U niversità degli studi di pavia - Istituto Nazionale di Fisica Nucleare temente le possibilità...

Università degli studi di pavia

Facoltà di Scienze Matematiche Fisiche e Naturali

Corso di Laurea in Scienze Fisiche

Analisi Monte Carlo della veri�ca dosimetrica

di piani di trattamento con ioni carbonio al CNAO

RELATORE INTERNO

Prof. Paolo Pedroni

RELATORE ESTERNO

Dott. Andrea Mairani

CORRELATORE ESTERNO

Dott. Mario Ciocca TESI DI LAUREA MAGISTRALE DI

Alessio Elia

Anno Accademico 2012/2013

�Out of the cradle onto dry land here it is standing:atoms with consciousness; matter with curiosity.

Stands at the sea, wonders at wondering:I a universe of atoms, an atom in the Universe.�

R.Feynman

Indice

Introduzione 1

1 L'adroterapia con ioni carbonio 3

1.1 Panorama scienti�co . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41.2 Aspetti �sici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

1.2.1 Interazione di particelle cariche con la materia . . . . . . . . 71.2.2 Il potere frenante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81.2.3 Divergenza laterale del fascio . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

1.3 Aspetti radiobiologici di base . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131.4 Aspetti clinici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

1.4.1 Lo spread-out Bragg Peak . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161.4.2 Indicazioni oncologiche sull'adroterapia . . . . . . . . . . . . . 17

1.5 Osservazioni �nali e riscontri clinici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

2 Il Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica CNAO 21

2.1 La linea di trasporto del CNAO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212.1.1 Sorgenti e linea a bassa energia . . . . . . . . . . . . . . . . . 232.1.2 L'acceleratore lineare e la linea a media energia . . . . . . . . 242.1.3 Il sincrotrone e la linea ad alta energia . . . . . . . . . . . . . 24

2.2 La tecnica di irraggiamento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252.3 Il Dose Delivery System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

2.3.1 Descrizione dei beam monitors . . . . . . . . . . . . . . . . . 282.4 Il Treatment Planning System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

2.4.1 Caratteristiche delle immagini CT . . . . . . . . . . . . . . . 332.4.2 Il database per la �sica del TPS . . . . . . . . . . . . . . . . 342.4.3 Calcolo analitico di dose assorbita . . . . . . . . . . . . . . . 35

3 La veri�ca dei piani di trattamento 37

3.1 Formalismo della dosimetria di riferimento in acqua . . . . . . . . . . 373.2 Fattori di correzione della misura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

3.2.1 E�etto della temperatura e della pressione: kT,P . . . . . . . 403.2.2 E�etti dovuti alla polarità della camera: kpol . . . . . . . . . 403.2.3 E�etti dovuti al voltaggio: ksat . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

3.3 La strumentazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 423.3.1 Fantoccio ad acqua PTW MP3-P . . . . . . . . . . . . . . . . 423.3.2 Camere a ionizzazione Pin-Point . . . . . . . . . . . . . . . . 433.3.3 Elettrometro PTW Tandem e PTW Multidos . . . . . . . . . 44

3.4 Procedura sperimentale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 443.5 Esempio di una veri�ca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 473.6 Risultati delle misure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 483.7 Il livello di attenzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50

i

ii INDICE

4 Analisi delle incertezze nella veri�ca dosimetrica mediante il codice

FLUKA 53

4.1 Il codice FLUKA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 544.1.1 Generalità sulla �sica di FLUKA . . . . . . . . . . . . . . . . 544.1.2 Generalità dei �le di input . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

4.2 Metodo di lavoro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 554.2.1 Informazioni fornite dal TPS . . . . . . . . . . . . . . . . . . 574.2.2 La simulazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 574.2.3 Confronto �nale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

4.3 Risultati ottenuti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 604.3.1 Confronto del TPS con il MC . . . . . . . . . . . . . . . . . . 604.3.2 Incertezze sulla tecnica di scansione . . . . . . . . . . . . . . 614.3.3 Incertezza nel posizionamento . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

Conclusioni e prospettive future 65

Ringraziamenti 67

Bibliogra�a 76

Introduzione

L'adroterapia è una tecnica oncologica la cui idea di base risale alla �ne degli anni50. Dopo i primi risultati incoraggianti ottenuti in America anche in Giappone e inEuropa sono stati costruiti i primi centri specializzati tra cui il Centro Nazionale diAdroterapia Oncologica (CNAO).

Il CNAO, entrato in regime di attività clinica nel gennaio del 2014, è un centroduale �nalizzato ai trattamenti adroterapici con fasci di protoni e di ioni carbonio.È dotato di un so�sticato acceleratore di particelle in grado di ottenere energie �noai 400 MeV/n per gli ioni carbonio e �no a 250 MeV per i protoni.

Gli ioni carbonio presentano alcune caratteristiche �sico-radiobiologiche estrema-mente importanti in ambito clinico. Nel range delle energie tra 120 e 400 MeV/nsono in grado di raggiungere nel tessuto umano profondità comprese tra 3 e 27 cm.Inoltre il loro rilascio di energia nella materia è concentrato solo nel range di pochimm dove la loro e�cacia biologica è estremamente elevata.

Grazie a queste caratteristiche si è a�acciata da tempo nel panorama scienti�comondiale la possibilità di trattare con fasci di ioni carbonio tutti quei tumori rite-nuti altrimenti impossibili da trattare, sia per la loro collocazione che per la lorocomposizione istologica.

Con il passare degli anni, le intrinseche possibilità degli ioni carbonio sono statepotenziate da importanti sviluppi tecnologici. La messa a punto di so�sticate tecnichedi irraggiamento hanno permesso di conformare la distribuzione di dose al tumore,minimizzando così gli e�etti collaterali al tessuto sano.

La piani�cazione di un trattamento adroterapico necessita di alcuni importantistrumenti di calcolo per la valutazione della distribuzione di dose nel tessuto che sivuole irraggiare. Il software Treatment Planning System (TPS) rappresenta il cuoredi una piani�cazione adroterapica: sulla base di informazioni diagnostiche quali leimmagini CT e MRI, fornisce indicazioni al sistema di controllo dell'acceleratore intermini di energia del fascio e numero di particelle al secondo.

L'estremo livello di accuratezza raggiunto in un trattamento adroterapico rendel'intera terapia estremamente sensibile alle incertezze sperimentali. È quindi fonda-mentale disporre di una tecnica di veri�ca dosimetrica di pre-trattamento, in mododa valutare l'e�ettiva distribuzione di dose prevista dal piano di trattamento. A taleproposito il TPS fornisce il risultato dello stesso piano di cura ricalcolato però in unfantoccio ad acqua con il quale poter e�ettuare una veri�ca diretta.

In questo lavoro si è preso come riferimento il periodo di attività clinica delCNAO compreso tra novembre 2012 e luglio 2013 in cui si sono analizzate le veri�chedosimetriche con i fasci a ioni carbonio per oltre 60 pazienti. L'analisi delle misureha evidenziato per 8 di questi la necessità di uno studio approfondito degli scarti trai valori di dose calcolati dal TPS e quelli e�ettivamente misurati in fase di verifca.

Per poter analizzare in dettaglio il comportamento degli scostamenti in funzionedelle incertezze sperimentali coinvolte ci si è avvalsi delle simulazioni Monte Carloe�ettuate con il codice FLUKA. La simulazione mediante codice FLUKA permette,

1

2 Introduzione

a discapito di maggior tempo di calcolo, di ricostruire per ogni particella del fascioi processi di interazione con l'acqua e raggiungere, rispetto al TPS, livelli di accu-ratezza maggiori nel calcolo della distribuzione di dose. Mediante appositi algoritmidi calcolo elaborati in MATLAB® si sono in�ne analizzate le simulazioni ottenuteconfrontandole in termini di dose assorbita direttamente con le misure sperimentalied i valori previsti dal TPS.

CAPITOLO 1

L'adroterapia con ioni carbonio

Uno dei principali obiettivi della radioterapia convenzionale è riuscire ad ottimizza-re il rapporto tra la dose impartita alle cellule sane e quella impartita alle celluletumorali. Per garantire un trattamento radioterapico e�cace ed e�cente è quindinecessario conformare il più possibile la distribuzione di dose alla regione da trattare,salvaguardando i tessuti sani.

La crescente disponibilità di fotoni ad energie sempre maggiori e l'utilizzo ditecniche di irraggiamento sempre più ra�nate hanno permesso di migliorare costan-temente le possibilità della terapia. Tuttavia, vi sono casi clinici speci�ci dove, oper la collocazione del tumore o per le sue caratteristiche istologiche, la radioterapiaconvenzionale non garantisce nessun tipo di risultato. In questo contesto, una dellepossibilità alternative è la cosiddetta adroterapia, ossia fasci di adroni quali neutroni,pioni, protoni e ioni pesanti che assicurano un approccio migliore.

Grazie alla loro capacità di penetrazione, i neutroni a bassa energia furono i primiadroni ad essere proposti in adroterapia [1]. Con la loro elevata e�cacia biologicarelativa (RBE) (si veda la sezione 1.3) è possibile a�rontare molti casi altrimentiimpossibili da trattare con i fotoni. Tuttavia, spesso l'RBE di dimostra essere troppoalto anche per il tessuto sano con conseguenti e�etti collaterali non trascurabili1.I fasci di pioni negativi furono la seconda grande speranza dell'adroterapia graziesoprattutto alla loro caratteristica di produrre un picco di dose addizionale alla �nedel loro range. Questa tecnica venne però abbandonata dopo il trattamento di circa800 pazienti dato gli scarsi risultati ottenuti a livello clinico2 [7].

1Nonostane alcune complicazioni tecniche maggiori rispetto ad altre tipologie di adroterapia, il trattamen-to con neutroni annovera numerosissimi studi in tutto il mondo. Particolarmente interessante e promettenteè la terapia a cattura neutronica basata sul boro (BNCT) [2, 3, 4, 5].

2Ad oggi l'adroterapia con antiprotoni rappresenta sotto molti aspetti un ritorno all'idea di base del

3

4 1.1. Panorama scienti�co

Diversamente, l'adroterapia con protoni (protonterapia), dopo i primi risultatiincoraggianti resi possibili anche grazie alle crescenti possibilità o�erte da acceleratorisempre più innovativi quali il ciclotrone o il sincrotrone, iniziò a suscitare l'interessescienti�co di molti centri di ricerca. A questa tecnica, ad oggi ampiamente utilizzatain numerosi centri specializzati, venne successivamente a�ancata l'adroterapia conioni pesanti.

In questo primo capitolo introduttivo si darà risalto a quest'ultima tipologia diadroterapia, focalizzandosi in particolar modo sugli ioni carbonio. Dopo un primoinquadramento storico e un rapido richiamo delle grandezze fondamentali per lostudio della dosimetria, si passeranno in rassegna alcune caratteristiche bio�sichedegli ioni carbonio per poi presentare, in ultima analisi, alcuni riscontri clinici.

1.1 Panorama scienti�co

Lo sviluppo dell'adroterapia con ioni pesanti deve parte del suo successo alle evidenzesperimentali osservate in primo luogo con i protoni e le particelle α. Nel 1946, alciclotrone di Berkeley, Robert Wilson osservava un incremento signi�cativo di dosealla �ne del range di arresto dei protoni [8], il cosiddetto picco di Bragg, osservatocirca 40 anni prima proprio nelle traccie di nuclei di 4He da W. Bragg [9]. AlLawrance Berkeley Laboratory (LBL), nel 1954, venne trattato il primo paziente confasci di protoni3 sfruttati per la prima volta a scopi puramente oncologici, mentre,nel 1957, all'università di Uppsala in Svezia, venne trattato un piccolo numero dipazienti grazie ad un sincrotrone che consentiva di raggiungere i 185 MeV di energia[10].

In confronto alla protonterapia, l'adroterapia con ioni carbonio è una terapiarelativamente giovane anche se è bene ricordare che il primo utilizzo di particelle piùpesanti dei protoni avvenne al ciclotrone dei laboratori di Berkeley nel 1957, con fascidi elio. Vennero trattati circa 2800 pazienti con tumore alla ghiandola pituitaria evenne considerato un RBE di 1.6 come fattore di moltiplicazione della dose assorbita[6].

Dopo questa prima esperienza passarono circa 20 anni �no a quando al Bevalacdel LBL si decise di testare fasci di argon per incrementare l'e�cacia della terapiacontro i tumori radioresistenti, ossia tumori che richiedono valori di dose impartitacirca 2 o 3 volte maggiore rispetto un trattamento con protoni o fotoni. Purtroppo,questa necessità portò all'insorgere di alcuni e�etti collaterali non trascurabili. Diconseguenza, dopo l'irraggiamento di circa 20 pazienti si decise di utilizzare ioni piùleggeri dell'argon: una prima scelta fu quella di utilizzare ioni silicio per 2 pazientie il neon per 433 pazienti �no al 1993, quando il Bevalac interruppe i trattamenti.Solo verso la �ne del programma fu capito che la causa degli e�etti collaterali era lacarica troppo grande del neon (Z=10) e la conseguente elevata frammentazione [11].

trattamento con pioni [6] ma non sono a�atto da sottovalutare complicazioni legate ai costi.3In questi trattamenti il fascio era distribuito sul target �passivamente�, ossia con l'ausilio di sistemi

passivi quali scatteratori, compensatori e collimatori adattati dalla radioterapia convenzionale.

1. L'adroterapia con ioni carbonio 5

Tabella 1.1: Centri operativi di adroterapia con ioni carbonio [14].

Nei primi anni 90 gli ioni carbonio (Z=6) furono individuati come ioni ottimaliper l'adroterapia a ioni pesanti. Il primo centro al mondo dedicato esclusivamenteal trattamento clinico con ioni carbonio è lo Heavy Ion Medical Accelerator in Chi-ba (HIMAC) sorto nel 1994 in Giappone a Chiba [12, 13]. Nel 1994 la strutturatrattò il primo paziente con un fascio a ioni carbonio di 290 Mev/u. Alla �ne del2007 risultavano trattati 4000 pazienti a dimostrazione del fatto che tumori comunie particolarmente maligni potevano essere trattati con gli ioni carbonio [6]. All'a-pertura dello HIMAC seguirono successivamente lo Hyogo Ion Beam Medical Center(HIBMC), lo Gunma University Heavy Ion Medical Center (GHMC) ed il più recenteHeavy Ion Medical Accelerator in Tosu (SAGA-HIMAT) a Tosu.

La svolta europea verso l'adroterapia a ioni carbonio si ebbe nel biennio 1992-1994. Prima di allora le strutture dove era possibile praticare un trattamento (afascio orizzontale) erano centri di ricerca di �sica per lo più adattati alle esigenzecliniche. A partire dal 1994 invece molti centri specializzati per il trattamento dipazienti furono resi operativi o entrarono in fase di costruzione (si veda la tabella1.1). I primi trattamenti furono e�ettuati in Germania, al Gesellschaft für Schwerio-nenforschung (GSI) che per primo introdusse alcune innovazioni molto importanti:una tecnica attiva4 di irraggiamento con ioni carbonio [15], un piano di trattamen-to a carattere radiobiologico [16] e un sistema di monitoraggio in sito basato sullaPositron Emission Tomography (PET) [17].

Successivamente all'esperienza maturata al GSI entrarono in fase di costruzionei centri duali5 di Heidelberg Ionenstrahl Therapy (HIT) ad Heidelberg ed il CentroNazionale di Adroterapia Oncologica (CNAO) di Pavia. Il primo, prevede tre saledi trattamento, una delle quali dotata di una testata isocentrica per ioni (unicaal mondo) che è lunga 25 metri, pesa 600 tonnellate e consuma 400 kW [18]. La

4Con tecnica attiva si intende la capacità di spostare dinamicamente il fascio in modo da ricoprire l'interovolume tumorale (si veda la sezione 2.2).

5La dicitura duale sta ad indicare la capacità di questi centri di accelerare anche protoni. Il CNAO, HITe HIBMC sono quindi in grado di e�ettuare anche trattamenti di protonterapia.

6 1.2. Aspetti �sici

Figura 1.1: Andamenti della dose assorbita in acqua per diversi tipi di radiazione [21].

struttura rotante è in grado di irraggiare un sito tumorale da qualsiasi angolazione,in quanto può ruotare di 360° attorno al paziente. Il vantaggio è la possibilità diottenere una con�gurazione di irraggiamento ottimale, in modo da risparmiare il piùpossibile gli organi a rischio limitro� alla massa neoplastica [19].

Il futuro della terapia con ioni carbonio richiede lo sviluppo di piani di trattamen-to che tengano meglio in conto le proprietà radiobiologiche dei tessuti, la realizzazionedi testate rotanti per ioni e l'introduzione di acceleratori diversi dai sincrotroni, co-me ad esempio i ciclotroni superconduttori [20]. I progetti a livello internazionalesono estremamente numerosi e con tutta probabilità, i centri HIT di Heidelberg ed ilCNAO di Pavia saranno a�ancati da altri due o tre centri duali. L'idea è quella dicostituire una vera e propria rete europea coordinata e coerente per il trattamentodei tumori utilizzando fasci di ioni carbonio e/o altre particelle di�erenti.

1.2 Aspetti �sici

Si è accennato in precedenza che l'adroterapia a ioni pesanti risulta vantaggiosa per iltrattamento di tumori collocati in profondità rispetto la radioterapia convenzionale.La ragione �sica di base è dovuta al fatto che la quantità di energia media impartitaalla materia in funzione della profondità cambia a seconda del tipo di radiazioneincidente.

Nel caso di radiazione elettromagnetica neutra, ad esempio raggi X a bassa ener-


Figura 1.2: Visione classica dell'interazione tra una particella carica ed un atomo del mezzoattraversato: a è il raggio atomico classico e b un parametro detto parametro di impattoclassico [22].

gia (ordine del centinaio di keV), l'assorbimento stocastico delle particelle incidenticomporta una caduta esponenziale di dose assorbita6 con l'aumentare della profon-dità (si veda la �gura 1.1). In un trattamento a radioterapia convenzionale, dove so-litamente è utilizzata la radiazione gamma emessa dal processo di bremsstrahlung dielettroni ad alta energia, il massimo di dose assorbita è spostato di qualche centimetrodalla super�cie, il che permette generalmente di salvaguardare la pelle7.

Per quando riguarda i processi �sici che invece intervengono nel caso di particellecariche che attraversano la materia la situazione è completamente di�erente.

1.2.1 Interazione di particelle cariche con la materia

La perdita di energia delle particelle cariche che attraversano la materia avvieneprevalentemente per eccitazione e ionizzazione degli atomi e delle molecole del mezzoattraversato (perdite per collisione). L'interazione avviene atomo per atomo, ma èconveniente pensare alle piccole cessioni aleatorie come cessioni continue e graduali,in un contesto di approssimazione detto Continuous Slowing-Down Approximation(CSDA).

Le interazioni coulombiane delle particelle cariche possono essere descritte classi-camente con l'ausilio di due parametri: il parametro di impatto b e il raggio atomicoclassico a (si veda la �gura 1.2).

Per valori di b molto più grandi di a si parla di collisioni soft : il campo coulombia-no della particella interagisce con l'atomo nel suo insieme, distorcendolo, eccitandoloo più raramente ionizzandolo con conseguente espulsione di un elettrone dalla shelldi valenza.

6La dose assorbita è de�nita come l'energia media impartita localmente in un volume di interesse perunità di massa. Si misura in [Gy]=[J/kg].

7Le dosi alla pelle possono essere ulteriormente ridotte in radioterapia grazie all'ausilio delle tecniche diIntensity Modulated RadioTherapy (IMRT), dove il fascio di fotoni incide sul tumore da diverse direzioni.


Il caso b ≈ a riguarda invece le cosiddette collisioni hard o di �knock-on� dove èmolto probabile che l'elettrone espulso dall'atomo possieda una considerevole energiacinetica (raggio δ). Nel caso in cui la collisione hard avvenga con una delle shell piùinterne, questo processo è accompagnato dall'emissione di raggi X caratteristici e/oda elettroni Auger.

Quando il parametro di impatto è molto più piccolo del raggio atomico, l'inte-razione avviene principalmente con il nucleo. Questo tipo di interazione è moltoimportante per gli elettroni ed in particolare spiega perchè il percorso di questi nelmezzo sia così tortuoso, specialmente in materiali ad alto Z. Dal punto di vista del-l'energia impartita al mezzo però questo tipo di processo diviene importante solo nelcaso di particelle pesanti che possono urtare anelasticamente il nucleo. Si innescaquindi un processo a cascata noto come frammentazione dove i nucleoni possono es-sere espulsi dal nucleo, lasciandolo in uno stato di forte eccitazione. La diseccitazionedel nucleo è accompagnata, oltre che dall'emissione di deutoni, trizio, elio-3, elio-4 eparticelle leggere, dall'emissione di raggi γ.

