T.cruzi e malaria - Avis Lombardia€¦ · Malaria: possibili scenari • Un pz che non ha mai...

Corso E.C.M. Trasfusioni e rischio biologico: le nuove infezioniBergamo, 07 giugno 2014

Relazione Dr. Andrea Angheben

Infezione latente da T.cruzi e malaria

(in medicina trasfusionale)

Centro per le Malattie Tropicali –Ospedale Classificato Equiparato Sacro Cuore – Don Calabria, Negrar (VR)ww.tropicalmed.eu


Conflict of interest: Andrea Angheben, MD

I have no personal or financial interests to declare;I have no financial support from any source at the current presentation..


1. Malaria


Malaria: epidemiologia

Rapporto OMS 2013:- Endemica in 104 Paesi al mondo è la malattia

parassitaria più importante per l’uomo- 3,4 milardi di persone a rischioo- 207 milioni di casi nel 2012- 627000 morti- Circa 2000 morti al giorno, soprattutto bambini

<5aa di età (circa 70%) 1300 bambini al giorno, un bambino quasi ogni minuto


La malaria nel mondo

Hay et al. Plos Med, 2009


Malaria ed Europa


Malaria in Italia

• Circa 600 casi di malaria/anno in Italia

• 85% P. falciparum

• 1-4 decessi anno (soprattutto tra italiani)

Romi R., et al. G Ital Med Trop, 2010


Malaria: regioni italiane

ETA’ 0 5 10 15 20 25 30

100%

50%

Il rischio di malattia malarica in una zona ad elevata intensità di

trasmissione

Protezione acquisita(semi-immunità)


Malaria: possibili scenari

• Un pz che non ha mai avuto la malaria (es. viaggiatore) non ha generalmente alcuna difesa specifica contro la malaria

• Come il neonato di aree endemiche che perde gli anticorpi materni (6 mesi…) o non ne ha

• Come il figlio di immigrati nato in Italia e portato in Patria

• Come l’immigrato che dopo molti anni di permanenza in aree non endemiche (perdita di immunità specifica) ritorna nel proprio Paese

PIENA SUSCETTIBILITA’ ALLA MALATTIA COMPRESE FORME GRAVI malaria sintomatica


Malaria: possibili scenari

• Un pz che vive in aree endemiche ed ha avuto numerosi attacchi di malaria

semi-immunità

- CLINICA PIU’ SFUMATA

- NO FORME GRAVI

- SPLENOMEGALIA TROPICALE

- PARASSITEMIA PERSISTENTE (LOW-LEVEL)


In altre parole: le malarie dei non immuni

Sono rischiose e caratterizzate dalla clinica classica

Necessaria pronta risposta dal labo per impostare tx (2 h?)

Difficilmente costituiscono un problema in ambito trasfusionale


Le malarie dei “semi-immuni”

• Una malaria lieve?? Sì, ma…•Blackwater fever; malaria subacuta, splenomegalia tropicale (splenomegalia iper-reattiva malarica)• Presentazione “atipica”, pz da studiare

Ripetizione della ricerca malaria; metodiche di concentrazione (QBC®?, Ricerca antigene? Ruolo della sierologiasplenomegalia iper-reattiva

malarica, PCR?)


Malaria: clinica

• Dipende dallo stato immunitario del soggetto

• Dal tipo di plasmodio• E’ ampiamente aspecifica• Consideriamo la clinica di un soggetto

ai suoi primi attacchi di malaria


•Febbre (10-15% dei viaggiatori che vanno dal medico)

+•Segni accessori

MALARIA :Quadro clinico classico


Quadro clinico comune di

malaria non complicataFebbre irregolare (solo in seguito periodica)Malessere generale (debolezza, mialgie

diffuse)Brivido / SudorazioneCefalea

In circa il 20% dei casi : VOMITOIn circa il 5% dei casi : DIARREA


Clinica della malaria da P. vivax e ovale

(terzana benigna)• L’attacco è simile a quello della malaria da

P.falciparum non complicata• Rari i casi di complicazioni• Se non adeguatamente trattate (ipnozoiti)

possibili recidive anche a distanza di anni• Alla recidiva dall’esordio andamento

terzano della febbre (praticamente patognomonico)


