Unità Operativa di Unità Operativa di Neonatologia e UTINNeonatologia e UTIN

Az. Ospedaliera V. Cervello Az. Ospedaliera V. Cervello PalermoPalermo

IL NEONATO della COPPIA IL NEONATO della COPPIA TROMBOFILICATROMBOFILICA

  Dott. Fabio LunettaDott. Fabio Lunetta

madre con trombofilia (genetica o acquisita) in madre con trombofilia (genetica o acquisita) in terapiaterapia

madre con trombofilia (genetica o acquisita) non madre con trombofilia (genetica o acquisita) non trattatatrattata

padre trombofilicopadre trombofilico genitori entrambi trombofilicigenitori entrambi trombofilici Eventuale associazione di patologieEventuale associazione di patologie

Feto o Neonato trombofilicoFeto o Neonato trombofilico

Coagulazione e fetoCoagulazione e feto

I fattori della coagulazione NON I fattori della coagulazione NON attraversano la placentaattraversano la placenta

I fattori della coagulazione vengono I fattori della coagulazione vengono sintetizzati dal feto a cominciare dalla 10° sintetizzati dal feto a cominciare dalla 10° settimana di E.G.settimana di E.G.

La loro concentrazione gradualmente si va La loro concentrazione gradualmente si va incrementandoincrementando

Nel pretermine sono fisiologicamente più Nel pretermine sono fisiologicamente più bassi rispetto al neonato a terminebassi rispetto al neonato a termine

Circolazione fetale:

Bassa velocità di flusso, in particolare a livello placentare “versante fetale”

Dotto venoso di Aranzio e Fossa Ovale pervi con conseguente “salto” del filtro epatico da parte del sangue refluo dalla placenta e rischio di trombosi arteriosa (distretto cerebrale) e Stroke.

Tendenza alla policitemia

MCV dei Globuli Rossi alto

Coagulazione e neonato a termine di Coagulazione e neonato a termine di gravidanzagravidanza

La concentrazione plasmatica dei fattori della La concentrazione plasmatica dei fattori della coagulazione K dipendenti (II, VII, IX, X) e dei coagulazione K dipendenti (II, VII, IX, X) e dei “contact factors” (XI, XII, precallicreina, ecc) è “contact factors” (XI, XII, precallicreina, ecc) è pari a circa il 50% dei valori dell’adultopari a circa il 50% dei valori dell’adulto

La capacità del neonato a generare trombina è La capacità del neonato a generare trombina è ridottaridotta

Rischio teorico di sanguinamenti graviRischio teorico di sanguinamenti gravi Deficit degli inibitori della coagulazioneDeficit degli inibitori della coagulazione Decrementata capacità fibrinoliticaDecrementata capacità fibrinolitica

Coagulazione e neonato pretermine Coagulazione e neonato pretermine ed a termine di gravidanzaed a termine di gravidanza

In condizioni fisiologiche il risultato finale è In condizioni fisiologiche il risultato finale è un equilibrio clinico che non espone ad un equilibrio clinico che non espone ad emorragie o ad ipercoagulabilitàemorragie o ad ipercoagulabilità

PT e PTT sono prolungati rispetto all’adultoPT e PTT sono prolungati rispetto all’adulto Il “tempo di sanguinamento” (misura della Il “tempo di sanguinamento” (misura della

adesione e dell’aggregazione piastrinica) è adesione e dell’aggregazione piastrinica) è più breve nel neonatopiù breve nel neonato

Coagulazione e neonato a termine di Coagulazione e neonato a termine di gravidanzagravidanza

Gli eventi tromboembolici in età pediatrica Gli eventi tromboembolici in età pediatrica sono molto più rari che nelle età successivesono molto più rari che nelle età successive

I neonati sono tra i pazienti pediatrici la I neonati sono tra i pazienti pediatrici la categoria a più alto rischiocategoria a più alto rischio

In età neonatale l’incidenza riportata di In età neonatale l’incidenza riportata di trombosi venosa varia tra 0.24-0.51 per trombosi venosa varia tra 0.24-0.51 per 10.000 nascite (Germania-Olanda)10.000 nascite (Germania-Olanda)

Heeleen Van-Omen C, et al J Ped 2001; 139:676-81 venous thromboembolism in Heeleen Van-Omen C, et al J Ped 2001; 139:676-81 venous thromboembolism in childhood: a prospective Two-year registry in the nederlandchildhood: a prospective Two-year registry in the nederland