La frammentazione spiega in parte perchè è preferibile utilizzare ioni carbonioper i trattamenti adroterapici piuttosto che altre tipologie di ioni. Dal punto di vistadosimentrico infatti, i frammenti più pesanti prodotti nelle interazioni nucleari sonoi responsabili delle code osservate oltre il picco di Bragg (si veda ad esempio la �gura1.3). Essendo più leggeri e meno carichi dei primari incidenti, i frammenti presentanoun range di penetrazione superiore ed inoltre il loro numero aumenta con l'aumentaredella massa e della carica dei primari. Per gli ioni litio e carbonio il rapporto tral'energia deposita al picco e quella che va oltre è circa del 15% mentre per gli ionineon è superiore al 30%. Di conseguenza, trattamenti con ioni più pesanti del neonnon vengono ad oggi applicati.

1.2.2 Il potere frenante

A livello sperimentale si veri�ca spesso che la quantità di energia in entrata in unvolume di interesse ad opera di secondari carichi (tipicamente elettroni) è in media lastessa dell'energia in uscita. Questa condizione di equilibrio, nota come condizione diequilibrio di particelle secondarie cariche, permette di correlare la dose macroscopicaalla perdita media di energia dE/dx delle particelle incidenti secondo la seguenteformula:

D =Φρ

dE

dx(1.1)

dove si è indicato con Φ la �uenza di particelle pesanti di un fascio monoenergeticoincidente su un mezzo di densità ρ. Si precisa che la �uenza di particelle prima-rie cariche si attenua esponenzialmente con l'aumentare della profondità x comeconseguenza dei processi di interazione nucleare, ovvero:

Φ(x) = Φ0e−Nσtx (1.2)


Figura 1.3: Rappresentazioni di due picchi di Bragg per protoni (in alto) e ioni carbonio (inbasso). Si può notare come nel caso del fascio con ioni il picco dovuto alle particelle primarieè molto pronunciato ed è presente la coda di frammentazione dei secondari (tipicamenteelementi più leggeri del carbonio quali H, He, Li, Be e B) [23].


in cui Φ0 è la �uenza iniziale, σt è la sezione d'urto totale ed N è la densità atomicadel mezzo.

Il rapporto (dE/dx) presente nella (1.1) è di fondamentale importanza: è cono-sciuto come il potere frenante o stopping power e più precisamente rappresenta ilvalore di aspettazione della variazione di energia dE ceduta da una particella caricadi tipo Y con energia cinetica E ad un mezzo di numero atomico Z per unità dilunghezza dx. Dividendo lo stopping power, tipicamente misurato in [MeV/cm] o[J/m], per la densità ρ del materiale otteniamo una quantità nota come stoppingpower massico, misurata in [MeV cm2/g]. Nel caso di materiali composti si de�niscelo stopping power massico secondo la regola di composizione di Bragg:

− 1ρ

dE

dx=∑i

ωiρi

(dE

dx

)i

(1.3)

dove ωi rappresentano i coe�centi di peso dell'i-esimo elemento che compone ilmateriale.

Lo stopping power relativo alle interazioni che comportano un contributo di dosevicino la traccia (stopping power di collisione8) è descritto dalla formula di Bethe-Bloch [24, 25]:

− dE

dx= 2πr2emec

2NAρZ

A

z2

β2

[ln(

2meγ2v2Wmax

I2

)− 2β2 − 2

C

Z− δ]

(1.4)

dove re e me rappresentano il raggio classico e la massa a riposo dell'elettrone ri-spettivamente, NA è il numero di Avogadro, I rappresenta il potenziale medio diionizzazione, A il peso atomico e z rappresenta la carica della particella incidente inunità di carica elettrica elementare. Nella (1.4) compaiono anche due termini di cor-rezione: 2C/Z che tiene conto della correzione di shell, importante a basse energie,e δ che tiene invece conto di una correzione ad alte energie dovuta all'e�etto densità,poco importante nel range di energie utilizzate in ambito clinico (da 60-70 MeV/u�no a 400-500 MeV/u). Il termine Wmax rappresenta invece la massima energiatrasferita in una singola collisione e per un urto knock-on è esprimibile come:

Wmax =2mec

2γ2β2

1 + (meM )2 + 2meM

√1 + γ2β2

(1.5)

il quale, nel limite M � me, diviene:

WmaxM�me−→ 2mec

2γ2β2 (1.6)

L'espressione (1.4) è di fondamentale importanza in adroterapia dato che giusti�-ca proprio l'andamento osservato in �gura 1.1. Per meglio evidenziarne le dipendenze

8Quando si è interessati all'energia rilasciata da particelle cariche, è possibile de�nire il potere frenantecome somma di due contributi, uno di collisione e uno radiativo. Il primo è la somma di collisioni soft ehard mentre il secondo, generalmente, tiene conto della quantità di energia persa per Bremsstrahlung e nonverrà preso in considerazione in questo lavoro.


riscriviamo la (1.4) nella seguente forma compatta:

− 1ρ

dE

dx= K

Z

A

z2

β2

[f(β)− ln(I)− C

Z− δ

2

](1.7)

La dipendenza dal mezzo attraversato viene evidenziata dai termini in Z e inI. Il primo rende la (1.7) proporzionale al numero di elettroni per unità di massapresenti nel mezzo mentre il secondo, a causa della presenza del segno meno davanti illogaritmo, diminuisce il potere frenante all'aumentare del potenziale di ionizzazione.La forte dipendenza dalla velocità è espressa dalla presenza di un β−2 che chiaramenteimplica l'aumento dello stopping power con il tendere della velocità della particellaa zero (incremento che si massimizza appunto in prossimità del picco di Bragg).Il termine in z2 signi�ca invece che, a parità di velocità e di mezzo attraversato,lo stopping power per una particella a carica doppia rispetto una carica di provaè quattro volte maggiore (si veda la �gura 1.3 per un confronto tra protoni e ionicarbonio).

A basse energie è necessario rimpiazzare il termine in z con la carica e�cace z∗

in modo da tener conto della ridistribuzione media di carica dovuta alla perdita ealla cattura di elettroni del target. La quantità z∗ dipende dall'energia dello ioneincidente e cresce al diminuire della velocità secondo quanto predetto (in acqua) dallaformula di Barkas [26, 27]:

z∗ = z(1− e−125βz−2/3) (1.8)

Riassumendo, la distribuzione di densità della ionizzazione indotta da una parti-cella pesante lungo la sua traccia mostra in ingresso un plateau circa costante seguitoda un rapido incremento, corrispondente al già discusso picco di Bragg, per poi di-minuire rapidamente a zero per i valori di energia cinetica residua, in accordo con la(1.8).

In approssimazione CSDA, è possibile calcolare anche il range medio di penetra-zione R per una data energia E0 di primari carichi:

R(E0) =∫ E0

0

(dE

dx

)−1

dE (1.9)

L'integrale della (1.9) è una buona approssimazione della lunghezza del percorsomedio di una particella carica in un materiale. Le �uttuazioni statistiche della per-dita di energia attorno il valore medio provocano un piccolo spread nel range delleparticelle. Tale fenomeno, noto come range straggling, è responsabile dell'allarga-mento del picco di Bragg con il crescere della profondità di penetrazione (si veda la�gura 1.4). Per diverse specie ioniche il range straggling varia, approssimativamente,come l'inverso della radice quadratica della massa (nel tessuto è circa l'1% del rangemedio dei protoni e solo lo 0.3% per ioni carbonio [30]) quindi, a parità di profonditàdi penetrazione gli ioni più pesanti presentano un picco di Bragg più stretto con


Figura 1.4: Pro�li di dose a di�erenti profondità calcolati in acqua con codice FLUKA[28, 29]. A parità di �uenza iniziale è possibile notare il fenomeno di allargamento del piccodovuto al range straggling e la riduzione del massimo di dose in accordo con quanto predettodalla formula (1.2).

una caduta di dose oltre il picco più ripida e una coda più pronunciata dovuta allaframmentazione.

L'e�etto diretto delle interazioni nucleari discusse nella sezione 1.2.1 è solitamentenon inclusa nella de�nizione di stopping power o in quella di range di particelle esono solitamente ignorate nel contesto della radiobiologia �sica e della dosimetria[22]. Se necessario, queste de�nizioni possono comunque essere corrette con i metodidiscussi da Bichsel [31].

1.2.3 Divergenza laterale del fascio

Da un punto di vista sperimentale, è importante notare che la divergenza latera-le di un fascio di particelle è un fattore che deve necessariamente essere preso inconsiderazione, soprattutto per i possibili riscontri clinici che potrebbe avere.

La teoria più completa per la descrizione dello scattering multiplo coulombiano,responsabile di questo fenomeno, è la teoria di Molière [32]. L'idea di base è consi-derare la di�usione laterale come conseguenza di numerosi eventi di scattering chehanno luogo tra le particelle incidenti e gli atomi del mezzo attraversato. La distri-buzione angolare netta delle particelle in uscita da un materiale assorbitore può cosìessere interpretata come il risultato di diverse de�essioni di piccoli angoli altamenteprobabili rispetto la direzione incidente.

Tuttavia, se si ignora la probabilità di avere deviazioni a grandi angoli, la di-stribuzione causata da scattering multiplo di piccoli angoli (<10°) è data da una


distribuzione Gaussiana bidimensionale centrata sull'asse del fascio [33]:

f(θ) =1

2πσθe−(θ2/2σ2

θ) (1.10)

dove la deviazione standard σθ, misurata in radianti, è de�nita secondo la formulaempirica di Highland [34]:

σθ = z14.1[MeV ]

pβc

√x

Lrad

[1 +

19log10

(x

Lrad

)](1.11)

in cui Lrad è la lunghezza di radiazione9 e x lo spessore del mezzo assorbitore attra-versato. Dalla (1.11) notiamo come la di�usione laterale del fascio sia inversamenteproporzionale all'energia e alla massa della particella incidente.

In un fascio reale, sono tuttavia presenti anche altri tipi di scattering che con-ducono a deviazioni da forme strettamente gaussiane. Per tenere conto di questedeviazioni, è possibile modellizzare il fascio come la somma di due gaussiane con lostesso centro ma di�erente ampiezza e larghezza [35]:

F (r) =(1− ω)2πσ2

1

exp(−r2

2σ21

)+

ω

2πσ22

exp(−r2

2σ22

)(1.12)

dove r è la distanza di punto di interesse dall'asse centrale del fascio, mentre ω ∈ [0, 1]costituisce un fattore di peso.

1.3 Aspetti radiobiologici di base

Nelle terapie oncologiche, la risposta biologica ideale ricercata è la morte10 delle cel-lule che compongono la massa tumorale. Per riuscire a danneggiare su�cientementeuna cellula è quindi neccessario riuscire a provocare più danni possibili al nucleo diquesta, ed in particolare al suo DNA. La molecola di DNA è infatti essenziale perla sopravvivenza della cellula e di conseguenza esiste un complesso sistema di riparodel danno al DNA.

Si dintinguono generalmente danni del tipo Single Strand Breaks (SSB), facilmen-te riparabili dalla cellulla, e danni del tipo Double Strand Breaks (DSB), riparabiliin termini di probabilità. Situazioni peggiori sono invece catalogate come rotturemultiple clusterrizzate ed è questo il tipo di danno di maggior interesse clinico datoche in questa situazione il meccanismo di riparo fallisce e la cellula muore.

La rottura di un �lamento di DNA avviene principalmente per due motivi: a ca-sua dell'interazione dei suoi atomi con la radiazione incidente (danno diretto) oppurein luogo della reazione chimica tra le sue molecole e i radicali liberi prodotti dallaradiolisi della molecola H2O (danno indiretto).

9Parametro de�nito come la distanza per la quale l'energia dell'elettrone si riduce di un fattore 1/e acausa di sole perdite radiative.

10Intesa anche come morte clonogenica, ossia limitare o cancellare la capacità di proliferare.

14 1.3. Aspetti radiobiologici di base

Tabella 1.2: Alcuni valori di LET a diversi valori di profondità per energie di�erenti di 7specie nucleari [36].

La capacità di riparo delle cellule è espressa attraverso il rapporto tra il coe�centeα ed il coe�cente β che compaiono nella seguente espressione lineare-quadratica:

F(D) = e−(αD+βD2) (1.13)

Questa espressione indica la frazione di cellule sopravvissute ad un irraggiamento edescrive il legame tra la dose e l'e�etto biologico osservato.

Per riuscire a correlare le informazioni di tipo �sico (caratteristiche della radiazio-ne) a quelle di tipo biologico (danno cellulare di risposta) ci si avvale del Linear Ener-gy Trasfer (LET) tipicamente misurato in keV/µm e dell'e�cacia biologica relativa(RBE).

Il LET rappresenta il cosiddetto stopping power ristretto, ovvero l'energia cedutalocalmente per collissioni da una particella carica lungo un segmento di traccia senzatener conto degli elettroni secondari prodotti con energia superiore a ∆ espressa ineV. Naturalmente se si prendessero in considerazione tutte le perdite di energia senzaimporre alcun limite, si otterrebbe per il LET lo stesso valore numerico della (1.4).

L'RBE viene invece introdotto per tener conto del fatto che dosi uguali di di-versi tipi di radiazione non producono lo stesso e�etto biologico. É de�nito comeil rapporto tra la dose necessaria ad una radiazione di riferimento per produrre undeterminato e�etto biologico e la dose necessaria ad una radiazione di interesse perprodurre lo stesso e�etto. Sinteticamente:

RBE =Drif

D(1.14)

Il danno indiretto è dominante nel caso di radiazione a basso LET come i raggi Xe i raggi g, ossia radiazioni che producono ionizzazione distribuita in maniera sparsa e


Figura 1.5: Struttura a traccia di un protone e di uno ione carbonio nella risoluzione delnanometro in confronto con una rappresentazione schematica della molecola di DNA. L'altadensità di elettroni secondari prodotti lungo la traccia sono la causa dei danni complessi alDNA [36].

poco concentrata. Le particelle cariche pesanti (radiazione ad alto LET) possiedonoinvece la proprietà opposta.

Nel caso degli ioni carbonio, viene indotta più di una ionizzazione in un rangeconfrontabile proprio con lo spessore della molecola di DNA producendovi rotturemultiple in entrambe le eliche. Per questo gli ioni carbonio hanno, specialmente a�ne percorso, una maggiore e�cacia biologica e sono in grado di uccidere anche lecellule di quei tumori che, a causa dell'e�etto ossigeno11, sono �radioresistenti� siaai protoni sia ai raggi X.

Un trattamento radioterapico con ioni carbonio è quindi qualitativamente diversoda un trattamento convenzionale. Osservando la tabella 1.2 si può notare come neiprimi 20 cm il LET per ioni carbonio è minore di 15 keV/µm e la densità di ioniz-zazione produce quindi un danno per lo più riparabile. L'RBE diventa maggiore di1 quando il LET diventa all'incirca maggiore di 20 keV/µm, ossia negli ultimi 40mm della traccia in acqua o nel tessuto. La ragione per cui un LET superiore ai20 keV/µm sia in grado di diversi�care il tipo di danno indotto può essere quan-titativamente compresa se si pensa che ad esso corrisponde un rilascio di energiamedia al tessuto di 100-200 eV in uno tratto confrontabile con le dimensioni dellospessore della molecola di DNA (circa 2 nm) che causa, in media, la produzione di4-5 ionizzazioni (si veda la �gura 1.5) [36].

11Si de�nisce OER (Oxygen Enhancement Ratio) il rapporto tra la dose richiesta per produrre un deter-minato e�etto biologico su cellule in assenza di ossigeno e quella necessaria per produrre lo stesso e�etto sucellule in condizioni di ossigenazione.

16 1.4. Aspetti clinici

1.4 Aspetti clinici

Sulla base si quanto illustrato nei paragra� precendenti, si riassumono qui di seguitoi principali vantaggi dell'adroterapia con ioni carbonio interpretandoli da un puntodi vista clinico. Si citano in particolare quattro proprietà �sico-biologiche clinica-mente importanti [36] accompagnate da un ultima osservazione [18] che comunquerappresenta un vantaggio dell'adroterapia a ioni carbonio:

1. gli ioni carbonio depositano il loro massimo di densità di energia in corri-spondenza del picco di Bragg alla �ne del loro range dove possono produrrediversi danni non riparabili alle cellule malate e risparmiare sia il tessuto sanoadiacente che quello collocato a profondità ancora maggiori;

2. i fasci di ioni carbonio hanno un pro�lo di RBE favorevole con la profondità.Signi�ca che ad alte energie, nel canale di entrata la maggior parte dei danniprodotti sono per lo più riparabili dalle cellule (basso RBE in entrata) mentrenegli ultimi 2-3 cm il range dell'RBE cresce signi�cativamente ai valori di 2 e5, a seconda del tipo di tumore trattato;

3. fasci di ioni carbonio possono essere facilmente collimati e concentrati in fasciestremamente sottili (pencil beam) così da rendere possibile l'irraggiamento diogni parte del volume di interesse attraverso il sistema di scanning attivo (siveda la sezione 2.2);

4. la possibilità di determinare la distribuzione di dose in fase di irraggiamentotramite un esame PET. Reazioni nucleari con ioni carbonio generano infattiemettitori β+, come ad esempio il 11C (T1/2 = 1222.8 secondi) e il 10C (T1/2 =19.3 secondi). Questo permette di esplorare con precisione millimetrica unfascio di ioni carbonio soprattutto in quelle situazioni in cui i bersagli tumoralisono collocati in prossimità di strutture critiche, come il nervo ottico e la spinadorsale;

5. la durata del trattamento: un paziente trattato con protonterapia, così comeavviene per i raggi X, si deve sottoporre a 20 a 30 sedute, per un totale di 4-6settimane di cura. Data la ridotta capacità riparatrice delle cellule, con gli ionicarbonio il trattamento può essere concentrato in 8-10 sedute con un notevolerisparmio di stress per il paziente.

1.4.1 Lo spread-out Bragg Peak

Per riuscire ad approfondire alcuni degli aspetti appena elencati è necessario speci-�care che, nella maggior parte dei casi clinici, le masse tumorali da irraggiare sonoestese e spesso irregolari. Di conseguenza, è essenziale riuscire a conformare longitu-dinalmente e lateralmente il fascio alla forma del tumore. La modi�ca longitudinaleè ottenuta tramite la sovrapposizione di diversi picchi di Bragg a diverse profonditàottenuti generalmente sia con tecniche attive che passive.


Figura 1.6: Visualizzazione dello SOBP in blu come somma di fasci sottili di di�erentienergie e di�erenti intensità mostrati in rosso per un irraggiamento con ioni carbonio [37].

Dalla �gura 1.6 si evince come la soprapposizione di diversi picchi di Bragg com-porti, lungo il canale d'entrata, livelli di dose maggiori rispetto al singolo caso. Nono-stante questo, la distribuzione di dose risultante conosciuta come Spread-Out BraggPeak (SOBP), assicura dei valori di dose per tessuti sani e tessuti malati secondo iprotocolli richiesti.

É importante notare che a causa dell'incrementarsi dell'RBE con la profondità, ènecessario calibrare l'irraggiamento in modo da avere una distribuzione di dose �sicanon uniforme [38].

Per fasci di protoni si utilizza in radioterapia un valore dell'RBE pari a 1.1, mentreper gli ioni carbonio oscilla tra 1.2-1.5, nella parte del plateau, e 2.5-2.6 �no a 3, nellaparte più distale dello SOBP [21, 39, 40]. Nella �gura 1.7 è riportato un confrontodiretto con i protoni relativamente allo SOBP generato da fasci monoenergetici. Ladose �sica ceduta dai protoni, rappresentata dalla linea continua, è riscalata per ilfattore 1.1 in modo da restituire la dose biologica, rappresentata in linea tratteggiata.Analogamente, si riporta lo SOBP con fasci di ioni carbonio dove, in questo caso, ilvalore del fattore RBE è appunto variabile.

1.4.2 Indicazioni oncologiche sull'adroterapia

Fino a una ventina di anni fa l'adroterapia era indicata essenzialmente per i tu-mori chirurgicamente impraticabili, localizzati nella base cranica, lungo la colonnavertebrale e sul fondo dell'occhio. La collocazione di questi tumori vicino organicritici richiedeva infatti un attento controllo della distribuzione di dose, non semprefattibile.

18 1.4. Aspetti clinici

Figura 1.7: Confronto tra l'andamento dell'RBE di protoni (in alto) e ioni carbonio (inbasso) in funzione della profondità [40].


