STRUTTURA COMPLESSA DI NEFROLOGIA e DIALISI A.O. Santobono-Pausilipon Napoli Un lattantino con...
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STRUTTURA COMPLESSA DI NEFROLOGIA e DIALISI
A.O. Santobono-Pausilipon Napoli
Un lattantino con insufficienza renale acuta
Tutor :Dott C. PecoraroAIF : Dott ssa C. Silvestre
Ludovica Nata a termine Gravidanza spontanea normocondotta TC di elezione Peso Kg 3100
Anamnesi familiare: non contributoria Anamnesi patologica remota: negativa Anamnesi patologica prossima:
- Comparsa improvvisa di febbre (38.5 °C)
- Nei giorni precedenti automedicazione con Niflam per “raffreddore”
- Il pdf rileva iperemia faringea: Augmentin e Tachipirina
- Comparsa di Anuria
- Ricovero OSP di Reggio Calabria:
Emocromo: Hb 10g/dl;GB 22.050(N 76%-L 17%);PLT 403.000;
Azo 61 mg/dl;Crea 2.6mg/dl; Na 121mEq/L;K 6.8mEq/L; PT 4.5g/dL; Alb 2.4g/dL
Giunge alla nostra osservazione, trasferita con l’eliambulanza, dall’Osp di Reggio Calabria
Età :4 mesi e1/2 Peso: 8.080 Kg(95° pct) H: 63.5 cm(50° pct) PA100/40mmHg
A ricovero pratica: Urinocoltura: neg Rx torace: nella norma Consulenza cardiologica: nella norma Eco reni e vescica: reni morfologicamente ai limiti alti per
l’età (DL rene dx 63mm; sx 68mm)
Per persistenza di iperpotassiemia (5.7mEq/L) ed anuria, aumeto della creatininemia (3.62mg/dl), posiziona
catetere venoso centrale ed inizia dialisi extracorporea
DEFINIZIONE AKI
L’Acute Kidney Injury è caratterizzata da un improvviso e reversibile aumento nel sangue della concentrazione di Creatinina e dei prodotti del metabolismo azotato, dalla inadeguatezza nella regolazione e nel mantenimento dell’omeostasi idro-elettrolitica.
L’Acute Kidney Injury può essere,quindi, definita come un disordine complesso con manifestazioni cliniche che variano dalla disfunzione renale lieve-media alla forma più grave (RRT).
In letteratura !
Per ottenere una definizione univoca è stato pertanto creato un gruppo di studio (Acute Dialysis Quality Initiative o ADQI) con lo scopo di creare delle linee guida per la definizione, la prevenzione ed il trattamento della IRA.
Questo gruppo ha proposto un criterio denominato RIFLE (Risk, Injury, Failure, Loss and End-stage kidney disease), successivamente ampliato e modificato dal gruppo di studio denominato Acute Kidney Injury Network (AKIN) che ha stabilito criteri più completi.
Il problema della definizione di IRA
Criteri pRIFLE*
*Ackan-Arikan et al: Kid Int 2007
sCr – GFR Diuresi
R iskaumento di sCr di 1,5 volteriduzione del GFR del 25%
<0,5 ml/kg/ora per oltre 8 ore
I njuryraddoppio di sCrriduzione del GFR del 50%
<0,5 ml/kg/ora per oltre 16 ore
F ailureaumento di tre volte di sCrriduzione del GFR del 75%
<0,3 ml/kg/ora per oltre 24 ore o anuria per 12 ore
L oss perdita completa della funzione renale che richiede terapia sostitutiva (dialisi) per più di quattro settimane
E nd-stage
uremia, cioè perdita completa della funzione renale che richiede terapia sostitutiva (dialisi) per più di tre mesi
Stadio sCr Diuresi
1aumento di sCr > 0,3 mg/dl o1,5 - 2 volte rispetto al basale
< 0,5 ml/kg/ora per > 6 ore
2 aumento di sCr 2 - 3 volte rispetto al basale < 0,5 ml/kg/ora per > 12 ore
3aumento di sCr > 3 volte rispetto al basale (> 4,0 mg/dl con un incremento acuto > 0,5 mg/dl
<0,3 ml/kg/ora per > 24 ore o anuria per > 12 ore
Criteri AKIN
Utilizzo GFR AKIN : no RIFLE : sì
Variazione della creatininemia: AKIN : 0,3 mg/dl RIFLE : 0,5 mg/dl
Intervallo di tempo: AKIN : variazioni di creatininemia entro 48h RIFLE : “ “ “ “ una settimana
Stato di idratazione: AKIN : Valutare il flusso urinario solo dopo adeguata “fluid
resuscitation”
Differenze tra RIFLE e AKIN
Epidemiologia-Incidenza AKI Per la mancanza di una definzione “univoca” di AKI Pediatrica,
incidenza e prevalenza difficili da calcolare sui dati della letteratura.