Coagulazione e neonato a termine di Coagulazione e neonato a termine di gravidanzagravidanza

Nel neonato “malato” l’incidenza di trombosi Nel neonato “malato” l’incidenza di trombosi sintomatica (escludendo gli eventi sintomatica (escludendo gli eventi interessanti il SNC) sale a 24 su 10.000 interessanti il SNC) sale a 24 su 10.000 neonati ricoverati in UTINneonati ricoverati in UTIN

2/3 sono eventi interessanti il sistema 2/3 sono eventi interessanti il sistema venosovenoso

Schmidt B, Andrew M:  Neonatal thrombosis: Report of a prospective Canadian and Schmidt B, Andrew M:  Neonatal thrombosis: Report of a prospective Canadian and international registry.   international registry.   PediatricsPediatrics  1995; 96(5 Pt 1):939-943.  1995; 96(5 Pt 1):939-943. a termine di gravidanza a termine di gravidanza

trombofilia acquisita nel neonatotrombofilia acquisita nel neonato

Gemellarità Gemellarità Asfissia Asfissia SepsiSepsi NECNEC Diabete maternoDiabete materno DeidratazioneDeidratazione-Policitemia-Policitemia Cardiopatie congeniteCardiopatie congenite CIDCID Passaggio transplacentare di Ab materniPassaggio transplacentare di Ab materni Posizionamento di Cateteri centraliPosizionamento di Cateteri centrali

Thrombophilias, Perinatal Stroke, and Cerebral Palsy

Environmental Risk Factors for PAS: has seldom been reported to affect more than

one child in a sibship, Inflammation influences the risk of clotting. maternal dehydration during labor

Karin B. Nelson, CLINICAL OBSTETRICS AND GYNECOLOGY 2006 Vol. 49, N° 4: 875–884,

trombofilia acquisita nel neonatotrombofilia acquisita nel neonato Il fattore di rischio più importante in tutti i Il fattore di rischio più importante in tutti i

registri è la presenza di cateteri centraliregistri è la presenza di cateteri centrali Ia presenza di un catetere venoso Ia presenza di un catetere venoso

ombelicale è riportata nel 20-65% dei casi ombelicale è riportata nel 20-65% dei casi di tromboembolismodi tromboembolismo

Ia presenza di un catetere arterioso Ia presenza di un catetere arterioso ombelicale è riportata nel 13-73% dei casi ombelicale è riportata nel 13-73% dei casi di tromboembolismodi tromboembolismo

Khilnani P, Goldstein B, Todres ID, et al:  Double lumen umbilical venous catheters in critically ill neonates: A randomized prospective study.   Crit Care Med  1991; 19:1348-1351.

Tanke RB, van Megen R, Daniels O:  Thrombus detection on central venous catheters in the neonatal intensive care unit.   Angiology  1994; 45:477-480.

Roy M, Turner-Gomes S, Gill G, et al:  Incidence and diagnosis of neonatal thrombosis associated with umbilical venous catheters.   Thromb Haemost  1997; 78:S2953.

Genetic prothrombotic mutations are common in neonates but are not associated with umbilical catheter-associated thrombosis

Journal of Perinatology (2007) 27, 490–495

Miller SP, et al. Candidate gene polymorphisms do not differ between newborns with stroke and normal controls. Stroke 2006;37: 2678–83

Tromboembolismo neonataleTromboembolismo neonatale

Purpura fulminansPurpura fulminans Trombosi vena renaleTrombosi vena renale Stroke Ischemico arteriosoStroke Ischemico arterioso Trombosi del seno venosoTrombosi del seno venoso Trombosi vena portaTrombosi vena porta Trombosi intracardiacaTrombosi intracardiacaPurpura fulminans skin lesions in a newborn with complete protein C deficiency.Gideon Paret, MD, et al. J Pediatr 1998;132:558 M. T. Mackay, P. Monagle Perinatal and early childhood stroke and thrombophilia. Pathology (February 2008) 40(2), pp. 116–123