Clinica della malaria da P. malariae

• Causa di febbre (quartana) e malessere

• Non grave• Sindrome nefrosica, unica

complicanza dell’infezione cronica da P.malariae


Clinica della malaria da P. knowlesi

• Malaria della scimmia• Tra le cause più frequenti di malaria nel Borneo• Microscopicamente indistinguibile dal malariae• Tempo di replicazione di 24 ore, quindi alte

parassitemie• Causa di anemia, ittero e insufficienza renale

(malaria complicata)• No malaria cerebrale


Febbre al rientro dai tropici: fattori predittivi di

malaria• Febbre • Splenomegalia• Piastrinopenia (<150000 PLT/mmc)• Iperbilirubinemia (bilirubina totale > o =

a 1.3 mg/dL)

Bottieau et al Medicine 2007; D’Acremont et al. J Travel Med 2003)


Malaria da trasfusione di sangue/emocomponenti

(TTM)


Malaria da trasfusione di sangue/emocomponenti (TTM)

• Delle cinque specie di Plasmodium, il falciparum è il più pericoloso in quanto comporta un 10% di mortalità in caso di TTM1

• P.knowlesi mai descritta trasmissionetrasfusionale

1Mungai M et al. N Engl J Med 2001; 344:1973–1978


1. Malaria

• Casi di trasmissione trasfusionale (TTM) noti dal 19111

• TTM rara in Paesi non endemici2• Italia: 0-2 casi per milione di donazioni2

1Woolsey G. Ann Surg 19112Grande R. Blood Transfus 2011


TTM

Plasmodium species può essere trasmesso con trasfusione di componenti cellulari del sangue, piastrine, e meno probabilmente di plasma congelato/decongelato;

Plasmodi vivi possono sopravvivere e svilupparsi per ~20 giorni a 4°C, cioè alle condizioni di stoccaggio del sangue intero e dei GRC

Kitchen AD, Chiodini PL Vox Sang 2006


TTM

• Come conseguenza della persistenza del parassita in soggetti asintomatici, è stata descritta la trasmissione (trasfusionale) di:

- P. malariae da 441 a 532 anni dopo, - P. vivax da 2,51 a 27 anni3 dopo - P.ovale da 71 anni dopo e- P. falciparum da 51 a 13 anni3 dopo l’ultima

esposizione[1] Mungai M, et al. N Engl J Med 2001; 344:1973-1978[2] Gauzzi M, Grazan S: Trop Dis Bull 1964; 61:11–12[3] Besson P, et al.: Rev Fr Transfus Immunohematol 1976; 19:369–373

TTM e persistenza del parassita


Malaria: strategie di riduzione del rischio di trasmissione(paesi non endemici)

- Identificazione e esclusione permanentedei donator a rischio inaccettabileperdita di donatori (rischio cumulativo…)

- Screening selettivo di donatori a rischio di malaria attraverso test di “malaria infezione” criteri di selezione, periodo di esclusione, reintegrazione se test per malaria negativo



Malaria: strategie di riduzione del rischio di trasmissione(paesi non endemici)

- Lo screening attraverso un questionario è il primo, e talvolta unico passo per prevenire la TTM

- I donatori semi-immuni sono a maggior rischio perchè asintomatici ma potenzialmente parassitemici

- I non-immuni saranno sintomatici, e cmq la maggior parte delle malaria da falciparumcompare entro sei mesi dall’esposizione



Malaria: questionario(paesi non endemici)

- Paese endemico visitato- Durata soggiorno e tempistica di uscita

dall’area malarica- Storia di malaria pregressa- Sintomi attuali



Malaria: selezione del donatore(paesi non endemici)

- Questionario- Periodo di sospensione dalla donazione- Reintegro del donatore previo test che

escluda presenza di plasmodi in circoloVetrino? QBC®? Antigene? PCR? time consuming, sufficientemente sensibili?

operatore-dipendenza sierologia? Problemi di sensibilità,

specificità, operatore-dipendenza?


Malaria: strategia di Selezione del donatore(paesi non endemici)

- Benchè dibattuta, la strategia di un periodo di sospensione del donatore a rischio, da reintegrare se assenza di anticorpi anti-malaria, è la miglioredisponibile nei paesi non endemici



Malaria: selezione del donatore razionale dello screening

sierologico- La presenza di anticorpi ancorché non protettiva è

indicativa di infezione

- La negatività del test sierologico non esclude una malaria (periodo finestra, altre specie)

- Persistenza degli Ab a lungo nei semi-immune (solo dal 1,5 al 4% dei donatori di Canada e Australia risulta positivo)

- EIA vs IFAT (gold standard): maggiore sens/spec (98%, 100%), più pratico

- La combinazione IFAT + Ag sarebbe più sensibile del solo IFAT



Ricerca su goccia spessa: soglia esperto 50 parassiti/mmc (0,001%), non esperto 500 parassiti/mmc (0,01%)Antigene: (HRP-2, pLDH, aldolasi) sensibile su valori di parassitemia di 100-1000 parassiti per microL;PCR: sensibilità fino a 0,004 parassiti per microL, non abbastanza (da sola) per fugare ogni rischio

Bastano 10 plasmodi per trasmettere la

malattia da zanzara.