Una analisi retrospettiva: incidenza AKI di 2.7% (definita come necessità di dialisi) in bb cardioperati in bypass (Picca NDT 1995].
Nello studio prospettico per la validazione del Pediatric Logistic Organ Dysfunction (PELOD) score in PICU, la incidenza di AKI (come pCr > 55 mol/L to 140 mol/L secondo età) era 129 per 1000 (13%) ricoveri [Leteurtre lancet 2003].
PICU prospective trial ha riportato una incidenza di AKI di 44.7/1000 ricoveri [Bailey reanimation 2005].
Epidemiologia-Incidenza AKI
Responsabile dell’1 - 2% dei ricoveri in ambiente ospedaliero
Si verifica in circa il 5% di tutti i ricoveri ospedalieri
Complica fino al 30% i ricoveri in Unità Intensive
PERCENTUALE / 100.000 / ANNO
Epidemiologia-Incidenza AKI
A review of ARF in children:incidence,etiology and outcome.Moghal;Clinical Nephrology;1998:91-95
L’incidenza nel periodo neonatale è la più alta di tutta l’età pediatrica.
Epidemiologia-Incidenza AKI
Revisione dei bb ricoverati c/oTexas Children’s Hospital Gennaio1998- Giugno 2001
Selezionati pz <20 anni con IRA come diagnosi di dimissione
AKI definita come GFR con Schwartz < 75 ml/min/1.73m2 (n=254)
Stickle SH et al: Am J Kid Dis 45:96-101, 2005
Dati revisionati
Età (anni) e Peso (kg) Malattia/Condizione causa di IRA Consulenza Nefrologo Pediatra (si/no) GFR (ml/min/1.73m2) con formula Schwartz
nadir durante decorso IRA GFR al momento della consulenza Nefr.Ped.
Trattamento sostitutivo-dialisi (si/no) Necessità ICU (si/no)
necessità vasoattivi (si/no) durata degenza ICU (giorni)
Sopravvivenza definita come dimissione ospedale
Stickle SH et al: Am J Kid Dis 45:96-101, 2005
Epidemiologia-Incidenza AKI
Pediatric ARF: Age Distribution
22%
15%
13%
34%
16%0 - 30 gg 1 - 12 m1- 5 aa6 - 14 aa15 - 20 aa
AKI Pediatrica:Epidemiologia Recente
IRA pediatrica: Distribuzione per età
Stickle SH et al: Am J Kid Dis 45:96-101, 2005
Age (n) GFR Survival n (%)
ICU Stay n (%), LOSa
RRTb
n (%) Commonest ARF Cause
n (%) 0 – 30 d (62) 11.5 9.8 34 (56%) 59 (97%), 46 34 (58%) Ischemic
16 (26%) 1 – 12 mos (37) 18.4 14.3 22 (59%) 32 (86%), 26 10 (32%) Ischemic
13 (35%) 1 – 6 yrs (43) 32.9 20.1 36 (84%) 30 (70%), 21 8 (27%) Ischemic
10 (23%) 5 – 16 yrs (83) 29.3 20.4 61 (73%) 49 (59%), 18 28 (57%) Nephrotoxins
22 (26%) 16 – 21 yrs (29) 35.5 17 23 (79%) 15(52%), 23 8 (53%) Nephrotoxins
6 (21%) TOTAL (254) 35.2 39.2 176 (70%) 185 (73%), 26 80 (43%) Ischemic
45 (22%)
Stickle SH et al: Am J Kid Dis 45:96-101, 2005
Epidemiologia-Incidenza AKI
AKI Pediatrica:Epidemiologia RecenteCause più frequenti di IRA Nec.Tub.Ac.-Disidratazione (21%) Farmaci Nefrotossici (16%) Sepsi (11%) Sconosciuta (14%)
Sopravvivenza Paziente 176/254 pz (70%) 110/185 pz in ICU (60%) 43/77 pz con trattamento sostitutivo (56%)
Stickle SH et al: Am J Kid Dis 45:96-101, 2005
Funzione Renale alla dimissione
