Un Rx rivelatore…

UNIVERSITÁUNIVERSITÁ DEGLI STUDI DI NAPOLI DEGLI STUDI DI NAPOLI “FEDERICO II”“FEDERICO II”

DIPARTIMENTO PEDIATRIADIPARTIMENTO PEDIATRIA

AIFDott.ssa Roberta Pisanti

Casi clinici del mercoledì 27 Febbraio 2013

TUTORProf. Giancarlo Parenti

ANAMNESI FAMILIARE

Padre: trait talassemicoGENITORI NON CONSAGUINEI

LUCA

23 MESI

ANAMNESI PERSONALE FISIOLOGICA

Nato a termine, da gravidanza normocondotta, da TC. PN 3700 g.Fenomeni perinatali normoevoluti. Allattamento misto fino a 2 m., poi allattamento con formula esclusivo fino a 12 m. Divezzamento a 6 m. SPM riferito nella norma secondo i genitori. Vaccinazioni secondo legge. Crescita staturo-ponderale nella norma.

ANAMNESI PERSONALE PATOLOGICA

DURANTE IL I ANNO DI VITA:

FREQUENTI INFEZIONI DELLE VIE RESPIRATORIE

Aprile 2011 (1 anno) :

STRABISMO

NUMEROSE CONSULENZE OCULISTICHE

DOPO UN ANNO DIAGNOSI:

PARESI CONGENITA DEL VI NERVO CRANICO

terapia di bendaggio

A Maggio 2012 il pdf indica di praticare un

RX RACHIDE

IPOPLASIA DEL SOMA L2

DEFORMAZIONE «A SPERONE» DEI CORPI DORSO-LOMBARI

CIFOSI ALLA TRANSIZIONE DORSO-LOMBARE

EPATOMEGALIA

DISMORFISMO DEL BACINO CON ASPETTO SFUGGENTE DEI COTILI

COXA VALGA

ASPETTO TOZZO DELLE COSTE

SCOLIOSI DESTRO-CONVESSA DORSALE

SCOLIOSI SINISTRO-CONVESSA LOMBARE

DISOSTOSI MULTIPLA+

VISCEROMEGALIA

«LYSOSOMAL STORAGE DISEASE»

MA QUALE?

50 LSD

MUCOPOLYSACCHARIDOSES

SPHINGOLIPIDOSES

OLYGOSACCHARIDOSES

GLYCOGENOSES

NON ENZYMATIC LYSOSOMAL PROTEIN

DEFECT

LYSOSOMAL ENZYME PROTECTION DEFECT

POST TRANSLATIONAL PROCESSING DEFECT

TRAFFICKING DEFECT IN LYSOSOMAL ENZYMES

POLYPEPTIDE DEGRADATION DEFECT

NEURONAL CEROID LIPOFUSCINOSES

«LYSOSOMAL STORAGE DISEASE» (1:5000-1:8.000)

LIPIDOSES

TRANSMEMBRANE PROTEIN DEFECT

Filocamo et al. Review: «Lysosomal disorders: Molecular basis and laboratory testing» Marzo 2011

I,II,III,IV,VI,VII,XII

• FUCOSIDOSIS• MANNOSIDOSIS

• SIALIDOSIS 2

GANGLIOSIDOSIS GM1

GALACTOSIALIDOSIS

• MUCOLIPIDOSI II• MUCOLIPIDOSI III

SIALIC ACID STORAGE DISEASE (ISSD, SALLA)

MULTIPLE SULPHATASE DEFICIENCY

Luca giunge c/o il DH diMALATTIE METABOLICHE

del NOSTRO DAPLuca, 23 mesi

PARAMETRI AUXOLOGICI

P: 13.050 Kg (50°-75°pct)

L: 83 cm (10°-25°pct)

CC: 50 cm (75°-90°pct)

P/L 95°pct 

LUCAESAME OBIETTIVO

•DEFICIT DI ABDUZIONE OCCHIO SINISTRO

•DOLICOCEFALIA

•ADDOME GLOBOSO, EPATOMEGALIA, ERNIA OMBELICALE

•DEVIAZIONE RADIALE DELL’ART. RADIO-CARPICA CON LASSITA’ DELLA STESSA

•MANO TOZZA E DITA CON ATTEGGIAMENTO IN FLESSIONE

•LIEVE VALGISMO DEL GINOCCHIO SINISTRO

•CIFOSI DORSO-LOMBARE

•TORACE A BASE SVASATA CON ULTIME COSTE PROMINENTI

•LIEVE DISARMONIA CORPOREA CON ARTI IN PROPORZIONE PIU’ LUNGHI DEL TRONCO

•SVILUPPO PSICOMOTORIO NELLA NORMA

ESAMI DI LABORATORIO

Emocromo: GB 8.990/microL (N 30.5%, L 49.4%, M 8%), GR 6.540.000, Hb 10.9 g/dL, MCV 54.8 fl, MCH 16.7, MCHC 30.5, RDW 15.8, PTL 323.000