1. MalariaFattore di rischio:

- primi 5 aa di vita in area endemica3 aa sospensione- donatori provenienti da area endemica 6 mesi- pregressa malaria 6 mesi

• Se dopo il periodo di sospensione il donatore è asintomatico può donare. MA:

• La clinica non è affidabile per escludere malaria• Ricerca su goccia spessa: soglia esperto 50

parassiti/mmc (0,001%), non esperto 500 parassiti/mmc (0,01%)

• Bastano 10 plasmodi per trasmettere la malattia da zanzara.


In Italia

• Per malaria in Italia vengono sospesi dalla donazione 5% dei donatori in città (Milano), 0-5% in piccole città e 0-1% nei centri più piccoli.1

• Per malaria vengono scartate 50000 sacche di sangue in USA e 50000 lo erano in UK

• Il dato non può che peggiorare

1Reesink HW. Vox sang 2004


1. Malaria

• Grande et al. hanno screenato (EIA Ab totali e Ag pan, Pf e pv) 412 donatori a rischio di malaria (16,8% italiani):

- 91,3% negativi; 8,7% positivi EIA, non Ag: quali vantaggi?

Riammissione a 4 mesi nel 90% dei donatori, non affidamento alla sola clinica

Grande R. Blood Transfus 2011

Un esempio in Italia


Assennato SM, et al. Transfusion, in press

4 di 97 donatori a rischio, + in PCR (2 falciparum, 1 malariae, 1 malariae+ovale), 3 su 4 sierologicamente +

Gli autori concludono di basarsi su sierologia e biologia molecolare per la prevenzione di TTM

Un altro esempio in Italia


I paesi non endemici si stanno adeguando alla strategia attiva in UK per prevenire TTM (screening selettivo

dopo periodo di sospensione)

Seed CR, et al. Vox sanguinis 2005 IFAT non

riqualifica il donatore + all’EIA e negativo al test di conferma

Garraud et al., Vox Sanguinis(2008) 95, 226–231


Cosa fare per il donatore positivo allo screening

sierologico?

• Invio a Centro di riferimento/Malattie Infettive/Tropicali

• Ricerca malaria (GS/SS/QBC/PCR…)• Dosaggio IgM, titolazione anticorpale,

misurazione della milza, approfondimento clinico/anamnestico (splenomegalia iper-reattiva malarica o sindrome splenomegalica tropicale)


2. Malattia di ChagasLamalattiadiChagas otripanosomiasiamericanaèunazoonosicomplessaoriginariaedesclusivadelcontinenteamericano,scopertanel1909dalmedicobrasilianoCarlosChagas.

ÈcausatadaunprotozooflagellatodenominatoT.cruzi chesitrasmetteall’uomoprincipalmenteperviavettorialeattraversodiversespecieditriatomine (cimiciematofaghe).


Modalità di trasmissione

Rischio di trasmissione da:•contatto con Triatomina infetta: 0,1%•singola trasfusione di sangue (500 ml): 12‐20%•trapianto renale da donatore in fase indeterminata: 35% • riattivazione in corso di immunodepressione: 30%• materno‐fetale: 0,1‐12%

Vettoriale

Trasfusionale

Da trapianto d’organo e

tessutiOrale

Materno-fetale

Altre


Noteepidemiologiche


Endemica in 21 Paesi dell’America Latina continentale

100 milioni di persone a rischio (25% della popolazione LA)

8 milioni di persone infettate (12000 decessi per anno)

Importanti variazioni endemicità tra Paesi

Migrazioni

1.3%

1-5%

18-22%

1-5%

5-10%

1%


La migrazione di individui affetti da malattia di Chagas pone un PROBLEMA DI SALUTE