116/176 (66%) guarigione completa50/176 (29%) funzione renale migliorata o
Insufficienza Renale Cronica11/176 (5%) necessita trattamento sostitutivo
AKI Pediatrica:Epidemiologia Recente
Stickle SH et al: Am J Kid Dis 45:96-101, 2005
Letteratura AKI Pediatrica: EpidemiologiaCosa viene fuori? Dati originali relativi tutti a singoli centri
Antecedenti alle attuali tecnologie e terapie ICU
Antecedenti alle più recenti strategie: Trapianto di midollo Trapianto Cardiaco Cardiochirurgia
SEU e altre NEFROPATIE primitive come cause più frequenti
Maggior parte degli articoli dopo 1995: revisioni della letteratura
Classificazione AKI
In base al Flusso Urinario
In base alla Causa Scatenante
CLASSIFICAZIONE DELL’ IRA :
Forme di IRA in relazione al flusso urinario :
15%
60 %
25%
Forme di IRA in relazione alla causa scatenante
Pre-RenaleFunzionale
Renale
Organica
Post - RenaleOstruttiva
5-10%70-80%
10-20%
Diminuzione della volemia :
emorragie
ustioni
perdite gastrointestinali
perdite cutanee
perdite urinarie
perdite nel terzo spazio
ipoalbuminemia
insuff. epatica
sepsi; CID
vasodilatatori
AKI pre-renale (funzionale)
Diminuzione della gittata : insufficienza cardiaca
congestizia tamponamento pericardico shock cardiogeno Ipossia-Ischemia (asfissia)
AKI renale (organica)
VASCOLARI
Trombosi vena renaleTrombosi arteria renaleSEU
ATN-Ipossia-Ischemia-TossineCause prerenali persistentiFarmaciNefropatie CongeniteIRA transitoria del neonatoAssunzione materna di
farmaci
Valvole dell’uretra post.
Prepuzio imperforato
Ostruzione del giunto pielo-ureterale o del giunto uretero- vescicale (in rene unico)
Vescica neurologica
Calcolo ostruente in rene unico
Ureterocele ostruente
Neoplasie
AKI post-renale (ostruttiva)
Non differenzia La natura e il tipo di danno renaleSede del danno renale
Riflette nel neonato la f.renale materna.
Non rispecchia nel pretermine il reale GFR, che migliora progressivamente nei primi mesi di vita.
Varia per massa muscolare,idratazione e sesso
Variazioni di pCr in ritardo rispetto a quelle di GFR e, quindi, indicatore del danno renale tardivo.
La rimozione con Dialisi annulla la efficacia del marker.
Differenti metodi di dosaggio producono valori diversi.
La pCr marker ideale di AKI ?
Idealmente AKI dovrebbe disporre di un biomarker come l’infarto del miocardio
(Es. troponin-1)
Attualmente non c’è un marker come Troponin-I per individuare sede e severità del danno: vari markers in valutazione
Kidney Injury Molecule (KIM-1) Neutrophil gelatinase-associated lipocalcin (NGAL) IL-18 Cystatin C
Biomarkers di AKI
NoneNot TestedNot testedNot testedIntermediateUrineKIM-1
NoneIntermediateIntermediateAbsentIntermediateUrineIL-18
Abbotta EarlyEarlyEarlyEarlyUrineNGAL
Dade-BehringIntermediateIntermediateIntermediateIntermediatePlasmaCystatin C
Biositea EarlyEarlyEarlyEarlyPlasmaNGAL
Commercial Test?