VES, PCR: nella norma

Elettroliti sierici, indici di funzionalità d’organo, indici nutrizionali, coagulazione: nella norma

Esame urine:prot 20 mg/dL, PS 1025, pH 6.

STRISCIO PERIFERICO

PRESENZA DI LINFOCITI CON

GRANULI INTRACITOPLASMATICI

ESAMI STRUMENTALI

ECOGRAFIA ADDOMINALE

EPATOMEGALIA (FEGATO ALL’OT, DL LOBO DESTRO 112

mm)

MILZA DI DIMENSIONI AI LIMITI ALTI (DL 83 mm)

IL RESTO NELLA NORMA

RX MANO-POLSO SIN.

ASPETTO TOZZO DELLE FALANGI, SENZA

SEGNI DI ALTERAZIONI STRUTTURALI.

EO=EC

CONSULENZECONSULENZA OCULISTICA

(RETINOPATIA, ALT. NERVO OTTICO, MACCHIA ROSSO CILIEGIA, ETC.)

ESAME CON LAMPADA A FESSURAPER IDENTIFICARE OPACITA’ CORNEALI

LUCA: DEFICIT ABDUZIONE DELL’OS

ESAME DELLA CORNEA CON LAMPADA A FESSURA NON EVIDENZIA ALTERAZIONI DELLA TRASPARENZA

FO: NELLA NORMA

LIEVE ISPESSIMENTO

A LIVELLO DELLA VALVOLA AORTICA E

MITRALICA

TALE CANALIZZAZIONE NON DETERMINA ALTERAZIONI FUNZIONALI DELLE

SUDDETTE VALVOLE.

IL RESTO NELLA NORMA.

ESAMI STRUMENTALI

ECOCARDIOGRAGRAMMA:

ESAMI STRUMENTALI

ABR

CON LATENZE ASSOLUTE AUMENTATE.

PROFILO DA IMPEGNO ORECCHIO ESTERNO E MEDIO.

SINO A 60 dBnHL a SINISTRA

SINO A 50 dBnHL A DESTRAPATTERN PRESENTI

ESAMI DI LABORATORIO

OLIGOSACCARIDI URINARI:

NELLA NORMA

MUCOPOLYSACCHARIDOSES

SPHINGOLIPIDOSES

OLYGOSACCHARIDOSES

LYSOSOMAL ENZYME PROTECTION DEFECT

POST TRANSLATIONAL PROCESSING DEFECT

TRAFFICKING DEFECT IN LYSOSOMAL ENZYMES

«LYSOSOMAL STORAGE DISEASE» (1:5000-1:8.000)

TRANSMEMBRANE PROTEIN DEFECT

Filocamo et al. Review: «Lysosomal disorders: Molecular basis and laboratory testing» Marzo 2011

I,II,III,IV,VI,VII,XII

• FUCOSIDOSIS• MANNOSIDOSIS

• SIALIDOSIS 2

GANGLIOSIDOSIS GM1

GALACTOSIALIDOSIS

• MUCOLIPIDOSI II• MUCOLIPIDOSI III

SIALIC ACID STORAGE DISEASE (ISSD, SALLA)

MULTIPLE SULPHATASE DEFICIENCY

ESAMI DI LABORATORIO

MUCOPOLISACCARIDOSI

GAG URINARI

342.9 mGAG/g creat

ESAME RACCOMAMNDATO PER LO SCREENING DELLE MPS:SEMPLICE, RAPIDO, AFFIDABILE!