Ad oggi, con il progredire delle tecniche di irraggiamento, la terapia con gli io-ni carbonio risulta vantaggiosa per una vasta selezione di tumori: i carcinomi delleghiandole salivari e dei seni paranasali, sarcomi ossei e dei tessuti molli, carcinomidelle vie biliari, tumori dei polmoni, del fegato, della prostata, dell'apparato ga-stroenterico, del sistema nervoso centrale, di alcuni tumori pediatrici [18]. In alcunisituazioni invece, come nel caso di tumori del distretto cervicocefalico, del torace, del-l'addome o dello scavo pelvico l'adroterapia può essere utilizzata anche come terapiadi supporto, in grado di somministrare al termine di un trattamento radiochirurgico,un sovradosaggio.

E' bene speci�care che particolarmente indicati per l'adroterapia sono i tumo-ri solidi, non in�ltranti, �ssi e scarsamente responsivi alle tecniche di radioterapiaconvenzionale. Tra questi si citano in particolare i cordomi, i condrosarcomi a bas-so grado, i meningiomi e i melanomi uveali. Inoltre la tendenza alla crescita localepiuttosto che alla metastatizzazione a distanza permettono di ritenere che il controllolocale del tumore possa tradursi in un aumento della probabilità di sopravvivenzagiusti�cando ampiamente l'impiego di tecniche ra�nate come l'adroterapia.

1.5 Osservazioni �nali e riscontri clinici

Nel mondo, sino all'inizio del 2008, sono stati trattati circa 55000 pazienti con protonie circa 4500 con ioni carbonio [18]. Di questi 4500 circa 4000 sono stati trattati alcentro giapponese HIMAC [41] e 400 al GSI di Darmstadt [42].

I risultati clinici ottenuti in questi studi hanno avuto un impatto clinico par-ticolarmente signi�cativo dato che hanno dimostrato un'e�cacia degli ioni anchenel trattamento di tumori a grande di�usione ed attualmente a scarsa possibilitàterapeutica.

Ad HIMAC si è dimostrato che per tumori alla prostata, anche in fasi avanzatead alto rischio (PSA > 20ng/ml), il tasso di controllo locale12 a sei anni era del82% dopo una combinazione di trattamenti con ormoni e fascio di ioni carbonio (60GyE in 20 frazioni). Con 70 GyE in 16 frazioni il tasso di controllo del tumore persarcomi dell'osso e del tessuto molle era invece del 88% dopo tre anni di trattamentomentre il tasso di sopravvivenza a tre anni era del 54% .

I casi analizzati a Darmstadt mostravano invece tassi di controllo del tumore atre anni per cordomi e condrosarcomi al 100% e all'84% rispettivamente per valorisimili di dose impartita.

É possibile reperire ulteriori analisi clinicamente signi�cative per studi e�et-tuatuati in Germania [43], Italia [44], Austria [45] e Francia [46] da gruppi diradioterapisti i quali hanno applicato criteri speci�ci per ogni tipo di caso trattato.

Il rapporto, distribuito nel 2004 dall'Associazione Italiana di Radioterapia On-cologica (AIRO) [47], ha quanti�cato il numero di pazienti italiani che dovrebberopoter accedere a questa terapia. Le conclusioni sono che, sui circa 120000 pazienti

12Esistono diversi criteri per la valutazione dei miglioramenti a seguito di un trattamento oncologico. Unodi questi è la capacità della terapia di inibire la crescita incontrollata del tumore.

20 1.5. Osservazioni �nali e riscontri clinici

trattati in Italia con raggi X di alta energia ogni anno, circa 1000 (1%) dovrebberoessere trattati senza dubbio con protoni, 13000 (11%) trarrebbero pro�tto dalla tera-pia con protoni mentre circa 3600 (3%), per lo più portatori di tumori radioresistenti,avrebbero tassi di cura maggiori accedendo alla terapia con ioni carbonio [18].

Tutte queste analisi sono in�ne supportate dal fatto che un trattamento adrotera-pico con ioni carbonio impatta meno sul piano economico rispetto ad un trattamentodi protonterapia. I costi della adroterapia con protoni si aggirano intorno il doppio eil triplo di quelli della radioterapia convenzionale proprio perchè il numero di sedutenecessarie al trattamento non di�eriscono di molto. In un trattamento convenzionalecon raggi X, la dose totale di 60-70 Gy è depositata al tumore in circa 30 sessioniin modo da lasciare il tempo per la riossigenazione delle cellule13 [36]. Invece, nelcaso di ioni carbonio, gli esperimenti radiobiologici confermati dall'esperienza clinicamostrano che i meccanismi di riparo cellulari non hanno molto e�cacia. Di conse-guenza non vi è motivo di suddividere la dose totale in 20-30 frazionamenti tipici deiraggi X e dei protoni, per un totale di 4-6 settimane di cura. Con gli ioni carbonioil trattamento può essere concentrato in 8-10 sedute con un notevole risparmio distress per il paziente e naturalmente di costi.

13Questa �fase di riposo� è molto importante in corso di trattamento: le cellule sane hanno la possibilitàdi riparare il danno mentre le cellule malate tornano ad una condizione di maggiore sensibilità.

CAPITOLO 2

Il Centro Nazionale di Adroterapia

Oncologica CNAO

Il Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica (CNAO), costruito nelle vicinanzedell'ospedale San Matteo a Pavia ed inaugurato il 15 febbraio 2010, è una strut-tura dedicata alla ricerca radiobiologica e all'assistenza medica nel campo dell'a-droterapia, fornita in convenzione con il servizio sanitario nazionale [18]. Alla suarealizzazione, basata su studi compiuti in sede del progetto Proton and Ion MedicalMachine Study (PIMMS) [48], hanno partecipato diversi enti italiani e stranieri qualil'INFN, il CERN, il GSI, ed il politecnico di Milano, oltre che l'Università di Milanoe l'Università di Pavia.

Nel periodo 2010-2013 il CNAO porta a termine la cosiddetta fase di sperimen-tazione clinica durante la quale vengono trattati qualche centinaia di pazienti sceltitra una ventina di patologie elettive per l'adroterapia. Questa fase permetterà divalidare scienti�camente l'adroterapia nell'ambito ospedaliero italiano e di gettare lebasi per la fase di avvio a regime della struttura.

In questo capitolo si darà una visione d'insieme della struttura, evidenziandonecaratteristiche tecniche e scinti�che. Si illustreranno anche i principi fondamentaliper il funzionamento del Treatment Planning System (TPS), strumento cardine perla realizzazione di un piano di trattamento.

2.1 La linea di trasporto del CNAO

Il sistema di accelerazione del CNAO è formato da un insieme di macchine e lineedi trasporto in grado di accelerare sia protoni (range di energie 60-250 MeV) sia

21

22 2.1. La linea di trasporto del CNAO

Parametro Valore

Particelle in dotazione p, C6

Particelle previste He2+, Li3+, Be4+, B5+, O8+

Range di energia60 - 250 MeV per p120 - 400 MeV/u per C6+

Range di profondità del fascio per ioni 3 - 27 g/cm2

Range di profondità del fascio per protoni 3 - 32 g/cm2

Modulazione del picco di Bragg 0.1 g/cm2

Rate di dose medio 2 Gy/min per 1 litro di H2O

Precisione sul rilascio di dose ≤ ±2.5%

Numero di massimo particelle per spill1010 per p4× 108 per C6+

Dimensione fascio (FWHM)a 4 - 10 mm

Accuratezza dimenzione fascioa ≤ 0.2 mm

Step posizione fascioa 0.1 mm

Accuratezza posizione fascioa ≤ ±0.05 mm

Dimensione del campoa da 2× 2 cm2 a 20× 20 cm2

Step dimensione campoa 1 mm

Accuratezza posizione del campoa ≤ ±0.5 mm

Accuratezza dimensione ≤ ±0.5 mm

Omogenità ortogonale del campob 105%Omogeneità longitudinale del campoc 111%Simmetria del campob 105%Penombra laterale (80% - 20%)b < 2 mm/latoaMisure e�ettuate all'isocentrobMisure e�ettuate sulla super�cie del pazientecMisure e�etuate in un fantoccio ad acqua

Tabella 2.1: Principali parametri per la caratterizzazione �sica e clinica del fascio diparticelle in dotazione al CNAO di Pavia [14, 49].

2. Il Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica CNAO 23

Figura 2.1: Rappresentazione della linea di accelerazione costruita al CNAO [50].

ioni carbonio (range di energie 120-400 MeV/u) ed è stato progettato per lavorare infuturo anche con altre particelle come ioni He2+ Li3+ Be4+ B5+ ed eventualmenteioni ossigeno a bassa penetrazione.

Il fascio è gestito attivamente (si veda la sezione 2.2) ed è in grado di raggiungerein acqua profondità comprese tra 3 e 27 g/cm2 con un intensità tale da riuscire asomministrare in circa un minuto circa 2 Gy per litro [49]. Per un elenco dei principaliparametri clinici e �sici del fascio in dotazione al CNAO si rimanda alla tabella 2.1.

L'intera linea di accelerazione consta di diverse parti (si veda la �gura 2.1), adognuna delle quali è assegnato un compito preciso. In generale, vi sono quattro lineein totale, di circa 50 m ognuna, che portano il fascio a tre sale di trattamento. Duedi queste sono dotate esclusivamente di un fascio orizzontale mentre una è provvistaanche di una linea verticale rispetto il lettino.

Non si reputa necessario descrivere in dettaglio la linea di accelerazione delCNAO, per cui, si è deciso di darne qui di seguito una descrizione sommaria, eviden-ziandone le componenti più importanti [51, 52, 53, 54].

2.1.1 Sorgenti e linea a bassa energia

Per la produzione di protoni e ioni carbonio il CNAO si avvale di due sorgenti ElectronCyclotron Resonance (ECR) in grado di fornire entrambe le particelle semplicementecambiando il gas al loro interno e il setting di alcuni parametri, come la potenza degliimpulsi a radiofrequenza (RF) o il potenziale di estrazione degli elettrodi. Attualmen-

24 2.1. La linea di trasporto del CNAO

te, ogni sorgente viene utilizzata per fornire un solo tipo di particella, permettendodi cambiare da un tipo di fascio all'altro semplicemente cambiando sorgente.

Dalle sorgenti, il fascio viene trasportato sino un quadropolo a radiofrequenza(RFQ) dalla linea iniziale detta Low Energy Beam Trasport (LEBT). Nella primaparte della LEBT, una volta ionizzato il gas, le particelle cariche vengono direzionateverso un dipolo di switching che accomuna le due linee iniziali indipendenti. Duran-te questo passaggio vengono e�ettuate una serie di operazioni preliminari come adesempio la scelta della particella desiderata e la misura dell'intensità del fascio. Inparticolare vengono selezionati gli ioni H+

3 e 12C4+ dato che hanno lo stesso rapportoq/A = 1/3 e sono facilmente distinguibili dai contaminanti1.

Verso la �ne della LEBT troviamo un chopper, ossia un de�ettore elettrostaticoin grado di conformare il più possibile il fascio alle caratteristiche richieste dal RFQe concedere inoltre al sistema il tempo necessario per ri-sincronizzarsi. L'energiacinetica �nale raggiunta è 8 keV/u.

2.1.2 L'acceleratore lineare e la linea a media energia

Dopo la LEBT il fascio viene iniettato in un RFQ lungo 1.2 metri. Qui il fascioviene accelerato longitudinalmente �no ai 400 keV/u ed aggiustato trasversalmentein modo da �impacchettare� le particelle (bunching) per l'ingresso ad un acceleratorelineare (LINAC) che le accelera �no a 7 MeV/u in, al massimo, 200µs. Successiva-mente le particelle sono inviate contro un foglio di stripping che convertono gli ioni12C4+ in ioni 12C6+e gli ioni H+

3 in protoni.Il ciclo del sincrotrone (tempo di accelerazione, di estrazione e il tempo per tor-

nare alle condizioni iniziali) ha una durata di circa 3-4 secondi ad intervalli regolari.Per evitare variazioni di temperatura e quindi di frequenza di risonaza del LINACè necessario mantenerlo in funzione anche quando non necessario. É il chopper delLEBT che permette al fascio di passare solo una volta pronto il sincrotrone (frequenzadi ripetizione 5 Hz).

La Medium Energy Beam Trasport (MEBT) è la linea successiva e trasporta ilfascio dal foglio di stripping al sincrotrone. Qui vengono e�ettuate alcune modi�cheimportanti: il fascio si disallinea verticalmente in modo da diluirne l'emittanza, siaggiusta l'angolo di iniezione nel sincrotrone, si ottimizza la dispersione in terminidi momento.

2.1.3 Il sincrotrone e la linea ad alta energia

Una volta giunto al sincrotrone il fascio subisce un accelerazione che lo porta da 7MeV/u di energia sino ai 400 MeV/u �nali (250 MeV nel caso di protoni).

1Per il fascio a ioni carbonio questi sono per lo più ioni ossigeno prodotti dalla ionizzazione della anidridecarbonica. In particolare, lo ione 16O5+ possiede una rigidità magnetica che di�erisce di circa il 3% rispettoa quella dello ione 12C4+ di conseguenza il LEBT è stato dotato di una risoluzione tale da permettere ladistinzione tra i due.


Figura 2.2: Rappresentazione schematica della tecnica di scansione attiva utilizzata dalCNAO in fase di irraggiamento di un sito tumorale. Il tumore viene suddiviso in slice edognuna di queste in punti bersaglio (spot).

Le particelle circolano all'interno di una camera ad alto vuoto dove tramite 16dipoli collegati in serie vengono curvate in modo da mantenerle lungo una traiettoriasemi-circolare. L'anello è anche provvisto di magneti correttori tra cui quadrupoli,sestupoli e ottupoli, il cui compito è quello di focalizzare, defocalizzare o parzialmentede�ettere le particelle sulla loro traiettoria.

L'accelerazione vera e propria avviene tramite singole cavità RF posizionate inzone non dispersive, come quelle di iniezione o quella di estrazione che avviene graziead un betatrone.

Una volta estratto dal sincrotrone il fascio entra nell'ultima linea, la High EnergyBeam Transport (HEBT), che lo trasporta sino le sale di trattamento. Nella HEBTsono presenti diverse strumentazioni per la diagnostica del fascio, come ad esempiogli Scintillating Fibers Harps (SFH).

Particolarmente importante è il chopper magnetico composto da 4 magneti ingrado di interrompere il fascio in caso di emergenza. I quattro magneti del choppersono alimentati in serie e polarizzati in modo da aggirare un ostacolo (dump) renden-do possibile l'irraggiamento del paziente solo nel caso in cui questi siano accesi. Nelcaso in cui i magneti vengano spenti il fascio non verrà deviato e si arresterà comple-tamente sul dump (condizione normale di lavoro). Il tempo di risposta del chopperè inferiore ai 260 µs, tempo che dal punto di vista clinico può ritenersi adeguato.

2.2 La tecnica di irraggiamento

La tecnica di irraggiamento sfruttata al CNAO è una tecnica attiva. Al termine diogni linea è presente un sistema di rilascio attivo della dose in grado di irraggiare

26 2.2. La tecnica di irraggiamento

il tumore dinamicamente, modi�cando direttamente la direzione del pencil beam.Più dettagliatamente, il tumore viene suddiviso in fette (slice), ossia regioni delvolume tumorale raggiunte da particelle della stessa energia. Ogni slice viene quindiscansionate in perfetta analogia a quanto avviene con un classico televisore a tubocatodico (si veda la �gura 2.2).

Dei magneti speci�ci, detti appunto di scanning, guidano il fascio su ogni punto(spot) in cui è suddivisa una slice, spostandolo in modo continuo da un punto aquello adiacente con una velocità, al massimo, di 20 m/s e con una precisione di 0.2mm2. Una volta irraggiata l'intera slice si varia l'energia del sincrotrone e si passaalla slice successiva.

A di�erenza della tecnica passiva dove sono necessari scatteratori e compensatorida intraporre tra nozzle3 e paziente, la tecnica attiva evita di esporre il paziente a dosiulteriori dovute proprio alla presenza di elementi passivi. É infatti importante notarecome la tecnica di rilascio attiva rappresenti di fatto una metodologia di trattamentoe�cacie in grado di ridurre la probabilità di neoplasie secondarie, specialmente nelcaso di pazienti pediatrici [55].

Nonostante l'estrema accuratezza e precisione della tecnica, in casi speci�ci è co-munque necessario ricorrere ugualmente ad elementi passivi. In particolare al CNAOvengono utilizzati ripple �lters e range shifters. I primi sono delle lastre di plexiglass(PMMA) che presentano dei solchi di sezione triangolare di 2 mm e di 3 mm dispessore e che sono posizionati all'interno del nozzle a circa 70-95 cm dall'isocen-tro4. Generalmente, per ioni carbonio, ne vengono utilizzati due con striature unaortogonale all'altra, in modo da ottenere una griglia che �allunga� longitudinalmenteil pencil beam e che rende il picco di Bragg una curva gaussiana con circa 2 mmdi larghezza a metà altezza. Per protoni questo accorgimento non è necessario e sitende ad utilizzare al massimo un solo ripple �lter. I ripple �lters sono strumentiessenziali nei trattamenti a ioni carbonio perchè permettono di rendere ancora piùuniforme la regione dello SOBP. Come già mostrato nella sezione 1.2.2 infatti, gliioni carbonio sono caratterizzati da picchi di Bragg particolarmente stretti e comeconseguenza lo SOBP presenta delle piccole oscillazioni, dette ripple, nella regionedi alta dose (si veda la �gura 2.3).

Il range shifter viene invece impiegato sia per fasci di ioni carbonio sia per fascidi protoni nel caso in cui la patologia sia così poco profonda che la minima energiadisponibile erogata dal sincrotrone non genera il picco di Bragg a quella profondità.Tipicamente per ridurre l'e�etto dello scattering si posiziona il range shifter a pochicm dal paziente.

2A tali valori di precisione è importante studiare, in casi speci�ci, le problematiche legate al movimentodel tumore in fase di respirazione del paziente. A tal proposito è in via di sviluppo al CNAO un sistemadi monitoraggio ad infrarossi (organ motion 4D) il cui scopo è comunicare in tempo reale le correzioniopportune direttamente ai magneti di scanning.

3Termine utilizzato per indicare la parte �nale della linea di trasporto che arriva direttamente nella saladi trattamento.

4L'isocentro è il punto che rappresenta idealmente il centro del tumore. É individuato mediantel'intersezione di diversi fasci laser che attraversano la sala di trattamento.


Figura 2.3: A sinistra (a) un irraggiamento senza ripple �lters. Si nota come i diversi picchidi Bragg, realizzati con 8 spot per slice distanziate da 0.5 mm, corrispondano ad una regionenon uniforme per lo SOBP. A destra (c) è riportato un irraggiamento �ltrato da due ripple�lters distanti 30 cm l'uno dall'altro. La sequenza qui prevedeva 8 spot per slice distanziateda 2.2 mm [56].

2.3 Il Dose Delivery System

Al �ne di garantire la sicurezza del paziente, l'irraggiamento attivo richiede un so�-sticato sistema di controllo del fascio in tempo reale. A tal proposito, ciascuno deinozzle delle quattro linee è stato dotato di un sistema di monitoraggio della doseimpartita al paziente, ossia il Dose Delivery System (DDS).

Il DDS, realizzato in collaborazione con l'INFN e l'Università di Torino, contienei sistemi passivi e i magneti di scanning già citati nella sezione precedente, ed è statoequipaggiato con diversi elementi di diagnostica (beam monitors). In particolare,sono presenti 5 camere a ionizzazione piatte e parrallele: due camere integrali (INT1e INT2), due camere a strip (STPX e STPY) ed una camera a pixel (PXC). Grazieai beam monitors è in grado di controllare dinamicamente non solo la posizione delfascio, ma anche il numero di particelle rilasciate per ogni singolo spot.

Per incrementare l'e�cacia in termini di sicurezza il DDS è suddiviso in due partidistinte BOX1 e BOX2, alimentate indipendetemente. La BOX1 contiene la INT1,la STPX e la STPY, quest'ultime collocate ortogonalmente tra loro subito dopo la�nestra a vuoto del nozzle. La BOX2, collocata dopo la BOX1, è costituita invecedalla INT2 e dalla PXC (si veda la �gura 2.4).

Le BOX del DDS e�ettuano misure indipendenti e nel caso in cui queste sianoin disaccordo, ad esempio discrepanze elevate tra i conteggi delle camere integrali

28 2.3. Il Dose Delivery System

Figura 2.4: Rappresentazione schematica del DDS con le sue componenti principali [57].

