LA TUBERCOLOSITerapia e profilassi

II°Parte

Dott. Lorenzo Veronese

Ospedale di Cirie’

TERAPIA STANDARD (SCC)

Isoniazide 300 mg/die

Rifampicina 600 mg/die

Pirazinamide 25 mg/kg/die

Etambutolo 15-25 mg/kg/die

Isoniazide 300 mg/die

Rifampicina 600 mg/die

2 MESI 4 MESI

118Cronico

150Deceduti

9832Guariti

Terapia ottimale

(%)

No terapia (%)

Outcome

Am Rev Resp Dis 1982

TASSO DI SUCCESSO DELLA TERAPIA (SCC)(Dati da Hong Kong (Dati da Hong Kong ChestChest Service/Service/BritishBritish MedicalMedical ResearchResearch CouncilCouncil))

26

10

64

Terapia inadeguata

(%)

CONDIZIONI PARTICOLARI

- Insorgenza di tossicità: soprattutto epatica (INH e

RIF)

- Gravidanza: no streptomicina e pirazinamide (9 mesi)

- Diabete: attento controllo profilo glicemico

- Insufficienza renale: controllare clearancecreatinina

- Coinfezione da HIV: numerose le interazioni farmacologiche (rifamicine e antiretrovirali); quando iniziare il trattamento antiTB??

GRADO DI ATTIVITA’ DEI FARMACI ANTITUBERCOLARI

Mitchison DA. Tubercle 1985; 66: 219-25

ALTO

INTERMEDIO

BASSO

Isoniazide

Rifampicina

Etambutolo

Streptomicina

Pirazinamide

Tiacetazone

Isoniazide

Etambutolo

Rifampicina

Streptomicina

Pirazinamide

Tiacetazone

Rifampicina

Pirazinamide

Isoniazide

Streptomicina

Tiacetazone

Etambutolo

Prevenzione delle resistenze

Battericida precoce Sterilizzante

PREVENZIONE DELLE RESISTENZE AL FARMACO ASSOCIATO:

…la capacità di un farmaco di prevenire la selezione di mutanti resistenti al

farmaco associato……. E’ particolarmente rilevante per quanto riguarda la probabilità di sviluppare resistenza

ATTIVITA’ BATTERICIDA PRECOCE:

…la capacità di un farmaco di uccidere i bacilli tubercolari nei primi giorni di

trattamento ……. E’ particolarmente rilevante per la contagiosità del paziente

ATTIVITAATTIVITA’’ STERILIZZANTE:STERILIZZANTE:

…la capacità di rimuovere i cosiddetti “persisters” una volta che la

maggioranza dei batteri a rapida crescita è stata uccisa ……. E’particolarmente rilevante in considerazione della probabilità di recidiva

15%

10%

5%

0%

TIACETAZONE

ETAMBUTOLO

STREPTOMICINA

RIFAMPICINA

% RESISTENZA EMERGENTE ALL’ ISONIAZIDE

DIFFERENZE NELL’ EFFETTO POST-ANTIBIOTICO

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

RIFAMPICINA

ETAMBUTOLO

ISONIAZIDE

STREPTOMICINA

….quando i farmaci vengono sospesi…. il tempo che impiegano i bacilli a riprendere la loro crescita differisce a seconda del farmaco utilizzato ….

…i mutanti resistenti ad un farmaco iniziano a crescere mentre gli altri bacilli sono ancora quiescenti e ciò permette di ottenere un vantaggio selettivo ….

DINAMICA DELLO SVILUPPO DI RESISTENZA

Resistenza Acquisita

RESISTENZA PRIMARIA

Fornitura irregolare dei farmaci

Prescrizione inappropriataScarsa aderenzaTrattamento con unsingolo farmaco

Contagio diun nuovo ospite

ADERENZA ALLA TERAPIA ANTI-TB

REGIME ADEGUATO

REGIME ADEGUATO

Interruzioneanticipata

Solo 1 farmacoassunto regolarmente

Alto tasso di recidiva

Resistenza inattesa

Minore tasso di curainiziale

Alto tasso di recidiva

Resistenza attesa

DOTS (Directly Observed Therapy Short course)

Comitati politici e Risorse

Microscopia

Trattamento

Farmaci

Monitoraggio

5 PUNTI MAGGIORI

Tasso di completamento della terapia anti-TBsecondo diverse strategie: meta-analisi

0 25 50 75 100

% di pz che hanno completato la terapia per TBC polmonare

91.0

86.3

78.6

61.4

Enhanced DOT (n = 12)

DOT (n = 4)

Modified DOT (n = 2)

Non supervised therapy (n = 9)

Casi di TB in New York City, 1978-1997

Numero di casi milioni di $

78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97

35

30

25

20

15

10

5

0

1000

2000

3000

4000

5000

patients on DOT

cases

federal budget

TUBERCOLOSI MDR

MDR – TBMulti Drug Resistant =

resistenza ad almeno Isoniazide e Rifampicina

XDR – TBExtensively Drug Resistant =

Resistenza ad Isoniazide e Rifampicina,ad un fluorochinolone e

ad uno qualsiasi dei farmacidi seconda linea somministrati ev

Nel 2008:- 390.000-510.000 casi- Mortalità: 150.000 morti(OMS)In Italia: 3,7% dei casi di TB(ISS)