MUCOPOLISACCARIDOSI

Muenzer «OVERVIEW OF THE MUCOPOLYSACCHARIDOSES» Rheumatology 2011

SURVEY OF OPHTHALMOLOGY VOLUME 51 NUMBER 1 JANUARY–FEBRUARY 2006

MUCOPOLISACCARIDOSI

CARATTERIZZAZIONE GAG URINARI

CONDROITIN SOLFATO

KERATAN SOLFATO

ELETTROFORESI MUCOPOLISACCARIDI

(Osp. Salesi, Ancona):

MUCOPOLISACCARIDOSI

Muenzer «OVERVIEW OF THE MUCOPOLYSACCHARIDOSES» Rheumatology 2011

MUCOPOLISACCARIDOSI tipo IV A

ESAMI DI LABORATORIO

DOSAGGIO LEUCOCITARIO ENZIMI LISOSOMIALI:

N-Acetil-galattosammina-6-solfato solfatasi : 0.09 nmol/17h/mg prot (v.n. 4.2-29.3 nmol/17h/mg prot).

Beta-galattosidasi: nella norma

alfa-L-iduronidasi: nella norma

Arilsulfatasi B: nella norma

MUCOPOLISACCARIDOSI I

MUCOPOLISACCARIDOSI IV A

MUCOPOLISACCARIDOSI IV B

MUCOPOLISACCARIDOSI VI

MUCOPOLISACCARIDOSI IV A

ANALISI MOLECOLAREGENE GALNS:

MUTAZIONE

S287L IN OMOZIGOSI

MUCOPOLISACCARIDOSI tipo IVA•AR; 1:200.000 nati vivi (incidenza variabile nei diversi paesi)

DEFICIT DELL’ENZIMA LISOSOMIALE GALNS

(N-acetilgalattosammina-6-solfato solfatasi)

IDROLIZZA LEGAMI ESTERE SOLFATO E’ NECESSARIO PER LA DEGRADAZIONE SEQUENZIALE DEL CHERATAN

SOLFATO E DEL CONDROITIN-6-SOLFATO NEI LISOSOMI

Locus genico 16q24«The structure oh Human GALNS reveals the molecular basis for Mucopolysaccharidosis IVA» Rivera-Colòn et al. J. Mol. Biol. 2012

DEFICIT DI GALNS PORTA AD ACCUMULO DI GAG IN PARTICOLAR MODO NEI

TESSUTI CONNETTIVI RICCHI DI CHERATAN SOLFATO

MUCOPOLISACCARIDOSI tipo IVA

CARTILAGINE

CORNEA

VALVOLE CARDIACHE

ALTERAZIONI OSTEOARTICOLARI

•BASSA STATURA

•DEFORMITA’ GABBIA TORACICA

PECTUS CARINATUM o ESCAVATUM (raro) TORACE CORTO CON AMPIO DIAMETRO ANTERO-POSTERIORE

•CIFOSI/SCOLIOSI DELLA COLONNA VERTEBRALE

•GINOCCHIO VALGO

•COXA VALGA

•IPERMOBILITA’ ARTICOLARE

•DOLORE ARTICOLARE

•ARTROSI PRECOCE

•DIFFICOLTA’ DI DEAMBULAZIONE

MUCOPOLISACCARIDOSI tipo IVACLINICA

Montaño et al. «International Morquio A Registry: clinical manifestation and natural course of Morquio A disease». J Inherit Metab Dis 2007Wood et al. «Diagnosing mucopolysaccharidosis IVA» J Inherit Metab 2013

MUCOPOLISACCARIDOSI tipo IVACLINICA

ALTERAZIONI NON OSTEOARTICOLARI*ALCUNE SONO SECONDARIE AD ALTERAZIONI SCHELETRICHE

•TRATTI DEL VISO GROSSOLANI

•COMPROMISSIONE RESPIRATORIA*

•DANNO UDITIVO (NEUROSENSORIALE E TRASMISSIVO*)

•PATOLOGIA VALVOLARE (STENOSI MITRALICA O AORTICA)

•OPACITA’ CORNEALI

•DENTI DISTANZIATI, CON ANOMALIE DI FORMA, SMALTO IPOPLASICO, CARIE FREQUENTI

RIDOTTA RESISTENZA ALL’ ATTIVITA’ FISICA

SINDROME DELLE APNEE OSTRUTTIVE DEL SONNO

INFEZIONI RESPIRATORIE RICORRENTI

RONCOPATIA

INSUFFICIENZA RESPIRATORIA

Montaño et al. «International Morquio A Registry: clinical manifestation and natural course of Morquio A disease». J Inherit Metab Dis 2007Wood et al. «Diagnosing mucopolysaccharidosis IVA» J Inherit Metab 2013

OCCHIO E MUCOPOLISACCARIDOSI

STRABISMO (EXOTROPIA, EXOTROPIA ALTERNANTE, ESOTROPIA,

PARALISI DEL IV N.C.)