INT1 e INT2 oppure errori di posizione in x e y maggiori di 1 mm, lo stesso DDSsegnala l'errore ad un sistema di sicurezza (interlock system) che attiva il choppermagnetico descritto nella sezione 2.1.3, interrompendo il trattamento. Il sistema dimonitoraggio del fascio garantisce così le esigenze cliniche di stabilità a breve termineentro lo 0.3% [58].

2.3.1 Descrizione dei beam monitors

Le camere integrali INT1 e INT2 vengono impiegate per misurare la �uenza delfascio su una super�cie sensibile di 240 × 240 mm2 [58]. Possiedono degli anodipiatti costituiti da un sottile foglio di kapton di 25 µm, ricoperti da un sottile stratodi alluminio di 17 µm. I catodi sono costituiti invece da uno foglio di mylar di 12 µme sono ricoperti da uno strato di alluminio di poche decine di nm (si veda la �gura2.5).

Le camere a strip STPX e STPY misurano la posizione del fascio con una ri-soluzione di 0.1 mm tramite il calcolo del baricentro. Gli anodi sono analoghi aquelli delle camere integrali. La di�erenza sostanziale sta nel fatto che gli anodi dellecamere a strip sono incisi con la tecnica Printed Circuit Board (PCB) in modo daottenere 128 strips di alluminio di larghezza pari a 1.55 mm e con un passo di 1.65mm.

Le camere a strip hanno inoltre un unico catodo in comune il quale possiede unostrato di mylar doppio rispetto al catodo delle camere integrali ed è ricoperto daentrambi i lati di alluminio. La super�cie sensibile è di 211× 211 mm2.

Le camera a pixel PXC sono utilizzate per veri�care la posione del fascio con unarisoluzione di 0.2 mm e sono in grado di controllarne anche la forma bidimensionale.L'anodo è un foglio di kapton spesso 50 µm sul quale è depositato, su entrambi ilati, uno strato di 20 µm di rame, distribuito in modo da formare una matrice di


Figura 2.5: Illustrazione dei due elettrodi di una camera integrale della BOX1 del DDScollocato all'interno del nozzle [50]

30 2.4. Il Treatment Planning System

32×32 pixel. Ciascuno di questi pixel ha una super�cie di 6.5×6.5 mm2. Il catodo èesattamente come quello delle camere integrali, con super�cie sensibile pari a quelladelle camere a strip.

Il gap tra gli elettrodi delle camere è di 5mm e vegono alimentate con un tensionedi 400 V . Tutte le camere sono �ussate con N2 in modo da permettere il conteggiodelle particelle. Infatti, noto il potenziale medio di ionizzazione della molecola diN2 ed il valore di dE/dx delle particelle impiegate, è possibile risalire al numero dicoppie ione-elettrone generate e valutare così il numero di particelle. Lo spessoretotale acqua-equivalente dei beam monitors è di circa 0.9 mm.

2.4 Il Treatment Planning System

Un trattamento adroterapico avviene secondo una linea guida precisa proposta dallaWorld Health Organization (WHO) [59]. In generale, è possibile suddividere unperiodo di trattamento in 10 step principali [60]:

1. prima valutazione del paziente;

2. accertamento della possibiltà di un trattamento adroterapico;

3. prescrizione di un protocollo per il trattamento;

4. fase di studio per il posizionamento e l'immobilizzazione del paziente;

5. simulazione ed esami diagnostici per la determinazione dei volumi;

6. piani�cazione;

7. trasferimento delle informazioni al sistema di controllo dell'irraggiamento;

8. preparazione del paziente come da studi e�ettuati;

9. trattamento;

10. veri�ca e fase di monitoraggio;

Ai �ni dell'esposizione che si sta presentando non è necessario addentrarsi nel det-taglio di ogni singolo punto presentato anche se alcuni di questi identi�cano di fattofasi particolarmente importanti, come ad esempio il posizionamento del paziente.

Si reputa invece signi�cativo so�ermarsi in particolare sul punto 6, del quale sivuole dare un approfondimento. L'idea è fornire al lettore gli strumenti necessari percomprendere con quali modelli la simulazione Monte Carlo (MC) dovrà confrontarsiin fase di veri�ca del trattamento (si veda il capitolo 3).

La fase di piani�cazione si avvale del Treatment Planning System (TPS), ossia unsoftware basato su codici analitici in grado di calcolare una con�gurazione della doserichiesta in termini di parametri utili per la gestione dell'acceleratore, stabilendo difatto un trattamento.


Figura 2.6: Esempio di una piani�cazione (per protoni) svolta dal �sico medico con l'ausiliodel TPS [60].


Figura 2.7: Rappresentazione pittorica di una struttura generata dal TPS perl'irraggiamento [36].

Il TPS operativo al CNAO è il Syngo® RT Planning System (Siemens AG Heal-thcare, Erlangen, Germania), in grado di impostare un trattamento sia con protonisia con ioni carbonio con rilascio attivo della dose.

Sono numerosi i processi e i sotto-processi che portano alla generazione di unpiano di trattamento da parte del TPS (si veda la �gura 2.6). La maggior parte diquesti devono essere seguiti dal �sico medico il quale ricopre un ruolo attivo in fase dipiani�cazione. É sua responsabilità stabilire ad esempio la migliore con�gurazionedi irraggiamento proposta dal TPS per il volume di interesse (VOI), includendoeventualmente vincoli che salvaguardino gli organi a rischio (OAR) limitro� al targettumorale.

Il TPS genererà quindi una struttura basandosi sulle informazioni raccolte in fasedi diagnosi (punto 5) e sui vincoli imposti stabilendo il numero di slice, la posizionedegli spot, le energie del fascio ed il numero di particelle per spot (si veda la �gura2.7).

Concluso il calcolo, sarà lo stesso TPS a trasferire il piano, una volta approvato,all' Oncology Information System (MOSAIQ, versione 2.30, Elekta Medical Systems,Sunnyvale, CA) il quale trasferirà a sua volta tutte le informazioni ai sistemi dicontrollo dell'acceleratore.

Per portare a termine una piani�cazione di un trattamento con ioni carbonio,il TPS si avvale di alcuni importantissimi strumenti di supporto: le immagini dia-gnostiche della Computer Tomography (CT) e della Magnetic Resonance Imaging


(MRI) speci�che per ogni paziente, un database che contiene le informazioni per ladescrizione delle interazioni tra il fascio e l'acqua, ed un algoritmo commerciale peril computo della dose assorbita basato su un modello cosiddetto single pencil beams.

2.4.1 Caratteristiche delle immagini CT

Come prima cosa il TPS deve essere in grado di processare tutte le informazioniraccolte mediante la strumentazione medicale, come le immagini dello scanner CTo del tomografo MRI. Per far si che questo sia possibile le immagini della CT edella MRI (o medicali in generale) sono salvate in un formato speciale chiamatoDigital Imaging and Communications in Medicine (DICOM). Un �le di tipo DICOMrappresenta un vero e proprio protocollo standard in grado di descrivere le immaginiche in questo modo possono essere facilmente trasmesse, ricevute o salvate. I DICOMdelle CT del paziente sono quindi input di base per il TPS e devono essere ad essotrasferiti prima che qualsiasi piani�cazione possa aver luogo.

Le immagini CT consistono in una serie di slice di proiezioni 2D del paziente adiverse profondità. Su queste il TPS costruirà, con le opportune limitazioni impostedal �sico medico, la struttura per l'irraggiamento attivo come già spiegato nellasezione precedente.

Ogni voxel5 dell'immagine CT è caratterizzata da una Houns�eld Unit (HU),rappresentativa dell'attenuazione dei raggi X per quel materiale e che è correlataalla densità di quel voxel. L'HU viene stabilita relativamente all'attenuazione deifotoni in acqua, ossia:

HU =µ− µH2O

µH20· 1000 (2.1)

dove µ e µH2O rappresentano i coe�centi medi di attenuazione nel particolare ma-teriale e nell'acqua rispettivamente. I valori HU dipendono dalla calibrazione delloscanner CT utilizzato e devono quindi essere misurati in modo che il TPS ne tengaconto6.

Altra proprietà importante del materiale che il TPS deve necessariamente cono-scere è il Water Equivalent Path Lenght (WEPL). Il WEPL è un parametro assuntoindipendente dall'energia entro un errore inferiore all'1% [62] ed è così de�nito:

WEPL =RH2O −R

∆x(2.2)

dove RH2O rappresenta il range medio di penetrazione in acqua, mentre R è il rangemedio di penetrazione in acqua con la presenza di un inserto di interesse con spessore∆x.

5Un voxel rappresenta la porzione di volume elementare in cui è possibile dividere lo spaziotridimensionale.

6La misura delle HU è stata eseguita inserendo in due diverse con�gurazioni all'interno dei tomogra� delCNAO un fantoccio CIRS, dotato di appositi inserti per i materiali da analizzare (ad esempio equivalentiall'osso, aria, grasso e acqua). Maggiori dettagli si trovano in [50, 61].


Figura 2.8: Rappresentazione di una struttura (contorno rosso) osservata in un immagineCT e in un sistema acqua-equivalente. A sinistra i voxel più grossi rappresentano regioniad alta densità (HU> 0) ed analogamente quelli di dimensioni ridotte rappresentano voxel

a bassa densità (HU< 0) rispetto la densità dell'acqua [37].

Noti questi due parametri per un dato materiale il TPS è in grado di correggere,nel caso di tessuti diversi dall'acqua, il range degli ioni e calcolare la posizione delpicco di Bragg direttamente dall'immagine CT acquisita. É su�ciente ottenere unascansione CT della regione di interesse in modo da poter e�ettuare una trasformazio-ne in questo senso: ad ogni voxel CT con densità maggiori rispetto quella dell'acqua,verranno assegnati WEPL più lunghi, mentre per ogni voxel CT con densità minori,verranno assegneti WEPL più corti (si veda �gura 2.8). Quindi, noti i valori delleHU per ogni voxel della struttura, è possibile e�ettuare una conversione e passaread un sistema acqua-equivalente mediante apposite tabelle di correlazione tra HU eWEPL (lookup tables).

Con questa procedura la traiettoria di uno ione attraverso un voxel CT vieneconvertita in una traiettoria nel sistema acqua-equivalente ed è possibile risalire alrange di penetrazione come suggerisce la formula (2.2). Tuttavia, si precisa chequesto approccio prende in considerazione solo variazioni di densità. Altri e�etti cheriguardano la composizione atomica del materiale, direttamente collegata alle sezionid'urto dei processi di frammentazione nucleare, non sono tenuti in considerazione[63].

2.4.2 Il database per la �sica del TPS

Il CNAO è dotato di un vasto database contenente i parametri per la caratterizzazione�sico-dosimetrica dei fasci di protoni e di ioni carbonio. Grazie ad esso il TPSpuò accedere rapidamente alle informazioni che gli servono per stabilire, in tempirelativamente modici, un piano di trattamento.

Qui di seguito vengono elencate le principali informazioni contenute nel database:


� i parametri per la descrizione della forma a doppia gaussiana del fascio, calcolaticon FLUKA [28, 29] e precedentemente confrontati con i dati sperimentali;

� le Depth Dose Distributions (DDD) per tutte le energie disponibili sia perprotoni che per ioni carbonio;

� le FWHM del fascio in aria7;

� lo spettro di frammentazione degli ioni carbonio per l'intervallo di energia adinteresse clinico in step di 10 MeV/u con ripple �lters e lo stopping powermassico in acqua per gli stessi ioni carbonio e per ognuno dei frammenti;

� le curve di correlazione tra HU e WEPL.

Ognuna di queste grandezze è stata analizzata e validata seguendo protocolli precisidurante la fase di commissioning [64].

Durante questa fase vengono presi come riferimento i valori proposti dalla Libraryof Ion Beam Characteristic (LIBC) [65]. Questa libreria è componente centrale deldatabase del TPS e stabilisce l'intensità del fascio8 espresso in numero di particelleal secondo e le FWHM misurate sperimentalmente ed espresse in mm.

2.4.3 Calcolo analitico di dose assorbita

Per il calcolo di dose assorbita, sia per ioni carbonio che per protoni, il TPS delCNAO si avvale del modello pencil beam [66]. L'idea di base consiste nell'utilizzareuna funzione bidimensionale per descrivere la distribuzione di dose lungo il pianoperpendicolare al fascio ad una data profondità. A seconda dell'energia del fascio,questa funzione viene poi pesata in modo tale che il suo integrale corrisponda alladose totale a quella precisa profondità.

A supporto del calcolo vi sono complicate procedure computazionali e di otti-mizzazione che hanno come unico metodo di riferimento il Treatment Planning forParticle (TRiP), clinicamente utilizzato al GSI per più di dieci anni[16, 67]. Le pro-fondità raggiunte nel sistema acqua-equivalente sono invece derivate dai rapporti tragli stopping power materia/acqua per il voxel di interesse ricavato mediante le lookuptables descritte nelle sezione 2.4.1.

Per quanto riguarda la distribuzione laterale di dose il TPS mette a disposizionedue modelli: il Single-Gaussian Scattering Model ed il Double-Gaussian ScatteringModel [68]. Nel modello a singola gaussiana la dostribuzione di dose laterale vienemodellizzata da una gaussiana bidimensionale simmetrica in x e y con larghezzacalcolata secondo la seguente espressione:

σ2TOT (E, d, zp) = σ2

0(E, zp) + σ2BM (E, zp) + σ2

TISS(E, d) (2.3)

7Misurate e�ettuate con pellicole radiocromiche EBT3, ad almeno tre diverse distanze (nozzle, 50 cm dalnozzle e all'isocentro) per un set di energie all'interno del range clinico disponibile. Queste misure servonoper calcolare la divergenza laterale del fascio, particolarmente importante per protoni, che è funzione dellaprofondità in aria.

8È un valore teorico.


La σTOT è dipendente da alcuni parametri che descrivono il fascio come la suaenergia iniziale E, il punto d'entrata zp relativo al paziente e la profondità acqua-equivalente d. Ognuna delle sue tre componenti σ0, σBM e σTISS descrivono preciseinformazioni: i primi due termini esprimono il pro�lo laterale di un fascio in aria(informazione misurata e contenuta nel database del TPS) e gli e�etti di scatteringdovuti alla presenza dei beam monitors rispettivamente. Entrambi tengono contodell'allargamento geometrico del fascio a di�erenza del terzo termine che invece tieneconto esclusivamente dello scattering all'interno del tessuto del paziente.

Come già spiegato nella sezione 1.2.3 in un fascio reale, oltre che agli e�etti discattering, intervengono anche altri tipi di interazioni come ad esempio le interazioninucleari. Per aumentare la precisione della descrizione il TPS riccorre alla formula(1.12), modellizzando il pro�lo del fascio come la somma di due gaussiane con stessocentro ma larghezze ed ampiezze di�erenti. In questo caso la formula (2.3) restavalida anche per il modello a doppia gaussiana con l'accortezza di scindere il termineσTISS in due termini distinti σ2

1,TOT e σ22,TOT , uno per ognuna delle due gaussiane

della (1.12).È importante speci�care che per gli ioni carbonio il termine σBM della (2.3) è

omesso. L'e�etto di un ripple �lter è generalmente incluso nel termine σ0 e quindipresente direttamente nel database del TPS. Lo scattering dovuto alla presenza diun range shifter invece è tenuto conto dal termine σTISS . In sostanza lo shift delpicco dovuto alla presenza del range shifter è tradotto esclusivamente in termini diWEPL e di conseguenza la sua posizione relativa al paziente non in�uenza il calcolodella distribuzione di dose dovuta ad un pencil beam di ioni carbonio.

CAPITOLO 3

La veri�ca dei piani di trattamento

L'elevato livello di accuratezza raggiunbile con la tecnica a scansione attiva rendel'adroterapia a ioni carbonio estremamente sensibile alle incertezze sperimentali. Diconseguenza, è fondamentale in fase di piani�cazione seguire un procedura di veri�cadosimetrica di pre-trattamento o plan veri�cation come controllo �nale sul livello diaccuratezza raggiunto dalla distribuzione di dose calcolata dal TPS.

Per ogni piano, la distribuzione di dose di ogni campo1 è misurata in un fantoccioad acqua e i risultati sono confrontati con i corrispondenti valori del TPS calcolatisotto le medesime condizioni.

In questo lavoro si è preso come riferimento il periodo di attività sperimentalecompreso tra novembre 2012 e luglio 2013, durante il quale il CNAO ha trattato oltre60 pazienti con fasci a scansione attiva di ioni carbonio. Scopo di questo capitolo èquindi presentare le operazioni di routine per lo svolgimento di un plan veri�cationriportando le caratteristiche delle misure dosimetriche e�ettuate, la strumentazioneutilizzata, le procedure sperimentali seguite ed i risultati ottenuti dalle misure svoltenel periodo indicato.

3.1 Formalismo della dosimetria di riferimento in acqua

Prima di procedere con la descrizione della strumentazione e delle procedure speri-mentali è importante dare alcune indicazioni sulla dosimetria di riferimento in acquadato che motiveranno gran parte delle operazioni svolte durante il plan-veri�cation.

1Si ricorda che un trattamento adroterapico prevede l'utilizzo uno o più campi, ognuno con una particolaredistribuzione di dose.

37

38 3.1. Formalismo della dosimetria di riferimento in acqua

Per ragioni pratiche, le camere a ionizzazione (IC) utilizzate per la dosimetriasono generalmente calibrate in laboratori standard con delle radiazioni di riferimento(tipicamente radiazione da 60Co). Di conseguenza, è necessario seguire un protocollorigoroso per stabilire una nuovo setup di riferimento considerando le deviazioni dallecondizioni in cui la camera è stata calibrata. In particolare, si è soliti distinguere ledeviazioni dovute a fattori ambientali, come la temperatura e la pressione dell'aria,e le deviazioni dovute a fattori legati alla qualità della radiazione.

Le deviazioni dovute alla qualità della radiazione sono prese in considerazionecon l'aggiunta di un fattore correttivo kQ,Q0 . Infatti, nel caso di misure dosimetrichein acqua con fasci di qualità Q, la dose assorbita Dw,Q misurata alla profondità diriferimento zref , è data da [23, 69]:

Dw,Q(zref ) = MQ ·Nw,Q0 · kQ,Q0 (3.1)

dove MQ è la lettura della camera corretta per altri fattori di in�uenza diversi dalfattore di qualità della radiazione (si veda la sezione 3.2), Nw,Q0 è il fattore di cali-brazione in termini di dose assorbita in acqua per un fascio con qualità di riferimentoQ0 e kQ,Q0 è il già citato fattore di correzione che tiene conto del fascio di qualità Qcon il quale si sta e�ettivamente lavorando.

Il termine kQ,Q0 è de�nito come il rapporto dei fattori di calibrazione, ossia:

kQ,Q0 =ND,w,Q

ND,w,Q0

=Dw,Q/MQ

Dw,Q0/MQ0

(3.2)

e deve essere misurato. Nel caso in cui non sia possibile procedere alla misura direttadi kQ,Q0 può essere calcolato come [23, 69]:

kQ,Q0 =(swair)Q (Wair)Q

(swair)Q0(Wair)Q0

pQpQ0

(3.3)

dove si sono indicati con swair i rapporti degli stopping power medi tra acqua e ariacalcolati secondo la teoria della cavità di Spencer-Attix [70]. Il termine Wair indicainvece l'energia media spesa per ionizzazione in aria mentre p rappresenta il fattoredi perturbazione della misura dovuta alla presenza della camera.

Valutare i fattori che compaiono al numeratore della (3.3) è un operazione par-ticolarmente complessa nel caso di fasci a ioni carbonio dato che entrambi i terminiWair e swair sono mediati sull'intero spettro di particelle presenti nel fascio. Per irapporti degli stopping power tra acqua e aria si è pertanto deciso di utilizzare unvalore costante pari a 1.13 ± 0.02 [23, 71], mentre per quanto riguarda il valore diWair invece si utilizza il valore di 34.50 ± 0.52 eV [23]. Questo valore sembra peròessere sottostimato: uno studio condotto in Giappone dove si sono confrontate misu-re dosimetriche tra un calorimetro ed una camera a ionizzazione restituisce un valoredi 35.72 ± 0.54 eV [72]. Di coseguenza si è deciso di introdurre una correzione del3% nella determinazione del kQ,Q0 applicando un fattore moltiplicativo di 1.03 [61].

