzo di rilascio che riempie i pori o i vuoti intermolecolari.
SISTEMI RESERVOIRSistemi com membrana omogenea: il farmaco a contatto con la parete interna si scioglie nel polimero che costituisce la membrana insolubile, diffonde in essa, attraversa lo strato stazionario e quindi nel bulk.
Q=[ ] KrDaDm
KrDahm + DmhaCpt
Kr= Cs/Cp con Cs e Cpsolubilita’ in acqua e nella barriera polimerica
Q quantita’ di farmaco rilasciata per unita’ di area
Da coeff. di diffusione nel layer acquoso
Dm coeff. di diffusione nella barriera polimerica
ha spessore del layer acquoso
hm spessore della barriera polimerica
Kr coeff. di partizione acqua/polimero
Cm concentrazione all’interfaccia polimero/soluzioneconcentazione del farmaco nel polimero a contatto con la soluzione
Cb concentrazione del farmaco nella soluzione [bulk]
SISTEMI RESERVOIRSistemi com membrana omogenea: il farmaco a contatto con la parete interna si scioglie nel polimero che costituisce la membrana insolubile, diffonde in essa, attraversa lo strato stazionario e quindi nel bulk.
Q=[ ] KrDaDm
KrDahm + DmhaCpt
Quando lo step limitante il rilascio e’ effett. la diffusione attraverso la barriera
KrDahm >>> Dmha
Kr= Cs/Cp con Cs e Cpsolubilita’ in acqua e nella barriera polimerica
Q quantita’ di farmaco rilasciata per unita’ di area
Da coeff. di diffusione nel layer acquoso
Dm coeff. di diffusione nella barriera polimerica
ha spessore del layer acquoso
hm spessore della barriera polimerica
Kr coeff. di partizione acqua/polimero
SISTEMI RESERVOIRSistemi com membrana omogenea: il farmaco a contatto con la parete interna si scioglie nel polimero che costituisce la membrana insolubile, diffonde in essa, attraversa lo strato stazionario e quindi nel bulk.
Q=[ ] KrDaDm
KrDahm + DmhaCpt KrDahm >>> Dmha
DmQ =hm
Cpt
Quando lo step limitante il rilascio e’ effett. la diffusione attraverso la barriera
Kr= Cs/Cp con Cs e Cpsolubilita’ in acqua e nella barriera polimerica
Q quantita’ di farmaco rilasciata per unita’ di area
Da coeff. di diffusione nel layer acquoso
Dm coeff. di diffusione nella barriera polimerica
ha spessore del layer acquoso
hm spessore della barriera polimerica
Kr coeff. di partizione acqua/polimero
SISTEMI RESERVOIRSistemi com membrana omogenea: il farmaco a contatto con la parete interna si scioglie nel polimero che costituisce la membrana insolubile, diffonde in essa, attraversa lo strato stazionario e quindi nel bulk.
Q=[ ] KrDaDm
KrDahm + DmhaCpt
Quando lo step limitante il rilascio e’ invece la diffusione attraverso il layer acquoso
Dmha >>> KrDahm
Kr= Cs/Cp con Cs e Cpsolubilita’ in acqua e nella barriera polimerica
Q quantita’ di farmaco rilasciata per unita’ di area
Da coeff. di diffusione nel layer acquoso
Dm coeff. di diffusione nella barriera polimerica
ha spessore del layer acquoso
hm spessore della barriera polimerica
Kr coeff. di partizione acqua/polimero
SISTEMI RESERVOIRSistemi com membrana omogenea: il farmaco a contatto con la parete interna si scioglie nel polimero che costituisce la membrana insolubile, diffonde in essa, attraversa lo strato stazionario e quindi nel bulk.
Q=[ ] KrDaDm
KrDahm + DmhaCpt
Quando lo step limitante il rilascio e’ invece la diffusione attraverso il layer acquoso
Dmha >>> KrDahm
KrDaQ =ha
Cpt DaQ =ha
Cstessendo Cs =Kr Cp
Kr= Cs/Cp con Cs e Cpsolubilita’ in acqua e nella barriera polimerica
Q quantita’ di farmaco rilasciata per unita’ di area
Da coeff. di diffusione nel layer acquoso
Dm coeff. di diffusione nella barriera polimerica
ha spessore del layer acquoso
hm spessore della barriera polimerica
Kr coeff. di partizione acqua/polimero
SISTEMI RESERVOIR
Q quantita’ rilasciata per unita’ di area
t tempo
slope= DmCp/hm
DmQ =hm
Cpt
Quando lo step limitante il rilascio e’ effettivamente la diffusione attraverso la barriera
SISTEMI RESERVOIR
Q quantita’ rilasciata per unita’ di area
t tempo
slope= DaCs/ha
Quando lo step limitante il rilascio e’ invece la diffusione attraverso il layer acquoso
DaQ =ha
Cst
Matrici polimeriche inerti Polimero inertemateriale non solubile, non
rigonfiabile , non degradabile
Omogenee: matrici non porose, il farmaco in forma molecolare o particellare e’ interdisperso nel polimero (fase continua), deve essere solubile nel polimero. Il rilascio avviene per diffusione del farmaco attraverso la struttura polimerica. I pori che si creano non sono interconnessi
Eterogenee (granulari): matrici porose, il farmaco in forma particellare e’ interdisperso con le particelle di polimero. Il rilascio avviene per dissoluzione e successiva diffusione del farmaco nel solvente che riempie il reticolo costituito da pori e canali interconnessi.