PUBBLICA NEI PAESI NON ENDEMICI…


Courtesy José Muñoz, CRESIB


Attualmente si stimano in Europa tra 14000 e 180000 casi di malattia di Chagas

L’incidenza, calcolata per 100000 abitanti è vicina allo zero per i Paesi dell’Est Europeo

20-30 per Italia, Portogallo, Olanda, Svezia e Svizzera (più alta, in questi Paesi di quella della TBC)

307 per la Spagna


Il tasso di sottodiagnosiè inaccettabile (99%)


Screening passivo (CMT) ed attivo (out-reach)

di soggetti a rischio (soprattutto immigrati LA

Veneto-Lombardia): 1998-2013: 2799 persone screenate presso CMT• Risultati: Discordanti 72 = 2,57% Positivi: 455 = 16,26% Negativi: 2224 = 79,45 2% circa da classificare/eseguire

• NB: “bias di selezione” del campione


• Dovelamalattiavienecercata,emergonoicasi(Milano Ospedale Sacco prof. Antinori – Dr. Grande; Roma INMISpallanzani dr. Nicastri, La Sapienza Prof. Cancrini; Bergamo AO PapaGiovanni XXIII – ASL BG programma di screening materno.infantiledr.ssa Trezzi – dr. Raglio – dr. Goglio – dr.ssa Soavi – dr. Rizzi;Firenze Mal. Infettive e Tropicali Ospedale Careggi prof. Bartoloni;BolognaMal.Infettive e CSI…)

• Difficile organizzazione(outreach activitiesMSF BG,MI,Roma),mantenimentodiallerta,sensibilizzazioneclassemedica,salutepubblica,comunitàdimigranti.

Perché il Chagas ci deve interessare?


FIRST SPANISH CONSENSUS DOCUMENTon Imported Chagas Disease (2005)

Persone che: (criterio epidemiologico) Siano nate in Paesi endemici (adottati, migranti). Siano nate da madri provenienti da Paesi endemici. Viaggiatori (>1 mese? Viaggio avventuroso?). Abbiano ricevuto trasfusione in area endemica.

Screening e diagnosi

Chi dovrebbe fare lo screening ?

E che: Vogliano donare sangue/organi. Siano gravide. Abbiano sintomi compatibili con la malattia di Chagas Siano probabilmente sottoposte ad immunodepressione.

Lo screening degli asintomatici non è stato preso in considerazione (costo-efficacia?)

+


Storia naturale dellamalattia di Chagas

20-30% 10%

80-90%

Rassi, The Lancet 2010


IlcontrollodellamalattianeiPaesinonendemici


Adult tricycle “PashleyTri‐1”

(http://www.pashley.co.uk/products/picador.htm

l)

Patient care: diagnosis & treatment of vertical transmission,

acute and chroniccases

Stop transmission: blood transfusion, organ

transplantation,…

Chagas disease burden

Courtesy of Pedro Albajar-Viñas, WHO

The“tricyclestrategy”Information & surveillance:

Cases, transmission routes, healtcare…


Blood donors

Transplant cases

Pregnant women

Prevalence of T.cruzi‐Ab in LA migrants donors in Europe 0.001 – 3.9%.

Transmission rate in transplant estimated between 19‐28%

Transmission rates in congenital transmission in Europe varying from 3.4 to 7.3%; seropositive pregnant women from 0.2 to 11.4%

Transmission: risk populations


Trasmissione di m. di Chagas da trasfusione di sangue/emocomponenti

(TTCh)


Trasfusioni di sangue e Chagas

• La donazione di sangue spiega il 10% dei casi di Chagas.

• 20% di rischio di trasmissione


Malattia di Chagas e trasfusione di sangue

o Dopo implementazione dello screening in LA: 1:200000 unità è stimata infetta; In Paesi non endemici 1:30000 circa;

o Tutti i componenti del sangue possono trasmettere (T.cruzi vive almeno 18 gg a 4°C, 250 gg a T ambiente); PLT ↑

o Incubazione TTCh: 20-40 gg, (8-120)

o 20% dei casi TTCh asintomatica


Malattia di Chagas e trasfusione di sangue

o Primo caso descritto nel 1952; poi USA anni ’80, Spagna 1992; 350 circa i casi in letteratura

o Benjamin et al. (Transfusion 2012;52:1913-21.) reviewed reported transfusion-transmitted CD cases in North America and Spain: seven where described in the United States, five in Spain, two in Canada and one in Mexico. Implicated donors were born in Bolivia, Argentina, Brazil, Chile, and Paraguay. All definite cases involved platelets donations, from either a whole blood or an apheresis donation. Irradiation and leukoreduction did not provide protection in these cases