3. La veri�ca dei piani di trattamento 39

Per quanto riguarda la descrizione del fattore di perturbazione p della IC (sia perfasci di riferimento Qo che per fasci di lavoro Q) è possibile utilizzare la seguenteespressione generale:

pQ,Q0 = [pcav · pcel · pdis · pwall]Q,Q0(3.4)

dove ognuno dei termini del prodotto tiene conto di una speci�ca perturbazioneindotta dalla presenza della cavità di aria nel mezzo [23]:

� pcav corregge la risposta della camera alla �uenza elettronica verso l'internodella cavità;

� pcel corregge la risposta dell'elettrodo centrale alle alte energie;

� pdis corregge la risposta della camera tenendo conto dell'e�ettivo punto dimisura Peff che si sposta dal centro della camera verso la sorgente di unadistanza dipendente dal tipo di fascio e dal tipo di camera [69];

� pwall corregge la risposta della camera in funzione di ogni materiale non acqua-equivalente che costiuisce l'involucro della cavità di aria.

Attualmente non vi sono informazioni quantitative riguardo i singoli fattori di per-turbazione della (3.4), per cui sono stati assunti pari all'unità [23] se non per pdische è considerato e�ettuando la misura alla profondità di riferimento zref . Il crite-rio utilizzato per la stima di zeff prevede la correzione della profondità alla qualesi vuole e�ettuare la misura in funzione della de�nizione di Peff , ottenuta per ICcilindriche da [23, 69]:

Peff = d− 0.75r (3.5)

dove d indica la profondità del centro della camera rispetto al suo involucro piùesterno ed r rappresenta il raggio interno della cavità della IC.

3.2 Fattori di correzione della misura

In ogni misura dosimetrica, il segnale della IC M ′Q deve essere necessariamente cor-retto da appositi fattori ki in modo da ottenere il termine MQ che compare nella(3.1). In sintesi:

MQ = M ′Q ·∏i

ki (3.6)

dove M ′Q è il valore della carica misurato dalla camera e i vari ki rappresentano ifattori correttivi, ognuno indipendente dall'altro.

Esempi di quantità in�uenti durante le misure dosimetriche con IC sono [73]:

� fattori ambientali quali la temperatura dell'aria, il valore della pressione edell'umidità;

40 3.2. Fattori di correzione della misura

� i voltaggi e le polarizzazioni applicati;

� le correnti di fuga;

� il cosiddetto stem e�ect2.

Gli elettrometri collegati alle IC, oltre agli elettrodi di guardia ed i cavi triassiali,sono generalmente in grado di minimizzare gli e�etti dovuti alle correnti di fuga.Per quanto riguarda invece gli e�etti di stem è possibile ricavare fattori di correzioneappropriati e�ettuando delle misure in cui questi e�etti sono minimizzati. Il rapportotra la misura �pulita� e la misura in cui invece è presente l'e�etto fornisce il fattoredi correzione cercato. Ad ogni modo, per IC ben progettate le correnti di fuga sonoalmeno due ordini di grandezza più piccole rispetto al segnale indotto dalla radiazionee quindi trascurabili [73]. Qui di seguito anche l'e�etto stem verrà trascurato mentrele correzioni restanti verranno approfondite.

3.2.1 E�etto della temperatura e della pressione: kT,P

La maggior parte delle camere a ionizzazione sono a contatto diretto con l'ambienteesterno. Di conseguenza, è necessario tener conto di un fattore di correzione kT,Pdipendente dai valori di temperatura e pressione presenti al momento della misura.Non è necessario applicare fattori correttivi per l'umidità se il fattore di calibrazionedella camera è riferito a un'umidità relativa del 50% e si lavora in ambienti con valoricompresi tra 20% e 80% [73].

L'espressione generale per kT,P è data da:

kT,P =(273.2 + T )(273.2 + T0)

P0

P(3.7)

dove T e P sono, rispettivamente, le condizioni di temperatura e pressione al mo-mento della misura, mentre T0 e P0 sono i valori di riferimento (20 °C e 101.325kPa) [73].

3.2.2 E�etti dovuti alla polarità della camera: kpol

Sotto condizioni di irraggiamento identiche l'utilizzo di potenziali con polarità op-posta nella camera a ionizzazione puà comportare letture di carica di�erenti [73].Per tener conto di questo e�etto è possibile utilizzare il fattore di correzione dellapolarità kpol de�nito come:

kpol =|M+|+ |M−|

2M(3.8)

dove M+ e M− rappresentano le letture della camera ottenute sotto condizioni diirraggiamento identiche ma con polarità opposte, mentre M rappresenta il segnaleottenuto alla polarità usata come riferimento.

2E�etto di distorsione della misura dovuto all'irraggiamento della �radice� della IC.


Figura 3.1: Tipica curva di saturazione per una camera a ionizzazione. Il valore Qsat

rappresenta la carica di saturazione ed è usato come parametro nei protocolli dosimetrici.Le camere a ionizzazione lavorano solitamente nella regione indicata in �gura come near-

saturation region [73].

3.2.3 E�etti dovuti al voltaggio: ksat

Un altro e�etto che in�uenza la risposta della camera a ionizzazione e che è moltoimportante per fasci a ioni carbonio è il voltaggio applicato agli elettrodi. La caricaprodotta nel volume della camera può di�erire dalla carica che e�ettivamente vieneraccolta nel caso in cui il voltaggio applicato sia troppo alto o troppo basso. Nelprimo caso si avrà un eccesso di carica raccolta (e�etto di moltiplicazione della carica)mentre nel caso secondo si otterrà un difetto di carica (e�etto dovuto ai processi diricombinazione ionica3 ed e�etti di di�usione ionica contro il campo elettrico).

Generalmente, le IC lavorano a voltaggi tali per cui è importante tener conto deglie�etti di ricombinazione ionica (si veda la �gura 3.1), particolarmente importantiper radiazioni ad alto LET. A tal proposito si introduce un fattore correttivo ksatdipendente dal voltaggio appicato, la cui espressione varia a seconda della tipologiadi fascio in termini di durata dell'irraggiamento. Nel nostro caso speci�co, sebbeneil fascio accelerato dal sincrotrone sia tipicamente un fascio a scansione pulsata, latecnica di estrazione suddivide il fascio in diversi spill della durata di circa un secondol'uno e distanziati da circa 3-4 secondi di attesa l'uno dall'altro. Di conseguenza èpossibile considerare l'irraggiamento come se fosse dovuto ad un fascio continuo.

Assumendo la predominanza della ricombinazione ionica generale come fattore

3Si è soliti distinguere due tipologie di ricombinazione: ricombinazione ionica generale e iniziale. La primadi queste, che descrive la ricombinazione di cariche opposte di tracce di�erenti, è l'e�etto predominante [73].

42 3.3. La strumentazione

di in�uenza principale per la misura, il fattore di correzione ksat per IC cilindriche èallora descritto dalla seguente espressione [73]:

ksat(V ) =QsatQ(V )

=1 + ΛgV 2

(3.9)

dove Λg è una costante riferita alla ricombinazione ionica generale, Q(V ) il segnalemisurato, Qsat è il valore di saturazione del segnale e V il voltaggio applicato.

La relazione (3.9) suggerisce un andamento lineare tra 1/Q(V ) e 1/V 2 che per-mette di determinare il fattore ksat mediante la tecnica del doppio voltaggio [74].Il segnale della camera M , corretto mediante la formula (3.8), è determinato sottole stesse condizioni di irraggiamento a due voltaggi diversi: VN che rappresenta ilvoltaggio in condizioni normali di lavoro e VL che rappresenta un voltaggio inferiorea VN . Il fattore di correzione ksat alla tensione VN può allora essere espresso come:

ksat(VN ) =Msat

MN=

1− (VN/VL)2

MN/ML − (VN/VL)2(3.10)

dove MN e ML rappresentano le misure e�ettuate con i voltaggi VN e VL rispet-tivamente, mentre Msat rappresenta il valore di saturazione ottenuto per V → ∞.Tipicamente si ha VN/VL ≥ 3 con l'accortezza di evitare per VN valori troppo grandiin modo da evitare che l'e�etto di moltiplicazione di carica contribuisca in modosigni�cativo alla misura.

3.3 La strumentazione

Le tecniche per e�ettuare le misure di dose necessarie alla veri�ca di un piano ditrattamento sono molteplici e si avvalgono di strumenti speci�ci quali i �lm radio-cromici, gli scintillatori e le camere a ionizzazione [75, 76, 77, 78]. Nel nostro caso,la scelta è ricaduta sulle IC dato che rappresentano il miglior compromesso possibiletra l'accuratezza della misura ed il tempo impiegato per e�ettuarla.

Qui di seguito si illustrano i principali strumenti utilizzati al CNAO durante unplan-veri�cation e dettagliatamente analizzati in [63].

3.3.1 Fantoccio ad acqua PTW MP3-P

Il fantoccio 3D Water Phantom PTW MP3-P modello T41029 è essenzialmente uncontenitore di acqua realizzato con il materiale plastico polimetilmetacrilato (PM-MA). Ha una �nestra di ingresso intercambiabile di dimensioni 250× 250× 5 mm3

ed è stato studiato per l'utilizzo con fasci radioterapici orizzontali.Il fantoccio è dotato di un braccio motorizzato che consente gli spostamenti tri-

dimensionali del 3D Detector Block T21003, ossia il supporto delle IC realizzatoanch'esso in PMMA (si veda la �gura 3.2). Il braccio permette incrementi minimidi ±0.1 mm con un range di mobilità massima di 350 mm nella direzione trasversa-le, 380 mm nella direzione longitudinale e 250 mm in profondità. Gli spostamenti


Figura 3.2: Il fantoccio (a sinistra) 3D Water Phantom PTW MP3-P modello T41029utilizzato per la veri�ca dei piani di trattamento. A destra, particolare del fantoccio doveè possibile osservare il 3D Detector Block T21003 con in sede 12 camere a ionizzazionePin-Point PTW T31015 [14].

vengono regolati tramite una pulsantiera TBA Control Pendant T41031 collegata aldispositivo di interfaccia TBA Control Unit T41013.

Le manovre di svuotamento e riempimento dell'acqua avvengono in maniere au-tomatizzata tramite il PTW Water Reservoir T41028 che sostanzialmente è un tankpieno di acqua demineralizzata dotato di una pompa idraulica elettrica.

3.3.2 Camere a ionizzazione Pin-Point

Le IC in dotazione al CNAO utilizzate per la veri�ca dosimetrica dei piani di trat-tamento sono 12 Pin-Point PTW T31015. Le pareti del volume sensibile di questimodelli sono costituite di PMMA (0.57 mm) e gra�te (0.09 mm) mentre l'elettrodocentrale è realizzato in alluminio. Sono inserite all'interno del 3D Block (si veda la�gura 3.2) e disposte su diversi piani in modo da rendere possibile misure simultaneedi dose evitando e�etti di ombra. Negli alloggi le camere sono spaziate da 10 mm e12 mm nella direzione orizzontale e nella direzione verticale rispettivamente.

Il volume sensibile di queste camere ha dimensioni tipicamente inferiore a 0.1cm3 (0.03 cm3 per i modelli T31015 utilizzati in questo caso) e rappresentano unottimo compromesso tra la risoluzione spaziale e l'intensità del segnale. Grazie alloro volume ridotto sono in grado di determinare valori di dose anche in regioniapprosimativamente puntiformi e caratterizzate da elevati gradienti di dose.

44 3.4. Procedura sperimentale

3.3.3 Elettrometro PTW Tandem e PTW Multidos

Le camere a Pin-Point descritte nella sezione 3.3.2 sono collegate ad un elettrometroa due canali PTW TandemXDR a sua volta interfacciato con un secondo elettro-metro, il PTW Multidos T10004. Il primo elettrometro è uno strumento comune inradioterapia dato che permette acquisizioni di dati estremamente rapide ed accura-te. Il TandemXDR è inoltre in grado di tollerare alti rate di dose, tipici dei fasci diparticelle come protoni e ioni carbonio (da 1 a 100 Gy/min).

Il Multidos invece è un elettrometro dotato di 12 canali di acquisizione che consen-tono letture simultanee delle 12 camere a ionizzazione collocate in posizioni diverse.Possiede una memoria interna in cui sono inseriti i fattori di calibrazione delle Pin-Point, i valori delle grandezze per la caratterizzazione del fattore kQ,Q0 riportati insezione 3.1 ed i vari fattori di correzione descritti nella sezione 3.2. Il Multidos èquindi in grado di correggere in tempo reale la misura restituendo a schermo, in ac-cordo con la formula (3.1), direttamente il valore di dose assorbita in acqua misuratoin Gy.

3.4 Procedura sperimentale

Durante la fase di piani�cazione il TPS provvede a fornire alcune indicazioni fon-damentali per la veri�ca diretta di un piano di trattamento. Una volta e�ettuato ilcalcolo del piano, e�ettua un ricalcolo per capire a quale dose corrisponda in acquail numero di particelle calcolato. Si ottiene così un nuovo piano chiamato VxPlanil quale fornisce i valori di dose previsti in acqua per ognuna delle IC (si veda la�gura 3.3). A questo punto il �sico medico stabilisce una regione ottimale all'internodella nuova distribuzione di dose in cui e�ettuare la misura basandosi sui valori digradiente di dose indicati dal TPS. In funzione di questa scelta il TPS provvederàa fornire tre coordinate rispetto l'isocentro secondo le quali bisognerà posizionare il3D Block per procedere alla veri�ca diretta.

Particolarità delle misure dosimetriche necessarie alla veri�ca di un piano è lanecessità di conoscere il valore della dose in diversi punti della regione di maggiorinteresse clinico. La tecnica attiva comporta infatti che la di�erenza tra la dose pre-vista e quella misurata possa essere corretta in alcuni punti del campo ma sbagliatain altri, a prescindere dalla particolare tipologia di irraggiamento utilizzata per iltrattamento4. In altre parole, è importante riuscire ad e�ettuare le misure simul-taneamente ed in tempi brevi in modo da ottimizzare la procedura di veri�ca delpiano.

Per soddisfare queste richieste al CNAO ci si avvale di una procedura simile aquella illustrata da Karger nel 1999 [81] e che può essere così sintetizzata:

� posizionamento del fantoccio MP3-P in base ai riferimenti laser presenti in sala;

4Tipicamente, in fase di piani�cazione ci si avvale di due di�erenti tecniche di ottimizzazione: il trat-tamento a campo singolo Single Field Uniform Dose (SFUD) e quello ad intensità modulata Intensity

Modulated Particle Therapy (IMPT) [79, 80].


Figura 3.3: Esempio di una tipica schermata del VxPlan fornito dal TPS. Sopra è possibileosservare la distribuzione dei campi di irraggiamento con le curve di iso-dose mentre nel-l'immagine inferiore si vogliono evidenziare i particolari importanti del VxPlan per il planveri�cation, ossia le coordinate del 3DBlock (in basso a sinistra) ed i valori di dose espressiin Gy previsti dal TPS per ogni IC con il rispettivo gradiente di campo (in basso a destra).

46 3.4. Procedura sperimentale

� posizionamento automatico di 12 camere a ionizzazione in acqua secondo lecoordinate fornite dal TPS;

� acquisizione dati;

� confronto delle misure con la dose calcolata dal TPS;

� approvazione/rigetto del piano di trattamento.

I protocolli per l'accettazione di un piano di trattamento del CNAO sono stabilitinon solo sulla base di raccomandazioni delle organizzazioni internazionali come laInternational Atomic Energy Agency (IAEA) [21] e l'International Commission onRadiological Measurment and Units (ICRU) [82], ma anche grazie all'esperienza spe-rimentale di altri centri che utilizzano particelle pesanti a scansione attiva [83]. Ilcriterio adottato prevede la raccolta di almeno 24 misure puntuali di dose (due setda 12 dati l'uno) per ogni fascio erogato e per ogni posizione del 3D Block mentre,per i piani boost5, un solo set da 12 misure per ogni posizione.

Per ogni set di dati raccolto, l'accettazione della misura viene valutata in base alladi�erenza media espressa in percentuale tra dose media misurata e dose calcolata,normalizzata al massimo di dose piani�cata, ovvero:

∆̄ABS =1N

N∑i

∆ABSi =

1N

N∑i

∣∣Dmeasi −Dcalc

i

∣∣Dmax

(3.11)

dove N è il numero di IC utilizzate per la misura, Dmeasi è la media della dose sulle

misure e�ettuate con l'i-esima camera, Dcalci è il valore di dose previsto dal TPS per

l'i-esima camera e Dmax rappresenta il valore massimo di dose previsto per il campodi irraggiamento. Il numero N di camere varia da un minimo di 6 ad un massimodi 12 a seconda dei valori di gradiente di dose indicati dal TPS su ogni singola IC.I valori di dose delle camere che presentano un gradiente di dose maggiore dello0.04 Gy/mm sono considerati poco signi�cativi e vengono esclusi dalla veri�ca. Laragione è dovuta al fatto che valori di dose in regioni ad alto gradiente risentonomolto dell'incertezza sul posizionamento del 3D Block e non possono quindi esseremisurati accuratamente.

Variazioni entro il ±7% sulla singola IC vengono tollerate ma la misura sull'in-tero set si reputa accettata solo nel caso in cui sia la deviazione media percentuale∆̄ABS della (3.11), sia la deviazione standard sm di ∆̄ABS risulti inferiore al 5%.Sinteticamente:

∆̄ABS < 5% e sm(∆ABSi ) < 5% (3.12)

Qualora le misure non superino il test è necessario ricalcolare il piano di trattamento,imponendo diversi vincoli e adottando diverse con�gurazioni di irraggiamento.

5Generalmente un piano di trattamento è composto da due diverse fasi: 1° tempo e 2° tempo (dettoboost). Ogni fase segue un preciso frazionamento della dose totale prevista per il PTV in una serie di campiche per i casi analizzati variano da un minimo di uno ad un massimo di 6.


L'analisi fornita dalla formula (3.11) è concettualmente diversa dall'idea di untest del χ2, comunemente utilizzato per valutare l'accordo tra dati e modello. Adi�erenza del test del χ2 infatti, stimare ∆̄ABS signi�ca non solo valutare l'accordofra i valori Dmeas

i e Dcalci ma assumere che l'errore commesso nella valutazione di

Dcalci sia il peggiore possibile. In altre parole, sommando linearmente gli scarti

∆ABSi piuttosto che sommarli quadraticamente come previsto dalla de�nizione del

χ2 massimizziamo la probabilità di sbagliare il calcolo di dose assorbita in acqua.Si precisa in�ne che l'accuratezza del TPS nel calcolo della dose in condizioni

di riferimento è stata veri�cata con precisi controlli di qualità (QA). Tali controlliprevedono la misura in un set di quattro cubi, 6 × 6 × 6 cm3 di volume, ognunocentrato a diverse profondità in acqua: 9, 15, 21, 24 cm in modo da ricoprire tuttoil range di energia. Un ulteriore cubo di 3 cm per lato centrato a 21 cm in acqua èutilizzato per testare il calcolo di dose in piccoli volumi e grandi profondità.

Il livello di accordo rivelato in questi test tra la dose calcolata in condizioniomogenee e la dose misurata in condizioni di riferimento è del 0.9%± 0.5% secondola formula (3.11) mentre è del −0.1%± 0.7% secondo la formula (3.13).

3.5 Esempio di una veri�ca

Sulla base delle fasi sperimentali proposte nella sezione 3.4 il plan veri�cation per unpaziente inizia con il posizionamento manuale del fantoccio PTW MP3-P. In questafase è importante che i riferimenti collocati sulle pareti del fantoccio corrispondanocon i riferimenti laser presenti in sala.

La posizione iniziale del 3D Block all'interno del fantoccio (posizione di zero) èmanualmente de�nita. In questa fase è fondamentale tener conto del punto e�ettivodi misura Peff , come spiegato nella sezione 3.1. Di conseguenza si colloca l'originedel 3D Block ad un millimetro più in profondità rispetto l'isocentro, in modo che ognimisura dosimetrica possa essere svolta alla posizione di riferimento zref . Stabilito lozero del 3D Block si procede al suo posizionamento secondo le coordinate fornite dalTPS per il piano in esame.

Le IC inserite nel fantoccio sono state precedentemente calibrate per la dosimetriain acqua secondo il formalismo della sezione 3.1. Ognuna delle IC è collegata al PTWMultidos che come già spiegato nella sezione 3.3.3 provvede a fornire direttamente ivalori di dose assorbita (intesa integrata su tutta la durata del trattamento) espressain Gy per ognuna delle IC, come da formula (3.1). Per tener conto delle correzioniespresse dai termini kQ,Q0 , kpol e ksat si utilizza per ioni carbonio un fattore correttivoglobale di 1.058 inserito direttamente nella memoria del Multidos insieme i valori ditemperatura e pressione presenti al momento della misura per la de�nizione deltermine kT,P .