JL Ashworth et al. “Ocular features of the mucopolysaccharidoses” Eye (2006)

MUCOPOLISACCARIDOSI tipo IVACARATTERISTICHE RADIOGRAFICHE

• IPOPLASIA DEL DENTE ODONTOIDEO

• PLATISPONDILIA CON «BEAKING» ANT.

• ISPESSIMENTO DELLE OSSA CRANICHE

• SELLA TURCICA A FORMA DI «J» o «OMEGA»

• IPOSVILUPPO DI ACETABOLI e CRESTE ILIACHE

• COXA VALGA/GINOCCHIO VALGO

• E.O. RITARDATA

• COSTE SVASATE

• TORACE CORTO CON AMPIO DIAMETRO ANT.-POST.

• EPIFISI FEMORALI APPIATTITE

• ULNA CORTA

• DISPLASIA DI CARPO/METACARPO e TARSO/METATARSO

• DEPOSITO EXTRADURALE DI GAG

• LASSITA’ LEGAMENTOSA

INSTABILITA’ ATLANTO-ASSIALE

RISCHIO DI SUB-LUSSAZIONE

COMPRESSIONE MIDOLLARE

DIAGNOSI DIFFERENZIALE:

DISPLASIA SPONDILO-EPIFISARIA

«INTERNATIONAL WORKING GROUP ON CONSTITUTIONAL DISEASES OF BONE»

Wood et al. «Diagnosing mucopolysaccharidosis IVA» J Inherit Metab 2013

«Atlantoaxial Instability and Cervical Cord Compression in Morquio Syndrome» Ming-Feng Li et al.Arch Neurol. 2010;67(12):1530.

COMPRESSIONE MIDOLLARE IN PAZIENTE CON MPS IVA

PLATISPONDILIA

LIEVE SUB-LUSSAZIONE ATLANTO-ASSIALE+IPOPLASIA DEL DENTE

COMPRESSIONE MIDOLLARE

*ISPESSIMENTO DEL TESSUTO FIBROCARTILAGINEO ANT. AL MIDOLLO CERVICALE

LUCAESAMI STRUMENTALI

RMN ENCEFALO E TRONCO ENCEFALICO

•REGOLARE AMPIEZZA DEL FORAME MAGNO

•PROCESSO ODONTOIDEO IN POSIZIONE REGOLARE

•ASSENTI ISPESSIMENTO DURALE/LASSITA’ LEGAMENTOSA.

•ASSENTE COMPRESSIONE DELLA GIUNZIONE BULBO-MIDOLLARE.

•MULTIPLE DEFORMAZIONI DEI SOMI VERTEBRALI DORSO-LOMBARIPLATISPONDILIA CON «BEAKING» ANTERIORE

D2-L2 MARCATA CIFOSI, RETTIFICAZIONE CIFOSI DORSALE

• I DISCHI INTERS. D12-L1 E L1-L2 APPAIONO RETROPROTUSI E IN CONTATTO CON IL CONO MIDOLLARE, PERALTRO NORMOPOSIZIONATO E DI SEGNALE REGOLARE.

MPS IVARISCHIO ANESTESIOLOGICO

DIFFICOLTA’ NELL’ INTUBAZIONE

DEPOSITI CARTILAGINEI DI GAGTORTUOSITA’ DI TRACHEA E BRONCHI

Morquio syndrome: perioperative complications M.C. Theroux et al.Pediatric Anesthesia 22 (2012) 901–907

DEPOSITI SUB-MUCOSALI DI GAG, COLLO CORTO, ANOMALIE DELLE CORDE VOCALI.