In neonates with VTE (central venous line [CVL] and non-CVL related):1.1.1. We suggest that CVLs or umbilical venous catheter (UVCs) associated with confirmed thrombosis be removed, if possible, after 3 to 5 days of anticoagulation (Grade 2C).1.1.2. We suggest either initial anticoagulation, or supportive care with radiologic monitoring (Grade 2C); however, we recommend subsequent anticoagulation if extension of the thrombosis occurs during supportive care (Grade 1B).1.1.3. We suggest anticoagulation should be with either: (1) LMWH given twice daily and adjusted to achieve an anti-FXa level of 0.5 to 1.0 U/mL; or (2) UFH for 3 to 5 days adjusted to achieve an anti-FXa of 0.35 to 0.7 U/mL or a corresponding aPTT range, followed by LMWH. We suggest a total duration of anticoagulation of between 6 weeks and 3 months (Grade 2C).1.1.4. We suggest that if either a CVL or a UVC is still in place on completion of therapeutic anticoagulation, a prophylactic dose of LMWH be given to prevent recurrent VTE until such time as the CVL or UVC is removed (Grade 2C).1.1.5. We recommend against thrombolytic therapy for neonatal VTE unless major vessel occlusion is causing critical compromise of organs or limbs (Grade 1B).1.1.6. We suggest that if thrombolysis is required, the clinician use tissue plasminogen activator (tPA) and supplement with plasminogen (fresh frozen plasma) prior to commencing therapy (Grade 2C).

1.4.1. If life-threatening VTE is present, we suggest thrombectomy (Grade 2C).1.4.2. We suggest, following thrombectomy, anticoagulant therapy be initiated (Grade 2C).

1.7.1. For neonates or children with unilateral renal vein thrombosis (RVT) in the absence of renal impairment or extension into the IVC, we suggest supportive care with monitoring of the RVT for extension or anticoagulation with UFH/LMWH or LMWH in therapeutic doses; we suggest continuation for 3 months (Grade 2C).1.7.2. For unilateral RVT that extends into the IVC, we suggest anticoagulation with UFH/LMWH or LMWH for 3 months (Grade 2C).1.7.3. For bilateral RVT with various degrees of renal failure, we suggest anticoagulation with UFH and initial thrombolytic therapy with tPA, followed by anticoagulation with UFH/LMWH (Grade 2C).Remark: LMWH therapy requires careful monitoring in the presence of significant renal impairment.

1.14 We suggest that pediatric patients with cardiomyopathy receive VKAs to achieve a target INR of 2.5 (range, 2.0 to 3.0) no later than their activation on a cardiac transplant waiting list (Grade 2C).

1.22.1. To maintain umbilical artery catheter (UAC) patency, we suggest prophylaxis with a low-dose UFH infusion via the UAC (heparin concentration 0.25 to 1 U/mL) [Grade 2A].1.22.2. For neonates with UAC-related thrombosis, we suggest therapy with UFH or LMWHfor at least 10 days (Grade 2C).1.22.3. For neonates with UAC-related thrombosis, we recommend UAC removal (Grade 1B).1.22.4. For neonates with UAC-related thrombosis with potentially life-, limb-, or organ-threatening symptoms, we suggest thrombolysis with tPa. When thrombolysis is contraindicated, we suggest surgical thrombectomy (Grade 2C).1.23 We suggest UACs placement in a high position rather than a low position (Grade 2B).

1.28.1. For neonates with CSVT without significant ICH, we suggest anticoagulation, initially with UFH, or LMWH and subsequently with LMWHor VKA for a minimum of 6 weeks, and no longer than 3 months (Grade 2C).1.30.1. In the absence of a documented ongoing cardioembolic source, we recommend against anticoagulation or aspirin therapy for neonates with a first AIS (Grade 1B).1.30.2. In neonates with recurrent AIS, we suggest anticoagulant or aspirin therapy (Grade 2C).

1.32.1. For neonates with homozygous protein C deficiency, we recommend administration of either 10 to 20 mL/kg of fresh frozen plasma q12h or protein C concentrate, when available, at 20 to 60 U/kg until the clinical lesions resolve (Grade 1B).1.32.2. We suggest long-term treatment with vitamin K antagonists (Grade 2C), LMWH (Grade 2C), protein C replacement (Grade 1B), or liver transplantation (Grade 2C).