…di solito preparate per compressione/ teoricamente anche casting
Matrici polimeriche inerti
Omogenee ed Eterogenee
matrice cilindrica parzialmente
rivestita
o
s lab
… per accedere al meccanismo alla modellizzazione meglio semplificare
…di solito preparate per compressione/ teoricamente anche casting
Matrici polimeriche inerti
Omogenee ed Eterogenee
Depletion zone
Initial surface
Dissolution medium
Receding boundary
Perfect sink
A
Cs
-Schematic of the solid matrix and its receding boundary as drug diffuses outward.The diffusional path progressively increases and consequently the release rate diminishes.
Drug Load
DrugSolubility
solvent
Dru
g co
ncen
trat
ion
Solid drug-containing matrix
thickness
Matrici polimeriche inerti
Omogenee ed Eterogenee
Depletion zone
Initial surface
Dissolution medium
Receding boundary
Perfect sink
A
Cs
Static diffusion layer
Drug Load
DrugSolubility
Dru
g co
ncen
trat
ion
Solid drug-containing matrix
thickness
-Schematic of the solid matrix and its receding boundary as drug diffuses outward.The diffusional path progressively increases and consequently the release rate diminishes.
Modello che puo’ tenerconto anche della presenzadi boundary layers
Cs solvent
Matrici polimeriche inerti
Q = [ D(2A – Cs) Cs t] 1/2
Q drug released per unit areaCs drug solubility in the polymeric matrix [until now Cd]D drug diffusion coefficent in the polymeric matrixA drug loading per unit volume
Equazione di Higuchi derivata dalla I kegge di Fick
dM/Sdt = dQ/dt= DCd/h I legge di Fick
Q = [ D2ACs t] 1/2
per A >>> Cs
per Cd = Cs
Omogenee
Q = 2ACs tD
Matrici polimeriche inerti
Q drug released per unit areaCs drug solubility in the dissolution mediumD drug diffusion coefficent in the dissolution mediumA drug loading per unit volumee total porosity of the polymeric matrix after complete releaset tortuosity of the polymeric matrix
Equazione di Higuchi derivata dalla I kegge di Fick
per A >>> Cs
Eterogenee
Q = [ (2A – eCs) Cs t] 1/2Det
Q = 2ACs tDet
rubbery
Swollen layer - Depletion zone
Initial surface
Dissolution medium
Solvent penetrationSwelling front
Perfect sink
A
Cs
Drug Load
DrugSolubility
penetrating solvent
Dru
g co
ncen
trat
ion
Solid drug-containing glassy matrix
thickness
Matrici polimeriche idrofile [hydrogels]
glassy/rubbery transitionPolymer relaxation
New polymer/solvent interface
Swellable polymers
glassy state
Matrici polimeriche idrofile [hydrogels]
Mt/M = Ktn
Mt/M frazione rilasciata
K costante sperimentale
n descrittivo del meccanismoComputer-simulated releasecurves obtained by increasingthe value n from 0.5 to 1. Allgraphs to Mt/M=0.6
n = 0,5 rilascio fickiano
0,5 < n <1 rilascio anomalo non-fickiano
n = 1 case II transport (eventualmente cinetica ordine zero)
la cinetica di rilascio dipendera’dalla velocita’ relativa deiprocessi di penetrazione delsolvente [glassy/rubbery transition] edi diffusione del farmaco, quellorelativamente piu’ lento costituira’lo step limitante il rilascio
Matrici polimeriche idrofile [hydrogels]
Mt/M = Ktn
l tempo di rilassamento delle catene polimeriche [glassy/rubbery transition]
De = l
q
Deborah number
q tempo caratteristico di diffusione del solvente nel polimero
De << 1 penetrazione/rilascio fickiano (controllato dalla diffusione) n =0.5
De >> 1 penetrazione/rilascio non-fickiana (controllato dalla g/r transition) n=1(rilascio costante se velocita’ di penetrazione del solvente è costante)
De ~ 1 penetrazione/rilascio anomala non-fickiana (tempi comparabili) 0,5<n<1
la cinetica di rilascio dipendera’dalla velocita’ relativa deiprocessi di penetrazione delsolvente [glassy/rubbery transition] edi diffusione del farmaco, quellorelativamente piu’ lento costituira’lo step limitante il rilascio
Matrici polimeriche idrofile [hydrogels]
Mt/M = Ktn
Swelling interface number
Sw >> 1 penetrazione/rilascio fickiano (controllato dalla diffusione) n =0.5
Sw << 1 penetrazione/rilascio non-fickiana (controllato dalla g/r transition) n=1 (rilascio costante se velocita’ v costante)
Sw ~ 1 penetrazione/rilascio anomala non-fickiana (processi comparabili) 0,5<n<1
Sw = v(t)
Di
V velocità di avanzamento fronte di “swelling”
spessore strato idratato nel polimero
Di coefficiente di diffusione del farmaco nel polimero idratato
la cinetica di rilascio dipendera’dalla velocita’ relativa deiprocessi di penetrazione delsolvente [glassy/rubbery transition] edi diffusione del farmaco, quellorelativamente piu’ lento costituira’lo step limitante il rilascio