Ogni valore di dose viene registrato ed inserito nell'espressione (3.11) la quale, conla deviazione standard del set di dati, provvedono a fornire un test di accettazione odi ri�uto della misura secondo il criterio 3.12.

48 3.6. Risultati delle misure

3D Block Grad (Gy/mm) Dcalci (Gy) Dmeas

i (Gy) ∆ABSi (%)

1 0.02 1.627 1.699 3.72 0.02 1.424 1.478 2.83 0.08 1.325 1.264 non signi�cativo10 0.01 1.824 1.858 1.811 0.02 1.743 1.785 2.212 0.20 1.699 1.493 non signi�cativo17 0.01 1.635 1.650 0.818 0.02 1.701 1.719 0.919 0.02 1.606 1.660 2.821 0.02 1.598 1.583 0.822 0.02 1.550 1.540 0.523 0.02 1.471 1.464 0.4

Tabella 3.1: Esempio di uno degli 8 set di dati raccolti per il piano di trattamento riportatoin �gura 3.3. La posizione del 3D Block è �ssata in (47,-20,24) rispetto l'isocentro. Il valoredi ∆ABS , valutato secondo la formula 3.11 con N = 10 e Dmax = 1.94 Gy , risulta pari a1.7%± 1.2%, valido quindi per l'accettazione del piano.

In tabella 3.1 si riporta a titolo di esempio uno degli 8 set di dati raccolti per unsingolo piano di trattamento (nello speci�co, quello riportato in �gura 3.3).

3.6 Risultati delle misure

L'attività clinica del CNAO per la veri�ca scienti�ca dei trattamenti a ioni carboniosecondo i protocolli del ministero della salute italiano è iniziata nel novembre 2012.A luglio 2013 risultavano trattati con gli ioni carbonio oltre 60 pazienti considerandoil fatto che uno stesso paziente possa aver e�ettuato più volte la terapia. I set di datiraccolti in questo periodo superano il totale di 460 set di dati dei quali si stima unamedia di circa 7 set di misure per ogni piano di trattamento.

Sulla base di uno studio precedemente compiuto con i protoni si è reputato utilesuddividere il numero di pazienti in funzione della regione colpita dalla malattia[84]. Di conseguenza si sono formati due sottogruppi principali secondo la seguentesuddivisione6:

� 27 pazienti a�etti da tumore collocati nella regione testa-collo per un totale di198 set misure di dose validi per l'analisi. Il numero minimo di 6 IC è statoraggiunto in circa il 3.5% dei casi;

6Per la suddivisione si è preso in considerazione un numero minimo di set di dati. 22 pazienti a�ettida tumori collocati in regioni diverse del corpo quali il bacino, il seno mascellare, la spalla, il torace ediverse vertebre della colonna vertebrale sono stati esclusi dall'analisi a causa del mancato raggiungimentodel numero soglia per una speci�ca regione.


Figura 3.4: Distribuzione delle di�erenze, calcolate secondo la formula (3.13), tra doseassorbita in acqua e dose ottenuta al TPS per due diverse regioni di trattamento.

Regione Numero set di dati Deviazione media Range di variazionedi ∆ (%) (Min;Max)

Regione della testa 198 0.2± 1.3 (−3.3%; 2.4%)

Regione del sacro 75 1.1± 1.1 (−2.1%; 3.2%)

Tabella 3.2: Risultati ottenuti dall'analisi dati di 38 pazienti trattati al CNAO tra novembre2012 e luglio 2013. Per ogni regione di interesse è stata analizzata secondo la formula (3.13)la deviazione media delle di�erenze tra dose assorbita in acqua e dose calcolata dal TPS. Siriportano anche i rispettivi range di variazione dei set di dati.

50 3.7. Il livello di attenzione

� 11 pazienti a�etti da tumore nella regione dell'osso sacro per un totale di 75set di misure. Il numero minimo di IC è stato raggiunto nel 4% dei casi;

Per questi pazienti, sono state calcolate le deviazioni medie degli scarti assoluti se-condo la formula (3.11). I valori medi ottenuti sono 1.9%± 0.7% per la regione delsacro e 2.1%± 0.8% per le regione testa-collo.

Un ulteriore analisi dei dati è stata e�ettuata utilizzando la seguente espressione:

∆̄ =1N

N∑i

∆i =1N

N∑i

(Dmeasi −Dcalc

i )Dmax

(3.13)

Anche in questo caso, il numero di camere a ionizzazione collocate in un gradientedi dose maggiore dello 0.04 Gy/mm vengono escluse dall'analisi mentre sono inveceammesse variazioni entro il ±7% sulla singola IC.

Nei dati analizzati secondo la formula (3.13) per i tumori nella regione testa-collosi riscontra una deviazione media tra dose misurata e dose calcolata di 0.2%± 1.2%mentre per la regione dell'osso sacro si sono riscontrate le variazioni del 1.1%±1.1%.I seguenti risultati sono stati riportati nella tabella 3.2 con i rispettivi range divariazione mentre nella �gura 3.4 si riporta la distribuzione degli scarti analizzatiper ogni set di dati.

Ogni paziente dell'analisi è risultato nella soglia di accettazione per il trattamen-to. In particolare, sul totale dei 273 set di dati il range di variazione è compreso trail −3.3% e il 3.2% come si evince dalla �gura 3.4.

In ultima analisi, è doveroso speci�care alcune considerazioni qualora si vogliaprovare a giusti�care le di�erenze osservate tra i risultati dell'analisi nelle due regionidi trattamento. È importante ricordare infatti che i tumori del sacro sono general-mente caratterizzati da volumi maggiori e da forme più regolari rispetto i tumoridella regione testa-collo. Inoltre sono circondati da una bassa concentrazione di or-gani a rischio [84]. Tuttavia le energie necessarie per poter irraggiare i tumori delsacro, tipicamente collocati in profondità, sono maggiori rispetto le energie utiliz-zate per trattare i tumori nella regione testa-collo. Queste intriseche di�erenze neitrattamenti per le due regioni analizzate potrebbero quindi giusti�care le deviazioniosservate fra i risultati ottenuti nelle due diverse regioni di trattamento.

3.7 Il livello di attenzione

Per l'analisi delle misure si è stabilito a priori un cosiddetto livello di attenzioneo warning level, al di sotto naturalmente della soglia di accettazione. Il livello diattenzione de�nisce come �critche� quelle misure in cui la di�erenza ∆ABS

i tra dosemisurata e dose calcolata è maggiore del 5% per più del 30% del numero totale di ICche riportano una misura valida7. In �gura 3.5 si riporta l'esempio di un pazienteche veri�cava questa condizione.

7Come spiegato nella sezione 3.4 si reputano signi�cative valori di dose misurati sulla singola IC in regioniin cui il gradiente della distribuzione di dose è inferiore a 0.04 Gy/mm.


Figura 3.5: Distribuzione degli scarti calcolati secondo la formula (3.11) con N = 10 eDmax = 0.78 Gy . Il valore di ∆̄ABS è di 4.5%± 2.1% valido per l'accettazione della misurama oltre il livello di attenzione (30% delle IC con ∆ABS

i > 5%). Questo è uno degli 8 casi aldi sopra del livello di attenzione e quindi utilizzato per l'analisi approfondita delle incertezzeattraverso la simulazione con codice FLUKA.

Circa il 13% dei pazienti studiati (8 pazienti su un totale di 60) sono risultati po-sitivi al test di criticità e sono quindi stati selezionati per un analisi più approfonditamediante le simulazioni MC, in modo da quanti�care l'impatto delle incertezze pre-senti nella veri�ca dosimetrica. In questa fase di lavoro, la selezione dei set di dati èstata e�ettuata a prescindere dalla regione anatomica di interesse per il trattamento.

Le deviazioni tra la dose misurata e la dose calcolata nell'adroterapia a scansioneattiva possono essere ricondotte a tre principali fonti di errore [81]:

� incertezze nel calcolo della dose;

� incertezze nella tecnica di irraggiamento;

� incertezze nel posizionamento;

Il primo punto evidenzia come la compatibilità tra i valori di dose calcolati al TPSe quelli misurati dipendano fortemente dalla qualità del modello �sico utilizzato nelcalcolo del TPS, in particolar modo per gli ioni carbonio dove la frammentazioneriveste un ruolo importante. Il secondo punto evidenzia invece le incertezze legate alfatto che le coordinate stabilite dal TPS per ogni singolo spot non sono e�ettivamentele coordinate raggiunte dal pencil beam. Il terzo punto in�ne ricorda le problematichegià discusse nella sezione riguardo all'e�ettivo punto di misura delle IC e la sorgente

52 3.7. Il livello di attenzione

di errore dovuta invece al posizionamento del fantoccio, stimata entro ±1mm. Que-st'ultime sorgenti di incertezza in particolare portano un errore nell'assegnare la dosead ogni punto che è maggiore se il punto giace in una regione ad alto gradiente. Diconseguenza il posizionamento appare un problema particolarmente delicato e deveessere approfondito.

Per poter stimare il contributo di questi tre fattori sul set di dati raccolti per ipazienti fuori dal livello di attenzione si è proceduto ad e�ettuare simulazioni concodice Monte Carlo FLUKA [28, 29], già ampiamente utilizzato in fase di commin-sioning del TPS. I risultati sono poi stati analizzati in termini di dose assorbitacon speci�ci algoritmi di calcolo elaborati in linguaggio MATLAB® e descritti nelcapitolo successivo.

CAPITOLO 4

Analisi delle incertezze nella veri�ca

dosimetrica mediante il codice FLUKA

In ambiente clinico è importante che il calcolo di dose fornito dal TPS sia non soloa�dabile ma anche il più veloce possibile. Di conseguenza, anzichè e�ettuare perogni piano la descrizione delle interazioni tra le particelle cariche e la materia, il TPSricorre al suo database da cui preleva tutte le informazioni �siche necessarie, fornendoin tempi relativamente brevi le soluzioni al complicato problema del trasporto dellaradiazione in acqua.

L'approccio di una simulazione MC invece è completamente di�erente. Lo scopoè quello di ottenere la massima precisione possibile del calcolo di dose considerandodettagliatamente l'interazione tra la radiazione e la materia. Nonostante il tempo dicalcolo non renda ancora fattibile la sua applicazione clinica, il MC si presenta comeottimo strumento di supporto per tutti quei casi in cui è importante e�ettuare uncalcolo accurato della distribuzione di dose.

In questo capitolo verranno presentati i risultati dei confronti e�ettuati tra TPSe simulazioni MC per quei pazienti in cui si è manifestata la necessità di uno studiopiù approfondito delle incertezze nella veri�ca dosimetrica illustrata nel capitolo 3.Questo tipo di analisi è stata precedentemente svolta durante il periodo di sperimen-tazione clinica del CNAO per i trattamenti con i protoni [84]. Tale confronto vienepresentato per la prima volta anche per gli ioni carbonio in questo lavoro di tesi.

Dopo una breve introduzione al codice MC utilizzato (FLUKA) si passerà a de-scrivere il metodo di lavoro, dove verranno illustrate le funzionalità delle diverseroutine realizzate in ambiente MATLAB® [85] allo scopo di permette una comuni-cazione diretta tra TPS e MC. Alla �ne della descrizione verranno illustrati i risultatiottenuti.

53

54 4.1. Il codice FLUKA

4.1 Il codice FLUKA

FLUKA (FLUktuierende KAskade) [28, 29] è un codice di simulazione Monte Car-lo basato sul linguaggio FORTRAN. Sviluppato in collaborazione tra l'INFN ed ilCERN è in grado di descrivere il trasporto e le interazioni con la materia per cir-ca 60 tipi di�erenti di particelle. Le applicazioni sono molteplici e spaziano dallaschermatura degli acceleratori di protoni ed elettroni a scopi radioprotezionistici allamodellizzazione di calorimetri e dosimetri in generale. Sono inoltre numerosissimigli studi a scopi di ricerca, come ad esempio gli studi sull'attivazione dei materiali,sui raggi cosmici, sulla �sica del neutrino e in radioterapia, specialmente in quellesituazioni in cui le misure sperimentali non sono disponibili.

I modelli su cui FLUKA è stato costruito sono molteplici e rappresentano i modelli�sici più convenienti in termini di e�cienza, accuratezza, consistenza e �essibilità[86].

Si darà qui di seguito solo qualche indicazione sulle capacità di FLUKA con-centrandoci sul contesto �sico di questo lavoro. Si citeranno quindi i modelli peril trasporto di particelle cariche, per l'interazione adrone-nucleo e per l'interazio-ne nucleo-nucleo nel range di energie di interesse clinico per poi passare ad unadescrizione generica della programmazione in FLUKA.

4.1.1 Generalità sulla �sica di FLUKA

Le interazioni elettromagnetiche in FLUKA sono descritte dal pacchetto Elettro-Magnetic Fluka (EMF) il quale gestisce, tra le altre cose, la perdita di energia, lostraggling e lo scattering multiplo coulombiano degli ioni carichi che attraversano ilmezzo. Per riprodurre la perdita di energia ci si basa su un approccio statistico chefornisce una buona riproduzione delle �uttuazioni di ionizzazione media [87] mentrelo straggling sull'energa assorbita dalla materia è descritta dall'approssimazione nor-male di Born al prim'ordine in cui sono compresi gli e�etti di scambio di carica [37].Lo scattering multiplo coulombiano è descritto da un apposito algoritmo [88] appli-cato anche al trasporto di ioni pesanti con l'inclusione dei fattori di forma nucleari.Sono inoltre implementate alcune parametrizzazioni della carica e�cace.

Nel range di interesse per le nostre simulazioni FLUKA si avvale di una versionerelativistica del modello Quantum Molecolar Dynamics (rQMD), sviluppato inizial-mente per ricoprire il range di energia compreso tra i 100 MeV/n e i 5 GeV/n, e dellaBoltzmann Master Equation (BME) per le energie al di sotto dei 100MeV/n. Imple-mentazioni successive hanno reso possibile la descrizione dei processi di pre-equilibrio,di evaporazione e di frammentazione nucleare [37, 89, 90, 91, 92].

Per i neutroni sopra i 20MeV e per gli ioni leggeri è sfruttato un modello basatosul pacchetto Pre-Equilibrium Approach to Nuclear Thermalisation (PEANUT) [93,94], ovvero un modello di interazione adronica che include una dettagliata descrizionedella fase di Intra-Nuclear Cascade (INC), di pre-equilibrio e di equilibrio.

4. Analisi delle incertezze nella veri�ca dosimetrica mediante il codice FLUKA 55

4.1.2 Generalità dei �le di input

Così come altri codici di simulazione MC anche FLUKA possiede una propria sintassi.La sequenza di istruzioni riconoscibili da FLUKA sono organizzate in un �le di testodove l'utente può settare innumerevoli parametri. Tipicamente si forniscono:

� parametri generali sulla sorgente, sul fascio e sui materiali;

� indicazioni sulla geometria in cui simulare il trasporto;

� indicazioni sul tipo di risultato (score) che si vuole ottenere;

Le istruzioni (card) tipiche di FLUKA come BEAM e BEAMPOS permettono di�ssare lo spread in energia, la forma per il pro�lo, la divergenza angolare e le coor-dinate in cui posizionare la sorgente (source) secondo il sistema di riferimento diFLUKA1. È importante inoltre �ssare un valore medio per l'energia del fascio inmodo da inizializzare le tabelle delle sezioni d'urto e altri array di parametri presentiin memoria.

Se la sorgente del fascio non rientra negli standard implementati di default è pos-sibile ricorrere a una subroutine implementata direttamente dall'utente e richimabilenel �le di input di FLUKA con la card SOURCE.

La descrizione della geometria avviene mediante il concetto di geometria combi-natoriale [89]. Unioni, sottrazione ed intersezioni di corpi caratterizzano lo spazio estabiliscono diverse regioni, ognuna delle quali è caratterizzata da una composizio-ne omogenea di materiale. Tutta la geometria è inserita all'interno di una regionecontenitiva di materiale assorbitore (blackhole). La ripetizione di un set di regio-ni o di corpi mediante trasformazioni di coordinate è resa possibile grazie alla cardLATTICE che richiama una subroutine personalizzabile direttamente dall'utente.

Cosi come la maggior parte dei codici MC, anche FLUKA o�re numerosi stimatoridelle grandezze di interesse (score) valutati secondo i principi del teorema del limitecentrale ed ottimizzati mediante le principali tecniche di biasing per la riduzionedella varianza.

4.2 Metodo di lavoro

L'analisi dei risultati delle veri�che dosimetriche descritte nella sezione 3.6 ha evi-denziato la necessità di un ulteriore approfondimento delle misure relative a 9 pianidi trattamento. Le misure di questi piani infatti evidenziano uno scarto tra dosecalcolata e dose misurata per la singola camere maggiore del 5% in oltre il 30% dellecamere utilizzate. Per questi casi speciali si è deciso di procedere ad un'analisi ap-profondita delle incertezze che coinvolgono la veri�ca dosimetrica (si veda la sezione3.7).

1Nel sistema di riferimento di FLUKA l'asse z è parallello alla direzione di propagazione di un fascioorizzontale mentre x e y giacciono sul piano ortogonale alla direzione di propagazione.

56 4.2. Metodo di lavoro

Figura 4.1: Schema di lavoro seguito per poter confrontare tra loro il calcolo di doseassorbita e�ettuato al TPS, il calcolo e�ettuato mediante codice FLUKA e le misure speri-mentali. Il confronto è reso possibile mediante routines personalizzate realizzate in ambienteMATLAB® che permettono il confronto diretto delle tre informazioni.


L'idea di base per l'analisi delle incertezze consiste nell'e�ettuare un confrontodiretto tra gli scarti ∆̄ e ∆̄ABS delle formule (3.13) e (3.11) con gli scarti analoghiδ̄ e δABS ottenuti grazie alle simulazioni. A tale scopo si sono sviluppate al CNAOapposite routines realizzate in ambiente MATLAB® [85] che hanno permesso inprimo luogo la generazione di input speci�ci per FLUKA direttamente dal piano ditrattamento previsto dal TPS ed in secondo luogo il confronto diretto tra gli scarti.

Qui di seguito si presenta il metodo di tutto il lavoro svolto secondo la linea guidariportata in �gura 4.1.

4.2.1 Informazioni fornite dal TPS

Durante la piani�cazione il TPS provvede a registrare in appositi �le DICOM lecaratteristiche del piano in elaborazione. Ogni �le possiede informazioni dettagliatee speci�che alle quali è essenziale riferirsi per poter ricostruire con la simulazioneMC lo stesso piano di trattamento previsto dal TPS.

Per questa prima fase è su�ciente il VxPLAN, ossia il piano di trattamentocalcolato in acqua di cui si è già parlato nella sezione 3.4. Mediante la routinetransf4fluka.m si raccolgono direttamente dal VxPLAN le caratteristiche sul campoda simulare. Le informazioni raccolte consistono in:

� il numero di slices con le corrispondenti energie del fascio;

� il numero e le coordinate isocentriche degli spots per ogni slice con le lorocorrispondenti �uenze;

� il numero totale di primari necessari al trattamento.

Tutte le informazioni sono riorganizzate in un formato leggibile da FLUKA e vengonosalvate in un �le di testo, denominato beam4fluka_n.txt dove la n identi�ca ilcampo di cui si sono raccolte le informazioni.

4.2.2 La simulazione

Una volta ottenuto il beam4fluka_n.txt si procede alla preparazione del �le di inputper la simulazione dove si devono speci�care i parametri descritti nella sezione 4.1.2.Nelle nostre simulazioni si è attivata la card HADRONTHE, ossia un opzione didefault disponibile in FLUKA che ottimizza il calcolo per il tipo di problema che sivuole trattare: i neutroni sono trasportati �no alle energie termiche e si consideranoi raggi delta con un cut o� di 100 keV .

La sorgente è stata de�nita mediante una subroutine scritta in FORTRAN, lasource_cnao_12C.f. Questa subroutine richiamata dal �le di input di FLUKAmediante la card SOURCE determina lo spazio delle fasi del fascio da simulare.Assegna inoltre le FWHM del fascio in uscita dall'acceleratore e i coseni direttoridel fascio in funzione delle coordinate isocentriche degli spots registrate preceden-temente nel beam4fluka_n.txt. Altro compito molto importante della subroutinesource_cnao_12C.f è la scelta preferenziale degli spots di ogni slice. Pesando in

58 4.2. Metodo di lavoro

Figura 4.2: Rappresentazione laterale della geometria della sala di trattamento orizzontalerealizzata per le simulazioni in codice FLUKA ed ottenuta mediante l'interfaccia gra�ca �air.In questa immagine si notano la vacuum pipe dell'acceleratore (in bianco), la costruzionedelle due BOX del DDS (in viola) ed il fantoccio ad acqua (in azzurro). Questa simulazioneprevedeva anche l'aggiunta del range shifter (in verde) collocato prima del fantoccio adacqua.

termini di �uenza l'importanza di ogni spot è infatti possibile campionare i pencilbeam da misurare.