Nel 2008:- XDR tra i casi MDR: 5,4% (probabilmentesottostimato)(OMS)

Prevalenza di MDR-TB primaria, 1994-1997

Prevalenza di MDR-TB acquisita, 1994-1997

TRATTAMENTO DELLA TB MDR:

� Farmaci di seconda linea hanno minore attivitàbattericida-batteriostatica

� Costoso

� Complesso

� Maggiore incidenza di effetti avversi

� Durata maggiore (18-24 mesi)

� Regimi individualizzati basati sui test di sensibilità farmacologica

Farmaci anti-TB per il trattamento di MDR-TB

100

2-4

2-3

2.5-5

7.5-10

4-8

5-7.5

5-7.5 ; 10-15

20-30

Ratio del picco siericorispetto alla

MIC

batteriostatico

batteriostatico

batteriostatico

debole battericida

battericida a pH acido

battericida

battericidacontro organismi in

attiva moltiplicazione

Tipo attivitàantibatterica

10-20 mg/kgTioamidi

(etionamide,protionamide)2

Capreomicina

Kanamicina or Amikacina

Dose media/die

FarmacoClasse

10-12 gPAS Acido7

10-20 mg/kgCicloserina6

15-20 mg/kgETB5

7.5-15 mg/kgOfloxacina4

20-30 mg/kgPirazinamide3

Streptomicina

15 mg/kgAminoglicosidi1

Selezione di un regime di trattamento della MDR-TB

• Precedenti terapie

• Risultati dei test di suscettibilità

• Patterns di suscettibilità nella comunità

3 informazioni essenziali:

•Quali farmaci•Durata del trattamento•Modalità di interruzione•Motivi di interruzione •Outcome

•Risultati di test effettuati c/o altri centri•Se più test disponibili, scegliere il peggiore o quello effettuato nel miglior centro•Far riferimento a centri qualificati•Valutare l’aderenza del paziente

•Residenza o origine da aree ad alta endemia per MDR•Esposizione a pz con MDR-TB •Fattori di rischio

Nuovi farmaci per la MDR-TB ?

Fluorchinolonici

MIC contro M. tuberculosis (mg/L)

0.031Gatifloxacina

0.125Moxifloxacina

1Levofloxacina

2Oxofloxacina

4Ciprofloxacina

Moxifloxacina ha un’attività sterilizzante contro M. tuberculosisin modelli murini Lounis P., Antimicrob Agent Chemother 2001

TRATTAMENTO CHIRURGICO DELLA MDR TB

Pazienti con isolamento di bacilli con elevata probabilità di fallimento al trattamento

Presenza di lesioni scarsamente vascolarizzate

Malattia sufficientemente localizzata da permettere una exeresi selettiva mantenendo una quantità di parenchima sufficiente a garantire la performance respiratoria

Quando intervenire (?)

“ Il miglior modo per gestire la MDR-TB

è prevenirla”

Terapia dell’infezione tubercolare latente (Profilassi)

Esposizione alla TB, ma PPD negativo

1- Neonati: INH (10 mg/Kg) per 3 mesi. Se a 3 mesi PPD -e BK diretto della madre negativo, si sospende.

Se PPD + o Rx modificato: INH + RIF per 6 mesi.

2- Bimbi < 5 anni: INH per tre mesi. Se a 3 mesi PPD –

si sospende. Se PPD + prosegue INH per 9 mesi.

3- Bimbi > 5 anni ed adulti (rischio 2-4% nel 1°anno) :

nessuna indicazione.

Terapia dell’infezione tubercolare latente (Profilassi)

1. PPD + e HIV + 2. Nuove infezioni documentate: PPD + (cuticonversione < 2 anni).3. Pregressa TBC non trattata adeguatamente.4. PPD + e Rx torace compatibile con malattia tubercolare non progressiva.5. PPD + con condizioni specifiche predisponenti: tossicodipendenza,

silicosi,diabete mellito, terapia steroidea prolungata (> 15 mg prednisone die), terapia immunosoppressiva,patologia ematologica sottostante, insufficienza renale end-stage, pregressa gastrectomia,condizione clinica con una sostanziale perdita di peso o denutrizione cronica.

ISONIAZIDE 5 mg /Kg die per 6 – 9 mesi (max 300 mg die)

54 -88% di efficacia nel prevenire la TBC attiva per > 20 anni

NB: RIF + PZA per 2 mesi come alternativa (segnalati gravi casi di epatotossicità) o RIF x 4 mesi o PZA + ETB (PZA + OFLOXACINA) X 6-12 mesi

Categorie ad elevato rischio

� “….di tutte le malattie la tisi era la più virulenta la più difficile da trattare, e causava la maggior parte di decessi…….”

Ippocrate

Robert Koch

“…. Tuberculosis is Ebola with wings…….”Richard Burmanger, WHO, 1993

GRAZIE PER L’ATTENZIONE !!!