Chagas e donatori:

Italia


Chagas e donatori: Italia

Blood Transfus 2013; 11: 558-62 DOI 10.2450/2013.0055-13


Wendel, Acta Tropica2010

• Inadeguatezza della biologia molecolare per Chagas in medicina trasfusionale

• The need of chaotropic agents (guanidine HCl) for better DNA extraction (Avila et al., 1991), associated with variable sensitivity (45–100%) (Zingales et al., 1998; Antaz et al., 1999; Lages-Silva et al., 2001; Marcon et al., 2002; Galvao et al., 2003; Vera-Cruz et al., 2003; Salomone et al., 2003) have precluded the adoption of this method as a gold standard so far.


WHO/PAHO

• “Thus, as a practical procedure, detection of parasite antibodies is the best option for blood donor screening.”

Però• Mancanza di gold standard e studi di

comparazione (su pannello sierologico di riferimento)

• Necessità di adeguato questionario di selezione del donatore/Deferral period


Diagnosi sierologica


Chagas trasfusionale: Metodi di

riduzione/filatrazione


Chagas: «insidie trasfusionali»

a/pauci-sintomaitco

all’acquisizione

Evoluzione a forma cronica asintomatica (longlife 50-

60% dei casi)

Maggioranza dei soggetti a rischio in età da donazione

(migranti, viaggiatori, espatriati)

Bassa parassitemia (1 tryp./20 mL

di sangue)

TTCh

Scarsa consapevolezza: donatore/medicoQuestionario e sierologie non ottimali

PCR inadeguataMetodi di riduzione inadeguati


Chagas Disease in Europe: existing health policies


Objectives:

- A comprehensive search was performed concerning the

Health Systems policies related to Chagas disease in

different countries.

- We selected countries belonging to the European Union

although other countries such as Switzerland were also

included for the purpose of this study.

Courtesy Ana Requena_Mendez – CRESIB, submitted

Health policies to control Chagasdisease transmission in European

countries: a 2013 updateAna Requena‐Méndez, Pedro Albajar‐Viñas, Andrea Angheben, Peter Chiodini, Joaquim Gascon, José Muñoz


RESULTS

15 questionnaires were answered and received from experts in Chagas disease of

13 different European countries (belonging to EU before 2004, so no data from

Estonia, Bulgaria, Malta, Lithuania).

No data were obtained in 5 countries, 2 of them because the mail was rejected

(Czech Republic and Poland), 3 of them (Norway, Ireland and Greece) because the

mail was not answered.

Switzerland included despite not belonging to EU because it is one of the 10

european countries with more cases of CD

Accordingly, health policies implemented in European countries to control the

transmission of Chagas disease in European countries have been reviewedCourtesy Ana Requena_Mendez - CRESIB

United Kingdom has implemented systematic screening of uzi infection since 1999.

pain and France, obligatory screening has also been emented since 2005 and 2009 respectively. zerland is the last country to have changed its directives in regard (in January 2013).

ese 4 countries;lood-donors born in endemic areas,

or donors born to mothers born in endemic areas, or ecipients of blood transfusions in endemic areas must be ed for T. cruzi infection before the blood donation.

y is going to align its policies with these countries (June

Portugal, a blood safety protocol will ortly be approved. People at risk for T. uzi infection will be directly excluded from onation.weden has a particular regulation in this gard; all individuals who lived more than 5

ears in Chagas disease-endemic countries respective if they were born there or not) e systematically excluded from donation.

e rest of European countries are currently pplying the European Commission’s directives 004/33/CE and 2006/17/CE approved by the EU lated to quality and safety of blood, tissue and

ell donation in blood banks.us, people travelling to or living in Latin America ould be excluded from donation if they have a evious history of Chagas disease or if they present mptoms of the disease. However, these directives o not specify which measures must be taken with ose donors who were exposed to T. cruzi infection the past but who were not yet screened.

wever

• A guideline from the Council of Europe entitled “Guide to preparation Use and Quality Assurance of Blood Components” (16th edition) specifically recommends performing a validated test for T. cruzi infection in donors at risk (born or have been transfused in endemic areas)

• Accordingly, the EU directive is out of step with the Council of Europe’s recommendations.

www.tropicalmed.euandrea angheben@sacrocuore it

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