Per quanto riguarda la ricostruzione della geometria, la linea orizzontale delCNAO è stata simulata in FLUKA tenendo conto della �nestra a vuoto dell'ac-celeratore e dei dettagli di costruzione delle BOX del DDS riportati nella sezione2.3.1, compresi i gap di aria tra di essi. Entrambi i ripple �lters sono stati mo-dellizzati sfruttando la card LATTICE che permette di richiamare la subroutinelattic_2rifi.f. Il fantoccio ad acqua è stato modellizzato come un cubo di acquasecondo le dimensioni riportate nella sezione 3.3.1. La �nestra di PMMA è statapresa in considerazione e nei casi che lo richiedevano, è stato aggiunto il range shifter(si veda la �gura 4.2).

La descrizione della geometria per le simulazioni richiede la conoscenza non solodelle dimensioni di ogni elemento attraversato dal fascio ma anche delle caratteristi-che �siche dei materiali che li compongono come ad esempio la composizione atomicae il potenziale medio di ionizzazione 〈I〉. Il valore di 〈I〉 utilizzato per l'acqua è 77.5eV mentre per la �nestra di PMMA del fantoccio e per l'RW3 del range shifter sisono usati i valori di 〈I〉 = 76.0 e 〈I〉 = 63.0 rispettivamente.

Per raggiungere una buona statistica si è simulato il trasporto di 2× 107 primaridistribuiti in 20 �le di input e calcolati con il cluster da 24 CPUs (Intel Xeon X5670da 2.93 GHz) disponibile al CNAO. Ogni input è stato inizializzato da un semediverso in modo da rendere le simulazioni statisticamente indipendenti.

Lo score delle simulazioni (energia espressa in GeV cm−3 n−1 dove n rappresentail numero di primari trasportati) è stato ottenuto secondo il binning speci�cato dalla


card USRBIN. Si è deciso di posizionare un detector virtuale composto da 300 binnelle direzioni x e y e 400 bin nella direzione z in modo da ricorpire interamente laprofondità del fantoccio. Ogni bin-3D possiede dimensioni di 1 mm per lato.

Terminata la simulazione si ha a disposizione un �le di circa 800-900 MB in cuisono memorizzati 3.6× 107 valori di energia. La formattazione di questo �le è peròscomoda per l'analisi alla quale siamo interessati. Si vuole avere infatti la posssibilitàdi confrontare direttamente una matrice di dose ottenuta dalla simulazione con lamatrice di dose fornita dal TPS.

Per risolvere questo problema ci si avvale della routine read_dosew.m la qualericostruisce la matrice dei risultati calcolati da FLUKA riorganizzandone gli elementi.Alla �ne di questa operazione i risultati vengono convertiti in dose assorbita espressain Gy, riscalati al numero totale di primari calcolati dal TPS e salvati in un �le dioutput, che chiameremo in seguito fluka_dose.mat.

4.2.3 Confronto �nale

A questo punto del lavoro si hanno a disposizione cinque �le in totale:

� VxPLAN.dcm

� RTDOSE.dcm

� PPChamber.dcm

� �uka_dose.mat

� data.txt

La realizzazione di una speci�ca routine in ambiente MATLAB® [85] ci permettedi estrapolare da ognuno di questi �le le informazioni che ci servono per ottenere unconfronto diretto tra gli scarti tra valori misurati e valori previsti sia dal TPS chedalla simulazione.

La routine VERIFICATION_12C.m avvia il proprio calcolo leggendo dal VxPLANle coordinate dell'isocentro nel sistema di riferimento della sala 2. Terminata questaoperazione procede con la lettura di una matrice di dose fornite dall'RTDOSE. Ven-gono poi letti dal �le PPChamber.dcm i valori di dose previsti dal TPS per ognunadelle IC. Alla posizione corrispondente delle 12 IC vengono inoltre letti i corrispon-denti valori di dose nella matrice di dose ottenuta dalla simulazione, fornita dal �lefluka_dose.mat. In�ne dal �le data.txt leggiamo i risultati delle misure ottenutedurante il plan veri�cation.

Avendo a disposizione ora tutte le informazioni implementiamo direttamente nelcodice la possibilità di calcolare entrambe le formule (3.13) e (3.11), con l'accortezzadi utilizzare sia i valori di dose forniti dal TPS che quelli forniti dalla simulazio-ne. Come risultato otteniamo quattro valori ∆̄ABS , ∆̄, δ̄, δ̄ABS con le rispettivedeviazioni standard sulla media campionaria.

2Nel sistema di riferimento della sala di trattamento l'asse y è parallello alla direzione di propagazionedi un fascio orizzontale mentre x e z giacciono sul piano ortogonale alla direzione di propagazione.

60 4.3. Risultati ottenuti

Figura 4.3: Confronto degli scarti calcolati secondo la formula (3.11) con N = 10 e Dmax =0.78 Gy e gli scarti δABS

i calcolati con una formula analoga ma sostituendo il valore di doseprevista dal TPS con quello previsto dalla simulazione. Il valore di ∆̄ABS = 4.5%± 2.1% ècosì confrontato con il valore δ̄ABS = 3.5% ± 2.4%. La deviazione tra i due non è tale daritenere il risultato della simulazione statisticamente signi�cativo (SL > 32%).

4.3 Risultati ottenuti

Come spiegato nella sezione 3.7 riportiamo l'analisi dei risultati nel confronto tra∆̄ABS e δ̄ABS concentrandoci su tre diverse fonti di incertezza, ossia l'impatto delmodello utilizzato dal TPS rispetto al MC, l'incertezza dovuta alla tecnica di irrag-giamento e l'incertezza legata al posizionamento.

4.3.1 Confronto del TPS con il MC

Nella tabella 4.1 sono riportati i singoli risultati dei valori di ∆̄ABS e δ̄ABS rispet-tivamente ottenuti con il TPS e con le simulazioni3. Prendendo come riferimentoil caso già introdotto nella sezione 3.7 per la descrizione della soglia di attenzionenotiamo che la deviazione media degli scarti sulle singole IC δ̄ABS = 3.5% ± 2.4%mostra un leggero miglioramento se paragonata alla deviazione media ottenuta con

3Sono 11 le simulazioni e�ettuate in totale per questo primo confronto. Di 8 pazienti selezionati alcunidi questi presentavano più di un campo in cui le misure erano al di sopra del livello di attenzione.


il TPS, ovvero ∆̄ABS = 4.5%± 2.1% (si veda la �gura 4.3). Tuttavia non è possibileritenere questo risultato statisticamente signi�cativo (SL > 32%).

Per un'ulteriore analisi si è confrontata la media totale dei valori di ∆̄ABS con lamedia totale dei valori di δ̄ABS . L'analisi di tutti i risultati ottenuti per i pazientipresi in considerazione evidenziano lo stesso comportamento mostrato sul singolocaso e ra�orzano la conclusione di piena compatibilità tra il calcolo del TPS e lasimulazione MC in acqua, infatti:

∆̄totABS = 4.0%± 0.7% e δ̄totABS = 4.0%± 1.0% (4.1)

Osservando con attenzione la tabella 4.1 è possibile notare una simulazione il cuirisultato peggiora di oltre l'1% rispetto il valore dello scarto ottenuto con il TPS.Per motivare questo discostamento potrebbe essere utile studiare l'impatto di unapiù accurata descrizione dello spazio delle fasi del fascio simulato.

Il confronto degli scarti ottenuti con il TPS e quelli ottenuti con il MC evidenzia-no la validità dal punto di vista �sico dei modelli di descrizione del fascio utilizzatidal TPS. Questo risultato rientra pienamente nelle aspettative dato che il databaseal quale il TPS accede per la descrizione delle interazioni del fascio con l'acqua èstato caratterizzato, oltre che dalle misure sperimentali, dalle simulazioni MC. Inaltre parole la descrizione delle interazioni radiazioni-materia si basano sulle stesseconoscenze per entrambi gli approcci con la di�erenza che il TPS non dovendo rico-struire la �sica di ogni particella del fascio riesce nel computo della dose assorbita intempi clinicamente accettabili.

4.3.2 Incertezze sulla tecnica di scansione

Per riuscire ad analizzare le incertezze dovute alla tecnica di irraggiamento si sonosfruttate le informazioni fornite direttamente dal DDS. Durante l'irraggiamento ilDDS provvede infatti a fornire le coordinate di passaggio del pencil beam per quellaspeci�ca energia. In sostanza quindi, per simulare l'e�etto della tecnica a scansionedirettamente con il codice FLUKA è su�ciente sostituire nel beam4fluka_n.txt lecoordinate degli spots fornite dal VxPLAN con quelle fornite dal DDS.

Dopo aver e�ettuato 5 simulazioni i valori per la media totale degli scarti eraδ̄′totABS = 4.4% ± 0.9% che non rappresenta una deviazione statisticamente signi�-

cativa dal valore di δ̄totABS = 4.2% ± 0.9% (SL > 70%) ottenuto sulle medesimesimulazioni con le coordinate del fascio fornite dal TPS. Nello speci�co si è vistoinoltre che variazioni sulle coordinate di ±0.2 mm sulle x e ±0.5 mm sulle y com-portava una variazione sullo scarto �nale δ̄ABS di circa lo 0.1%. Si è quindi decisodi non proseguire oltre nell'analisi.

4.3.3 Incertezza nel posizionamento

Per valutare l'incertezza sul posizionamento è stata implementata direttamente nellaroutine utilizzata per il confronto diretto degli scarti il calcolo del minimo dellaseguente espressione:


∆̄ABS(%) IC con ∆ABSi > 5% δ̄ABS(%) IC con δABSi > 5%

3.0± 3.6 33% 2.6± 3.3 33%4.2± 3.9 38% 4.6± 4.3 38%4.9± 3.9 50% 5.0± 4.9 25%3.2± 2.6 33% 3.0± 1.9 18%3.7± 2.2 33% 3.1± 1.4 0%5.0± 4.0 38% 4.1± 3.6 38%4.9± 2.8 50% 5.2± 4.3 50%4.5± 2.0 60% 3.5± 2.4 30%3.7± 2.9 33% 4.9± 3.0 50%3.8± 1.7 33% 4.3± 2.4 50%3.8± 2.1 33% 3.1± 2.1 25%

Tabella 4.1: Confronto tra gli scarti medi ∆̄ABS ottenuti utilizzando i valori di dose previstidal TPS e gli scarti medi δ̄ABS ottenuti utilizzando i valori di dose calcolati dal MC. Lamedia totale sui valori di ∆̄ABS riporta ∆̄tot

ABS = 4.0% ± 0.7%, compatibile con la mediatotale dei valori di δ̄ABS , δ̄tot

ABS = 4.0%± 1.0%.

δ̄ABS(%) IC con δABSi > 5% δ̄ABS [F ′off ] (%) IC con δABSi [F ′off ] > 5%

2.6± 3.3 33% 1.2± 1.5 0%4.6± 4.3 38% 2.9± 1.6 13%5.0± 4.9 25% 3.2± 2.7 25%3.0± 1.9 18% 2.3± 1.6 0%3.1± 1.4 0% 1.9± 1.6 0%4.1± 3.6 38% 2.1± 1.9 13%5.2± 4.3 50% 3.0± 2.2 10%3.5± 2.4 30% 2.5± 2.0 10%4.9± 3.0 50% 4.0± 2.2 25%4.3± 2.4 50% 3.2± 2.2 17%3.1± 2.1 25% 2.6± 1.9 17%

Tabella 4.2: Confronto tra gli scarti medi δ̄ABS ottenuti utilizzando i valori di dose previstidal MC e gli scarti medi δ̄ABS [F ′

off ] ottenuti applicando il principio dell'o�set . Il valoremedio totale di δ̄tot

ABS [F ′off ] vale 2.6% ± 0.8% il quale confrontato con il valore di δ̄tot

ABS =4.0% ± 1.0% rappresenta una deviazione statisticamente signi�cativa (SL < 1%). Questorisultato conferma l'impatto dell'incertezza sul posizionamento, stimata in ±1mm.


Figura 4.4: Confronto �nale degli scarti calcolati secondo la formula (3.11) con N = 10e Dmax = 0.78 Gy su un singolo caso. Le barre colorate in verde evidenziano il risultatoottenuto applicando un o�set ±1mm nella matrice di dose assorbita simulata con FLUKAe rappresentano la riduzione migliore ottenuta sul valore di ∆̄ABS = 4.5% ± 2.1% iniziale,ora ridotto a δ̄ABS [F ′

off ] = 2.5% ± 2.0%. Questo risultato è considerato statisticamentesigni�cativo (SL < 1%).

Foff =N∑i=1

(Dmeasi −Dcalc

i )2

Γi(4.2)

dove Γi indica il gradiente di dose della i -esima camera mentre Dmeasi e Dcalc

i rap-presentano rispettivamente il valor medio delle misure registrate ed il valore di doseprevisto dal TPS o da FLUKA per la i-esima camera .

La ricerca del minimo della funzione (4.2) equivale sostanzialmente ad un loopsulle 27 posizioni possibili per il 3D Block nel range di ±1mm in x, in y e in z. Unavolta ottenuto il minimo di Foff viene registrata la posizione in cui si è ottenuto ilconfronto ottimale tra i valori Dmeas

i e Dcalci . Questa nuova posizione viene quindi

sfruttata per la stima di δ̄ABS secondo i nuovi valori ottenuti per Dcalci .

Il risultato ottenuto sul singolo caso preso come riferimento nella sezione 3.7 èriportato in �gura 4.4. L'applicazione dell'o�set comporta una deviazione signi�ca-tiva dal valore di δ̄ABS = 3.5% ± 2.4% che raggiunge ora il risultato δ̄ABS [F ′off ] =2.5%± 2.0% (SL < 1%). Questo valore rappresenta la miglior deviazione raggiuntadal valore inizialmente ottenuto con il TPS ∆̄ABS = 4.5% ± 2.1% in questo casospeci�co.


I risultati ottenuti con l'applicazione del principio dell'o�set su tutte le simula-zioni sono riportati nella tabella 4.2. L'analisi della media totale conferma il risultatoottenuto nel singolo caso ad un livello di signi�catività minore dell'1%:

∆̄totABS = 4.0%± 0.7% e δ̄totABS [F ′off ] = 2.6%± 0.8% (4.3)

Quest'ultimo risultato dimostra che l'errore nel posizionamento del fantoccio in unrange di variazione compreso tra ±1mm rappresenta il contributo dominante nelleincertezze presenti nella veri�ca dosimetrica dei piani di trattamento con gli ionicarbonio.

Conclusioni e prospettive future

Durante la sperimentazione clinica, nel periodo compreso tra novembre 2012 e luglio2013, il CNAO ha trattato con fasci a ioni carbonio oltre 60 pazienti. L'analisi deidati e�ettuata sulle misure dosimetriche dimostra l'e�cienza del TPS nel delicatocompito di quanti�cazione della dose assorbita in acqua. Ogni caso analizzato rientraentro la soglia clinica di accettabilità del 5% per la scarto medio assoluto tra lemisure dosimetriche ed i valori di dose calcolati al TPS. In circa il 13% dei casi si ècomunque manifestata la necessità di approfondire lo studio delle incertezze presentinella veri�ca dosimetrica in modo da valutarne l'impatto sulle misure.

Grazie alle simulazioni MC sviluppate in codice FLUKA e con lo sviluppo diroutines speci�che realizzate in ambiente MATLAB® è stato possibile e�ettuare ilconfronto diretto tra gli scarti osservati con le predizioni del TPS con quelli risultantidal calcolo MC. In particolare si è studiato l'impatto delle incertezze nelle appros-simazioni utilizzate dal TPS per la descrizione del fascio di ioni carbonio, l'impattodovuto alla tecnica di irraggiamento ed in�ne le incertezze dovute al posizionamentodel fantoccio ad acqua.

I risultati relativi al confronto tra i calcoli e�ettuati dal TPS e quelli e�ettuati me-diante il codice FLUKA mostrano un completo accordo. Questo risultato rappresentaun ulteriore conferma dell'a�dabilità del TPS.

L'impatto delle incertezze dovute alla tecnica di irraggiamento è stata analizza-ta sfruttando le coordinate del pencil beam registrate dai beam monitors del DDS.L'analisi dei risultati delle simulazioni con le coordinate e�ettive del fascio non hamostrato una riduzione degli scarti statisticamente signi�cativa tra dose calcolata ele misure dosimetriche a dimostrazione della robustezza della tecnica utilizzata peril trattamento.

L'analisi dell'incertezza sul posizionamento stimata in ±1mm comporta inveceuna signi�cativa riduzione degli scarti ad un livello di signi�catività inferiore all'1%.L'errore sul posizionamento del fantoccio rappresenta quindi il contributo dominantenelle incertezze delle veri�che dosimetriche dei piani di trattamento.

L'intera analisi riportata in questo lavoro dimostra le potenzialità delle simula-zioni MC come strumento di supporto per lo studio delle deviazioni osservate tra leprevisioni del TPS e le misure dosimetriche dirette e verrà utilizzata come punto dipartenza per le analisi successive. In futuro lo studio e�ettuato per gli ioni carbo-nio verrà ulteriormente approfondito: verranno considerati tutti i pazienti trattatinell'intero periodo di sperimentazione clinica (novembre 2012-dicembre 2013) e lemisure delle veri�che dosimetriche che non rientrano in un criterio di attenzione ver-ranno analizzate mediante simulazioni MC. Verrà poi inclusa nell'analisi l'impattodella frammentazione (studio già concluso su un singolo caso di prova. I risultatiattribuiscono circa l'86% della dose totale agli ioni carbonio mentre il resto vieneripartito nei frammenti) e verrà in�ne migliorata la descrizione della geometria delfascio per le simulazioni.