Kidney Transplant
Sepsis or ICUContrast Nephropathy
Cardiac Surgery
Sample Source
Biomarker Name
Nguyen- Ped Neph 2007
Stato attuale di promettenti Biomarkers di AKI in varie situazioni cliniche
NGAL neutrophil gelatinase-associated lipocalin, IL-18 interleukin 18, KIM-1 kidney injury molecule 1 aIn development
71 pazienti pediatrici, sottoposti ad intervento chirurgico con bypass cardiopolmonare
Prelievo di campioni seriali urinari ed ematici, analizzati per NGAL e Scr
Esito: AKI (28% dei pazienti), definito come un aumento del 50% di sCr rispetto al dosaggio basale
Mishra J et al: Lancet 2005
Dosaggio di NGAL urinario-Elisa
1514131211109876543210
25
50
75
100
125
150
175
200
225
Uri
ne N
GA
L (n
g/m
l) Serum Creatinine Rise
ARF(n=20)
No ARF(n=51)
2 4 6 8 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120Post CPB Time (hours)
Urine NGAL is upregulated 15-fold within 2 hours after CPB in patients who later develop ARF
Mishra J et al: Lancet 2005
MANAGEMENT DELLE AKI
Adeguato intake nutrizionale.Correzione acidosi metabolica.Correzione iperkaliemia (non infondere Potassio fino
alla normalizazione della diuresi).Trattare gli altri disturbi elettrolitici.Trattare iperuricemia.Trial con Furosemide per la promozione e il
mantenimento di una diuresi adeguata.Aggiustamento dosi farmaci con escrezione renale.Supporto al mantenimento di adeguata PA.Terapia tromboliticaRRT.
La stimolazione della diuresi facilita la gestione di AKI, ma la conversione da AKI oli- a non-oligurica non influenza il decorso
Furosemide: flusso urine ostruzione tubulare In adulti: Furosemide ripristino diuresi più veloce del placebo, ma nessun impatto sulle percentuali di trattamenti dialitici e/o in termini di sopravvivenza
Infusione continua: meno tossicità (Oto) di boli
Diuretici
Dose Renale: da 0.5 mcg/Kg/min a 3-5 mcg/Kg/min è molto comune in ICU
Dopamina FPR e diuresi e uNa, ma non benefici su dialisi e sopravvivenza-Metanalisi
Landoni G: Beneficial Impact of Fenoldopam in critically ill patients with or at risk for ARF: a mtanalysis of 16 RCT. Am J K D (2007)
Poche segnalzioni nei bambini
Agonisti Recettori Dopamina
Nell’uomo NO terapia attuale specifica per prevenire o risolvere ATN
Nell’animale terapie potenziali in studio. Melanocyte-stimulating hormone, Insulinlike
GH (IGF1), Epidermal Growth Factor. Antiossidanti, antiadesione, Cellule Staminali Anaritide (Fattore Atriale Natriuretico) e IGF1:
risultati ambigui nell’uomo
Prospettive Terapeutiche
Durate la degenza:
le condizioni cliniche sono migliorate
Ritornando a Ludovica…...
14/7 15/7 16/7 17/7 18/7 20/7 22/7 25/70
100
200
300
400
500
40
390
mg
/24h
14/7 15/7 16/7 17/7 18/7 20/7 22/7 25/70
1
2
3
4
3.62
0.72
CreatininaDialisi extracorporea
mg
/dl
La funzionalità renale
Il quadro elettrolitico
14/07 16/07 17/07 18/07 20/07 22/07 25/07
mE
q/L
2
4
6
5.7
4
K+
La piccola è stata,poi, affidata ai colleghi dell’OSP di Reggio Calabria
Diagnosi di dimissione: insufficienza renale acuta indotta verosimilmente da tossicità determinata dall’assunzione di FANS (Ac niflumico-Niflam)
Farmaci AntinfiammatoriNon Steroidei (FANS)
Sono un ampio gruppo di farmaci,
chimicamente differenti tra di loro, che hanno
come meccanismo d’azione comune l’inibizione
dell’enzima COX (COX-1 e COX-2) e quindi
della sintesi delle prostaglandine.