INSTABILITA’ ATLANTO-ASSIALE

MPS IVAVARIABILITA’ CLINICA (>150 MUTAZIONI DI GALNS)

LA MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTE RICEVE DIAGNOSI AD UN’ ETA’ >3 ANNI

LUCA HA RICEVUTO UNA DIAGNOSI PRECOCE

LA MPS IVA E’ UNA PATOLOGIA DI NATURA PROGRESSIVA E POTENZIALMENTE FATALE

MORTALITA’ E MORBOSITA’

PATOLOGIA RESPIRATORIA

PATOLOGIA NEUROLOGICA

MPS IVA

UNA DIAGNOSI PRECOCE E’ IMPORTANTE PER UNA CORRETTA GESTIONE DEI PAZIENTI

Wood et al. «Diagnosing mucopolysaccharidosis IVA» J Inherit Metab 2013

GESTIONE MULTIDISCIPLINARE

MALATTIE METABOLICH

E

ORL

PNEUMOLOGO

CARDIOLOGO

ORTOPEDICO

FISIOTERAPISTA

NEUROCHIRURGO

TRATTAMENTI PALLIATIVIFARMACI

•NSAIDs (dolore articolare)

•ANTIBIOTICI (infezioni respiratorie)

•N-CPAP, OSSIGENOTERAPIA (OSAS, IR)

INTERVENTI

•RIPARAZIONE ERNIE OMBELICALI

•ADENO-TONSILLECTOMIA

•OSTEOTOMIE FEMORALI

•CHIRURGIA CORRETTIVA DELLE FORME SEVERE DI GINOCCHIO VALGO

•FUSIONE DEL RACHIDE CERVICALE/DECOMPRESSIONE

•SOSTITUZIONE VALVOLARE

TERAPIADISPONIBILE

MPS I HURLERHURLER-SCHEIESCHEIE

MPS II MPS III MPS IV MPS VI MPS VII

ERT LARONIDASI (BENEFICI SOMATICI)

IDURSULFASE (BENEFICI SOMATICI)

TRIALS CLINICI IN CORSO PER A, IN SVILUPPO PER B.

TRIALS CLINICI IN CORSO

GALSULFASE (BENEFICI SOMATICI)

IN SVILUPPO

HSCT RACCOMANDATO PER LA S. DI HURLER <2ANNI (BENEFICIO NEUROCOGNITIVO)

POCHI DATI, RISULTATI DISCORDANTI, BENEFICIO NEUROCOGNITIVO NON CHIARO

POCHI DATI, RISULTATI DISCORDANTI, BENEFICIO NEUROCOGNITIVO NON CHIARO

POCHI DATI, RISULTATI DISCORDANTI.

POCHI DATI, RISULTATI DISCORDANTI

POCHI DATI, RISULTATI DISCORDANTI,BENEFICIO NEUROCOGNITIVO NON CHIARO

TERAPIAENZYME REPLACEMENT THERAPY (ERT)

MIGLIORAMENTO NELLA GESTIONE DI ALCUNE LSD COME : M. di Gaucher, M. di Fabry, M. di Pompe e nelle MPS…

Valayannopoulos V. et al. “Therapy for the Mucopolisaccharidoses”. Rheumatology (Oxford) 2011 Dec;50 Suppl 5:v49-59.

ENZYME REPLACEMENT THERAPY (ERT)

MPS IVA

N-ACETILGALATTOSAMINA-6-SOLFATASI UMANA RICOMBINANTE

(BN 110 PRODOTTO DA BIOMARIN)

2009: FARMACO ORFANO IN EUROPA E IN USA

TRIAL CLINICO FASE 3EFFICACIA E SICUREZZA

DOSE: 2 mg/Kg/settimana o ogni 2 settimane

TERAPIA

http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01275066?term=morquio&rank=4

•CON UN SEMPLICE ESAME RADIOLOGICO E’ POSSIBILE PORRE IL SOSPETTO DI PATOLOGIA METABOLICA RARA

•L’ ITER CHE CONDUCE AD UNA DIAGNOSI SPECIFICA E’ COMPLESSO E VA CONDOTTO C/O UN CENTRO DI III LIVELLO

•E’ IMPORTANTE CONOSCERE E RICONOSCERE LE LSD PERCHE’ NEL LORO COMPLESSO L’INCIDENZA NON E’ POI COSI’ BASSA.

•UNA DELLE PRINCIPALI CARATTERISTICHE CLINICHE DELLA SINDROME DI MORQUIO TIPO A E’ L’ ASSENZA DI DANNO INTELLETTIVO.

•UNA DIAGNOSI PRECOCE DI MPS E’ IMPORTANTE PER LIMITARE IL DANNO PROGRESSIVO ED EFFETTUARE UNA MIGLIORE GESTIONE DELLE COMPLICANZE

•LA ERT HA PORTATO UN MIGLIORAMENTO NELLA GESTIONE DELLE LSD. PER LA MPS IV A E’ TUTTAVIA IN CORSO DI SPERIMENTAZIONE CLINICA.

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GRAZIE…