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Appendice acronimi

� RBE: Relative Biological E�ectiveness

� LBL: Lawrence Berkeley Laboratory

� CNAO: Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica

� LET: Linear Energy Transfer

� HIMAC: Heavy Ion Medical Accelerator in Chiba

� HIBMC: Hyogo Ion Beam Medical Center

� GHMC: Gunma University Heavy Ion Medical Center

� SAGA-HIMAT: Heavy Ion Medical Accelerator in Tosu

� GSI: Gesellschaft fr Schwerionenforschung

� HIT: Heidelberg Ionenstrahl Therapy

� DKFZ: Deutsches Krebforschungzentrum

� IMRT: Intense Modulated Radio-Therapy

� LLUMC: Loma Linda University Medical Centre

� SPOBP: Spread Out Bragg Peak

� TPS: Treatment Planning System

� ECR: Electron Cyclotron Resonance

� LEBT: Low Energy Beam Trasport

� MEBT: Medium Energy Beam Trasport

� HEBT: High Enegry Beam Trasport

� DDS: Dose Delivery System

� VOI: Volume Of Interest

� OAR: Organ At Risk

� HU: Houns�eld Unit

� WEPL: Water Equivalent Path Length

� LEM: Local E�ect Model

� TRiP: Treatment planning for Particles

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Bibliogra�a

[1] G.L.Locher, �Biological E�ects and therapeutic possibilities of neutrons�,American Journal of Roentgenology 36, 1-13 (1936);

[2] T. Kageji, Y.Mizobuchi, S.Nagahiro, Y.Nakagawa, H.Kumada, �Clinical resultsof boron neutron capture therapy (BNC) for glioblastoma� , Appl. Radiat. Isot.69 (12), 1823-1825 (2011);

[3] L.Kankaanranta, T.Seppälä, H.Koivunoro, P.Välimäki, A.Beule, J.Collan,M.Kortesniemi, J.UUsi-Simola, P.Kotiluoto, I.Auterinen, T.Séren, A.Pateau,K. Saarilahti, S.Savolainen, H.Joensuu, �L-Boronophenylalanine-mediatedBNCT for malignant glioma progressing after external beam radiation therapy:a phase I study�, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 80, 369-376 (2011);

[4] T.Kageji, Y.Mizobuchi, S.Nagahiro, Y.Nakagawa, H.Kumada, �Clinical resultsof boron neutron capture therapy: a phase I study�, Appl. Radiat. Isot. 69 (12),1823-1825 (2011);

[5] L.W.Wang, S.J.Wang, P.Y.Chu, C.Y.Ho, S.H.Jiang, Y.W.H.Liu, Y.H.Liu,H.M.Liu, J.J.Peir, F.I.Chou, S.H.Yen, Y.L.Lee, C.W.Chang, C.S.Liu,Y.W.Chen, K.Ono, �BNCT for locally recurrent head and neck cancer: Pre-liminary clinical experience from a phase I/II trial at Tsing Hua Open-PoolReactor �, Applied Radiation and Isotopes (2011);

[6] U.Amaldi, �History of hadrontherapy in the world and Italian developments�,Rivista Medica 14, n.1, 7-22 (2008);

[7] H.Blattmann, �Pions at Los Alamos, PSI and Vancouver �, in U.Amaldi eB.Larsson (ed.), �Hadrontherapy in Oncology�, Elsevier, Amsterdam, 199�207(1994);

[8] R.Wilson, �Radiological use of fast protons�, Radiology 47, 487-491 (1946);

[9] W.H.Bragg and R.Kleeman, Phil. Mag. 8, 726 (1904);

[10] Thomas F.DeLaney and Hanne M. Kooy., �Proton and charged particleradiotherapy� (2008);

[11] J.R.Castro, �Heavy ion therapy: the BEVALAC epoch�, in U.Amaldi eB.Larsson (ed.), �Hadrontherapy in oncology�, Elsevier, Amsterdam, 208-216(1994);

[12] Y.Hirao, H.Ogawa et al., �Heavy ion synchrotron for mediacl use�, NuclearPhyics, A 538: 541c-550c (1992);

[13] M. Amichetti and A. Lombardi, �The compendium of the projects of hadrontherapy�, Rivista Medica, Vol. 14, N.1, 23-29 (2008);

69

70 BIBLIOGRAFIA

[14] D.Maestri �Caratterizzazione �sico-dosimetrica di fasci di ioni carbonio a scan-sione per radioterapia�, tesi magistrale di �sica biosanitaria, Università deglistudi di Pavia, a.a. 2012-2013;

[15] T.Haberer, W.Becher, D.Schardt, G.Kraft, �Magnetic scanning system forheavy ion therapy �, Nucl. Instrum. Methods Phys. Res. A 330, 296�314 (1993);

[16] M.Krämer and M.Scholz, �Treatment planning for heavy-ion radiotherapy: Cal-culation and optimization of biologically e�ective dose�,Phys. Med. Biol. 45,3319-3330 (2000);

[17] W.Enghardt et al., Strahlenther. Onkol., 175 33 (1999);

[18] U.Amaldi, �Gli acceleratori nella terapia dei tumori�, ANALYSIS, N. 2-3(2008);

[19] M.Galonska et al. �The HIT gantry: from commissioning to operation�,Proceedings of IPAC2013, Shanghai, China, 3636-3638 (2013);

[20] L.Calabretta, G.Cuttone, M.Maggiore, M.Re and D.Rifuggiato, �A novel su-perconducting cyclotron for therapy and radioisotope production�, Nucl. Instr.Methods A 562, 1009 (2006);

[21] IAEA �Dose Reporting in Ion Beam Therapy�, TECDOC-1560 (2007);

[22] F.H.Attix, �Introduction to radiological physics and radiation dosimetry�,wiley-vch, 160-195 (2004);

[23] IAEA, �Absorbed Dose Determination in External Beam Radiotherapy�,Technical Report Series 398 (2000);

[24] H. A. Bethe, Ann. Phys. 5, 325 (1930);

[25] F. Bloch, Ann. Phys. 16, 285 (1933);

[26] W.H.Barkas, �Nuclear Research Emulsions�, Academic Press, New York -London Vol. I, 371 (1963);

[27] H.D.Betz, Rev. Mod. Phys. 44, 465 (1972);

[28] A.Ferrari, P.R. Sala, A.Fassò and J.Ranft, �FLUKA: a multi-particle trasportcode� INFN/TC_05/11, SLAC-R-773, CERN 2005-10 (2005);

[29] G.Battistoni, S.Muraro, P.R. Sala, F.Cerutti, A.Ferrari, S.Roesler, A.Fassòand J.Ranft, �The FLUKA code: description and benchmarking�, Procedingsof the hadronic shower simulation workshop 2006, Fermilab 6�8 Settembre2006, M.Albrow, R.Raja eds., AIP conference proceeding 896, 31-49 (2007);

BIBLIOGRAFIA 71

[30] U.Linz, in: U.Linz (ed.), �Ion Beams in Tumor Therapy�, Chapman & Hall,London - Glasgow - Weinheim - New York - Tokyo - Melbourne - Madras, 15,(1995);

[31] H.Bichsel,�Charged particle interactions�, Cap. 4 in Radiation Dosimetry, ed.2, Vol I, Achademic Press, New York (1968);

[32] G.Z.Molière, �Theorie der Streuung schneller geladener Teilchen. II eMehrfach-und Vielfachstreu-ung�, Z. Naturforsch. 3a, 78 (1948);

[33] B.Gottschalk, A.M.Koehler, R.J.Schneiderand, J.M.Sisterson andM.S.Wagner, �Multiple Coulomb scattering of 160 MeV protons�, NuclearInstruments and Methods in Physics Research B74, 467-490 (1993);

[34] V.L.Highland, Nucl. Instr. Meth. 129, 497 (1975);

[35] K.Parodi, A.Mairani and F.Sommerer, �Monte Carlo-based parametrization ofthe lateral dose spread for clinical treatment planning of scanned proton andcarbon ion beams�, Journal of Radiation Research, Vol. 54, 91-96 (2013);

[36] U.Amaldi, G.Kraft, �Radiotherapy with beams of carbon ions�, Report onProgress in Physics 68, 1861-1882 (2005);

[37] A.Mairani, �Nucleus-nucleus interaction modelling and applications in ion the-rapy treatment planning�, Tesi del Dottorato di Ricerca in Fisica, Universitàdegli Studi di Pavia, a.a. 2005-2007;

[38] G.Kraft, W.K.Kraft-Weyrather, G.Taucher-Scholz and M.Scholz, �What kindof radiobiology should be done at a Hadrontherapy centre? Advances inHadrontherapy�, U.Amaldi e al (ed.), Amsterdam: Elsevier, 38�54 (1997);

[39] M.Belli, A.Campa, G.Simone, M.A.Tabocchi, F.Ballarini, A.Facoetti, andA.Ottolenghi, �Radiobiological basis of hadrontherapy�, Rivista Medica, Vol.14, N.1 31-42 (2008);

[40] IAEA, �Relative Biological E�ectiveness in Ion Beam Therapy� (2008);

[41] H.Tsujii et al., �Clinical results of carbon ion radiotherapy at NIRS �, in �Cur-rent status of carbon ion radiotherapy�, J. Radiat. Rs., 48, Suppl. A1-A102(2007);

[42] D.Schulz - Ertner, C.P.Karger, A.Feuerhake, A.Nikoghosyan, S.E.Combs,O.Jakel, L.Edler, M.Scholz, J.Debus, �E�ectiveness of carbon ion radiotherapyin the treatment of skull-base chordomas�, Int J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 68,449-57 (2007);

[43] J.Debus, K.D.Gross e M.Pavlovic (ed.), �Proposal for a Dedicated Ion BeamFacility for Cancer Therapy (Darmstadt: GSI)� (1998);

72 BIBLIOGRAFIA

[44] M.Krengli and R.Orecchia �Medical aspects of the National Centre for On-cological Hadrontherapy (CNAO) in Italy�, Radiother. Oncol. 73, S21�3(2004);

[45] R.Mayer et al., �Epidemiological aspects of hadron therapy: a prospective na-tionwide study of the Austrian project MedAustron and the Austrian�, Societyof Radiooncology Radiother. Oncol. 73, S24�8 (2004);

[46] M.H.Baron, P.Pommier and V.Favrel, �A `one-day survey': as a reliable esti-mation of the potential recruitment for proton- and carbon-ion therapy inFrance� Radiother. Oncol. 73, S15�17 (2004);

[47] R.Orecchia, M.Krengli, M.Amichetti, M.Benassi, G.Biti, C.Magnani,S.Magrini, R.Rossi, R. Santoni, �Gruppo di Studio sulla radioterapia conadroni: implementazione di una rete di centri clinici sul territorio nazionaleitaliano�, Associazione Italiana di Radioterapia Oncologica - AIRO (2004);

[48] L.Badano, S.Rossi et al., �Proton-Ion Medical Machine Study (PIMMS)�, PartI and II, CERN/PS 1999-010 DI and CERN/PS 2000-007 DR, Genova (2000);

[49] S.Rossi, �The status of CNAO�, Eur. Phys. J. Plus 126, 78 (2011);

[50] G.Vilches Freixas, �Commissioning di fasci di protoni a scansione per adrote-rapia�, Tesi scuola di specializzazione in Fisica Medica, Università degli Studidi Roma Tor Vergata, a.a. 2010-2011;

[51] S.Rossi, �Developments in proton and light ion therapy�, EPAC06, 3631 (2006);

[52] M.Pullia, �Status report on the Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica(CNAO)�, EPAC08, TUOCG02 (2008);

[53] E.Bressi et al., �Status of the commissioning of the Centro Nazionale diAdroterapia Oncologica (CNAO)�, PAC09, TU6PFP005 (2009);

[54] G.Bazzano, �Status of the commissioning of the Centro Nazionale diAdroterapia Oncologica (CNAO)�, IPAC10, MOPEB005 (2010);

[55] E.J.Hall, �Intensity-Modulated Radiation Therapy, Protons, and the risk ofsecond cancers�, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 65, No. 1, 1-7(2006);

[56] F.Bourhaleb et al., �Monte Carlo simulations of ripple �lters designed for pro-ton and carbon ion beams in hadrontherapy with active scanning technique�,Journal of Physics: conference series 102, (2008);

[57] S.Giordanengo, �Design, implementation and test of the hardware and softwarefor the Fast Control of the Dose Delivery System of Centro Nazionale di Adro-terapia Oncologica (CNAO)�, Tesi del Dottorato di Ricerca in Scienza ed AltaTecnologia, XXII ciclo, Università degli Studi di Torino, a.a. 2007-2009;

BIBLIOGRAFIA 73

[58] S.Giordanengo, M.Donetti, M.A.Garella, F.Marchetto, G.Alampi,A.Ansarinejad, V.Monaco, M.Mucchi, I.A.Pecka, C.Peroni, R.Sacchi,M.Scalise, C.Tomba, R.Cirio �Design and characterization of the beam mo-nitor detectors of the Italian National Center of Oncological Hadron-therapy(CNAO)�, Nuclear Instruments and Methods in Physics Research A 698,202�207 (2013);

[59] World Health Organization, �Radiotherapy Risk Pro�le�, Genova:WHO/IER/PSP/ 2008.12 (2008);

[60] M.C.Cantone et al., �Application of failure mode and e�ects analysis to treat-ment planning in scanned proton beam radiotherapy�, Radiation Oncology 8,127 (2013);

[61] M.Ciocca et al., �Physical and dosimetric beam characterisation protocol atCentro Nazionale di Adroterapia Oncologica (CNAO)�, ULICE (Union of LightCenters in Europe), 2007-2013;

[62] M.Fippel and M.Soukup, �A Monte Carlo dose calculation algorithm for protontherapy�, Med. Phys. 31, 2263-2273 (2004);

[63] C.P.Karger, O.Jäkel, H.Palmans, and T.Kanai, �Dosimetry for ion a beamradiotherapy�, (Topical Review) Physics in Medicine and Biology, Vol. 55,R193-R234, (2010);

[64] M.Ciocca, A.Mairani, A.Mirandola, S.Molinelli, G.Vilches Freixas, M.Donettiand R.Orecchia �Commissioning and quality assurance of scanned proton beamsproduced by a synchrotron for particle radiotherapy� Radiother. Oncol. 103,S27 (2012);

[65] K.Parodi et al. �Monte Carlo simulations to support start-up and treatmentplanning of scanned proton and carbon ion therapy at a synchrotron-basedfacility�, Physics in Medicine and Biology, Vol. 57, 3759�3784 (2012);

[66] H.Szymanowski and U.Oelfke, �Two-dimensional pencil beam scaling: an im-proved proton dose algorithm for heterogeneous media�, Phys. Med. Biol. 47,3313-3330 (2002);

[67] M.Krämer, O.Jäkel, T.Haberer, G.kraft, D.Schardt and U.Weber, �Treatmentplanning for heavy-ion radiotherapy: Physical beam model and doseoptimization�, Phys. Med. Biol. 45, 3299-3317 (2000);

[68] SIEMENS AG., �syngo® RT Planning System� Physics Reference (2012);

[69] O. Jäkel, G.H.Hartmann, P.Heeg, and D.Shardt, �E�ective point of measure-ment of cylindrical ionization chambers for heavy charged particles� Phys. Med.Biol. 45, 599�607 (2000);

74 BIBLIOGRAFIA

[70] L.V.Spencer and F.H.Attix �A Theory of Cavity Ionization�, RadiationResearch: November 1955, Vol. 3, No. 3, 239-254 (1955);

[71] G.H.Hartmann et al., �Determination of water absorbed dose in a carbon ionbeam using thimble ionization chambers�, Physics in Medicine and Biology, Vol.44, 1193-1206 (1999);

[72] H.J.Brede et al. �Absorbed dose to water determination with ionization chamberdosimetry and calorimetry in restricted neutron, photon, proton and heavy-ionradiation �elds�, Physics in Medicine and Biology, Vol. 51, 3667�3682 (2006);

[73] E.B.Podgorsak (editor), sponsored by IAEA et al. �Radiation oncology physics:a handbook for teachers and students�, STI/PUB/1196 (2005);

[74] J.W.Boag, J.Currant, �Current collection and ionic recombination in smallcylindrical ionization chambers exposed to pulsed radiation�, Brit. J. Radiol.53, 471 (1980);

[75] L.Zhao and I.J.Das �Gafchromic EBT �lm dosimetry in proton beams�, Phys.Med. Biol. 55 N291�301 (2010);

[76] B.Arjomandy, N.Sahoo, G.Ciangaru, R.Zhu, X.Song and M.Gillin �Veri�cationof patient-speci�c dose distributions in proton therapy using a commercial two-dimensional ion chamber array�, Med. Phys. 37, 5831�7 (2010);

[77] S.Safai, S.Lin and E.Pedroni �Development of an inorganic scintillating mixturefor proton beam veri�cation dosimetry� Phys. Med. Biol. 49, 4637�55 (2004);

[78] X.R.Zhu et al. �Patient-speci�c quality assurance for prostate cancer patientsreceiving spot scanning proton therapy using single-�eld uniform dose�, Int. J.Radiat. Oncol. Biol. Phys. 81, 552�9 (2011);

[79] F.Albertini, M.Casiraghi, S.Lorentini, B.Rombi and A.J.Lomax, �Experimentalveri�cation of IMPT treatment plans in an anthropomorphic phantom in thepresence of delivery uncertainties�, Phys. Med. Biol. 56 4415�31 (2011);

[80] A.J.Lomax, �Intensity modulated methods for proton therapy�, Phys. Med. Biol.44, 185�205 (1999);

[81] C.P.Karger, O.Jäckel and G.H.Hartmann, �A system for three-dimensionaldosimetric veri�cation of treatment plans in intensity-modulated radiotherapywith heavy ions �, Med. Phys. 26, No. 10, 2125-2132 (1999);

[82] ICRU Report 24 (1976);

[83] O. Jäkel, G.H.Hartmann, C.P.Karger, P.Heeg, and J.Rassow, �Quality assu-rance for a treatment planning system in scanned ion beam therapy�, MedicalPhysics 27, 1588 (2000);

BIBLIOGRAFIA 75

[84] Molinelli S., Mairani A., Mirandola A., Vilches Freixas G., Tessonier T., Gior-daneno S., Parodi K., Ciocca M., Orecchia R., �Dosimetry accurracy assess-ment of a treatment plan veri�cation system for scanned proton beam radiothe-rapy: one-year experimental results and Monte Carlo analysis of the involveduncertainties�, Physics in Medicine and Biology 58, 3837-3847 (2013);

[85] T.Tessonnier, A.Mairani, F.Cappucci, A.Mirandola, G.Vilches Freixas,S.Molinelli, M.Donetti, and M.Ciocca, �Development and application of toolsfor Monte Carlo based simulations in a particle beam radiotherapy facility�,Appl. Radiat. Isotopes, (2013);

[86] A.Ferrari and P.R.Sala, �The Physics of High Energy Reactions�, vol 2,(Singapore: World Scienti�c), 424-532 (1998);

[87] A. Fassò et al., Proc. 3rd Workshop on Simulating Accelerator Radiation oEnvironments, KEK, Tsukuba (Japan) 7-9 May 1997. Ed. H. Hirayama, KEKProceedings 97-5, 32 (1997);

[88] A. Ferrari et al., Nucl. Instr. Meth. B 71 412 (1992);

[89] V. Andersen, F. Ballarini, G. Battistoni et al., Adv. Space Res. 34(6) 1302(2004);

[90] H. Aiginger et al., Adv. Space Res. 35, 214 (2005);

[91] S. Roesler, R. Engel and J. Ranft, �Proceedings of the Monte Carlo 2000 Con-ference�, Lisbon, October 23-26 (2000), A. Kling, F. Barao, M. Nakagawa,L.Tàvora, P.Vazeds., Springer-Verlag Berlin, 1033 (2001)

[92] H. Sorge, H. Stäcker, and W. Greiner, Nucl. Phys. A 498, 567c (1989);

[93] A. Ferrari, P. R. Sala, Proc. MC93 Int. Conf. on Monte Carlo Simulation inHigh Energy and Nuclear Physics, Tallahassee (Florida), 22-26 February 1993.Ed. by P. Dragovitsch, S.L. Linn, M. Burbank, World Scienti�c, Singapore,277 (1994);

[94] A. Fassò, A. Ferrari, J. Ranft and P. R. Sala, Proc. of an AEN/NEA SpecialistsMeeting on Shielding Aspects of Accelerators, Targets and Irradiation;

[95] A.Pan�li, �Development of a Monte Carlo tool to verify Treatment Planningin proton therapy at CNAO�, Tesi di Laurea Magistrale in Fisica, Universitàdegli studi di Milano, a.a 2010-2011;

[96] Amaldi U., Tosi G., �Per un centro di teleterapia con adroni�, TERA 91/1GEN 1 (1991);

[97] Stone R. S., Lawrance J. H., Aebersold P. C., �A preliminary report on the useof fast neutrons in the tretment of malignant disease�, Radiobiology 35, 322-5(1940);

76 BIBLIOGRAFIA

[98] Lawrence J.H.,Tobias C. A., Linfoot J. A., Born J. L., Chong C. Y. �Heavyparticle therapy in acromegaly and cushing's disease� JAMA 235: 2307-11;

[99] C.P.Karger and O.Jäkel, �Current status and new developments in ion therapy�,Strahlenther. Onkol. 183, 295�300 (2007);

[100] Amaldi U., Silari M., �The TERA project and the Centre for Oncological Ha-drontherapy�, Vol. I and II (INFN-Laboratori nazionali, Frascati, 1995). The�Blue Boook �;

[101] Amaldi U., �The National Centre for Oncological Hadrontherapy at Mirasole�(INFN-LNF, Frascati, 1997). The �Red Book �;

[102] Badano L., Rossi S. et al., �Proton-Ion Medical Machine Study (PIMMS)�,Part I and II, CERN/PS 1999-010 DI and CERN/PS 2000-007 DR, Geneva(2000);

[103] G.Russo, �E�etti biologici dell'irraggiamento con ioni carbonio. Modelizzazionee simulazione del processo di irraggiamento�, Tesi di Laurea Specialistica inIngegneria Fisica, Università degli studi di Torino, (2007);

[104] A.Rotondi, P.Pedroni and A.Pievatolo, �Probabilità statistica e simulazione�,springer, Milano (2005);

[105] M.Pelliccioni, �Fondamenti �sici della radioprotezione�, pitagora editrice,Bologna, 13-43,(1993);

[106] J.E.Coggle, �E�etti biologici delle radiazioni�, edizioni minerva-medica IIIed.,19-24 e 135-142 (1998);

[107] M.Krämer, O.Jäkel, T.Haberer, G.kraft, D.Schardt and U.Weber, �Treatmentplanning for heavy-ion radiotherapy: Physical beam model and doseoptimization�, Phys. Med. Biol. 45, 3299-3317 (2000);

[108] M.Scholz e G.Kraft �Calculation of heavy ion inactivation probabilities basedon track structure, x-ray sensitivity and target size�, Radiat. Prot. Dosim. 52,29�34 (1994);

[109] T.Elsässer, M.Krämer and M.Scholz, �Accuracy of the local e�ect model for theprediction of biologic e�ects of carbon ion beams in vitro and in vivo�, Int. J.Radiat. Oncol., Biol., Phys. 71, 866-872 (2008);

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