Purpura Purpura fulminansfulminans

L. Robertson, et al. Thrombophilia in pregnancy: a systematicreviewBritish Journal of Haematology,2006, 132, 171–196

L. Robertson, et al. Thrombophilia in pregnancy: a systematicreviewBritish Journal of Haematology,2006, 132, 171–196

““Madri trombofiliche in terapia”Madri trombofiliche in terapia”periodo di osservazione 2001-2008periodo di osservazione 2001-2008

Nati presso Unità Operativa di Ostetricia Nati presso Unità Operativa di Ostetricia Diretta dal Dottor Gueli Alletti Diretta dal Dottor Gueli Alletti

Az. Ospedaliera V. Cervello di PalermoAz. Ospedaliera V. Cervello di PalermoTrombofilia materna definità già nella relazione Trombofilia materna definità già nella relazione

del Dottore Walter Bertolinodel Dottore Walter Bertolino I nostri dati su 197 nati da madre con trombofilia I nostri dati su 197 nati da madre con trombofilia

trattata con eparina (+/- a basso peso molecolare) trattata con eparina (+/- a basso peso molecolare) +/- ASA +/- ASA

34 Pretermine (<37 W) 17% contro il 12% della 34 Pretermine (<37 W) 17% contro il 12% della popolazione di confronto O.R. 1.53 (I.C. popolazione di confronto O.R. 1.53 (I.C. 0.998-2.34)0.998-2.34)

20 SGA (<10 percentile) 10.3% contro il 10% della 20 SGA (<10 percentile) 10.3% contro il 10% della popolazione di confronto O.R. 1.29 (I.C. 0.67-1.89)popolazione di confronto O.R. 1.29 (I.C. 0.67-1.89)

27 LAC nessun SGA un solo Pretermine di 28 27 LAC nessun SGA un solo Pretermine di 28 settimane deceduto per Distress respiratoriosettimane deceduto per Distress respiratorio

““Madre trombofilica in terapia”Madre trombofilica in terapia”Dati relativi solo su i neonati nati nel 2006 (n°38)Dati relativi solo su i neonati nati nel 2006 (n°38)

Apgar ad 1’: 8 (D.S. +/-1)Apgar ad 1’: 8 (D.S. +/-1) Apgar a 5’ : 9.3 (D.S. +/-0.6)Apgar a 5’ : 9.3 (D.S. +/-0.6)

Follow-upFollow-upUn neonato di 36 settimane con peso 2.250 g ed Un neonato di 36 settimane con peso 2.250 g ed

APGAR 7 ad 1’ e 8 a 5’ deceduto all’età di mesi APGAR 7 ad 1’ e 8 a 5’ deceduto all’età di mesi 1.5 per grave insufficienza epatica con cirrosi 1.5 per grave insufficienza epatica con cirrosi colestatica poi diagnosticata come deficit della colestatica poi diagnosticata come deficit della catena respiratoria mitocondrialecatena respiratoria mitocondriale

Since the first publication of this chapter in the 1995 CHEST Antithrombotic Supplement, investigators have initiated fewer than 10 multinational randomized controlled intervention trials assessing specific aspects of anticoagulant therapy in children, and most of these have failed to enrol adequate patients to answer the primary study question. The majority of the pediatric literature supporting the recommendations in this publication are uncontrolled studies, case reports or in vitro experiments.

Antithrombotic Therapy in Neonates and ChildrenAmerican College of Chest Physicians Evidence-Based

Clinical Practice guidelines (8th Edition)Paul Monagle, MD, MBBS, MSc, FCCP; Elizabeth Chalmers, MD; Anthony Chan, MBBS; Gabrielle deVeber, MD, MHSc; Fenella Kirkham, MBBC; Patricia Massicotte, MD, MSc; and Alan D. Michelson, MDCHEST 133 / 6 / JUNE, 2008 SUPPLEMENT: 887-968

Conclusioni: L’evento trombotico sintomatico in epoca neonatale è estremamente raro, ed è di natura multifattoriale.Dimostrare una correlazione statisticamente significativa con eventuali fattori predisponenti è estremamente difficile, i numerosi studi presenti in letteratura hanno di volta in volta dimostrato o negato l’importanza del singolo fattore, e le metaanalisi con analisi multivariata non hanno dato una risposta conclusiva. La diffusione dei geni imputati nella trombofilia (+/-24% della popolazione) determina un ulteriore fattore confondente.Diversi studi hanno dimostrato una maggiore frequenza di “trombofilia” in neonati che hanno presentato eventi trombotici senza peraltro dimostrare una maggiore recidiva nei neonati con fattori trombofilici…

La gravidanza ed il parto sono eventi unici!!!! Servono ulteriori studi multicentrici internazionali.