Acido arachidonico
Prostaglandina G2
Prostaglandina H2
Prostaciclina Trombossano A2
Prostaglandine E2, F2α, D2
Cicloossigenasi(COX-1 e COX-2)FANS
Rappresentazione schematica del meccanismo d’azione dei FANS
x
Azione antinfiammatoria: l’inibizione dell’enzima cicloossigenasi (COX-2), e quindi di prostaglandine, prostacicline e trombossani, porta a diminuzione della vasodilatazione, edema e dolore. L’effetto antinfiammatorio clinicamente si evidenzia più tardi rispetto a quello analgesico.
Azione antipiretica: attraverso l’inibizione della sintesi e liberazione della prostaglandina E2 da parte dei centri termoregolatori dell’ipotalamo, stimolati dal pirogeno IL-1, prodotto dai macrofagi.
Azione analgesica: dolore associato all’infiammazione o a danno tissutale. Attraverso un meccanismo soprattutto periferico in quanto le prostaglandine aumentano la sensibilità delle terminazioni nervose ai mediatori chimici del dolore quali la bradikinina. L’effetto è rapido.
Azione antiaggregante: attraverso l’inibizione della sintesi di trombossano a livello piastrinico; l’azione antiaggregante è caratteristica in particolare dell’aspirina.
EFFETTI FARMACOLOGICI dei FANS
Reazioni Avverse da FANS
Apparato gastrointestinale: Sono le più frequenti e vanno da manifestazioni non gravi come la dispepsia a effetti seri come l’ulcera o l’emorragia gastrointestinale
Reni: In corso di terapie prolungate e in pazienti a rischio o che assumono altri farmaci nefrotossici o che agiscono a livello renale (es. diuretici), si possono verificare nefropatie e insufficienza renale
Fegato: Si possono manifestare epatopatie dose-dipendenti e su base allergica anche indipendentemente dalla dose assunta
Allergie: In particolare con l’aspirina ma possono verificarsi con tutti i FANS (anche per via topica). I sintomi vanno dall’orticaria generalizzata, alla broncocostrizione all’edema angioneurotico. Raro lo shock anafilattico
Blocco dell’aggregazione piastrinica: Tendenza alle emorragie soprattutto con l’aspirina
FUNZIONALITA' RENALE
Effetto citotossico diretto a carico delle cellule del tubulo renale, che può evolvere in necrosi papillare.
inibizione della sintesi di prostaglandine a livello del rene, che a sua volta determina: * diminuzione dell'effetto antagonista esercitato dalle prostaglandine nei confronti dell'azione vasocostrittitrice di Angiotensina II e noradrenalina (ischemia, diminuzione della filtrazione glomerulare); * riduzione dell'inibizione esercitata dalle prostaglandine sul riassorbimento del cloro e sull'attività dell'ormone antidiuretico (ritenzione di sodio e acqua)
Alterazioni della tossicità renale possono anche essere il risultato di fenomeni di tossicità tubolare immunomediata, o legate alla precipitazione di cristalli di acido urico.
Effetti avversi
LETTERATURA ed acido Niflumico…………
case age Expos(days)
Cr (µmol/l)
Prot (g/24h)
haemat ARF day recovery
M 11 m 4 566 0.32 0 15
F 6 y 3 538 1.00 micro 14
M 8 y 5 176 o micro 30
F 7 y 1 750 5.00 macro 28(CRF)
F 12 y 2 246 0.50 micro 10
M 8 y 2 800 4.00 micro Never(CRF)
M 2 y 2 150 0.20 macro 4
B. Lantz et al: Nephrol Dial Transplant (1994)
La prognosi di AKI è fortemente dipendente dalla causa
I bb che hanno avuto AKI sono a rischio di sviluppare IRC anche dopo anni
Al momento le terapie nei bb con AKI sono deludenti
La migliore comprensione della fisiopatologia di AKI, dei biomarkers precoci e una migliore classificazione sono necessari per avere successo nel trattamento di AKI.
Conclusioni
GRAZIE PERL’ATTENZIONE