Storia e scoperta del Complemento

Il Complemento fu scopertonel 1894 da Jules Bordet ilquale osserv che:

-Siero fresco contenente anticorpi verso un batterio (siero immune) + batteri = lisi dei batteri

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dei batteri

-Siero immune vecchio (o riscaldato a 56o) + batteri = nessuna lisi

-Siero immune riscaldato a 56o + siero fresco normale, non immune + batteri = lisi

Bordet ottenne il Premio Nobel nel 1919.

Il Complemento (C) :

- tra le forme di difesa pi primitive contro le infezioni

essendo conservato attraverso levoluzione: infatti il si stemadi difesa filogeneticamente pi antico;

- uno dei primi sistemi attivati in risposta ad una infezione ;

- un costituente importante che fa parte dellimmunit inn ata e

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agisce anche in concerto con gli Ab nellimmunit acquisita ;

- costituito da circa 30 proteine circolanti o legate allamembrana di cui molte con attivit proteasica, presenti in t utti iliquidi organici. Molte di esse sono poco stabili e termolab ili.

Il sistema del C caratterizzato da un meccanismo di at tivazione a cascata estremamente potente, attentamente regolato e possi ede molte importanti

funzioni biologiche .

BENEFICHE

Lisi dei batteri e delle cellule alterateOpsonizzazione che aumenta la fagocitosiAttivazione e chemiotassi dei fagocitiAttivazione e chemiotassi dei fagocitiClearance degli immunocomplessiClearance delle cellule apoptotiche

DANNOSE

Infiammazione ed anafilassi

Vie di attivazione del complemento

VIA CLASSICA

VIAALTERNATIVA

anticorpodipendente

VIALECTINICA

anticorpoindipendente

attivazionedel C5

Formazione del MAC (lisi)

Attivazione del C3

Proteine del sistema del complemento (nomenclatura)

Via classicacomplesso C1 (C1q C1r C1s) C4 C2 C3

Via alternativaD C3 BD C3 B

Via lectinicaMBL MASP-1 MASP-2 C3

Complesso di attacco alla membrana(MAC)C5 C6 C7 C8 C9

Proteine regolatrici di membranaDAF (CD55) MCP (CD46) MIRL (CD59)

Proteine regolatrici solubili

Regolazione positivaProperdina

Regolazione negativa

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Regolazione negativaC1-INH C4BP Fattore H Fattore Iproteina S

Attivazione dei prodotti del complemento (nomenclatura)

Quando un componente viene attivato, la partepi grande, si lega al complesso gi attivato oalla membrana, mentre il peptide pi piccolo

Il componente attivato contrassegnato con una linea al di sopra: es. C1qrs

alla membrana, mentre il peptide pi piccoloviene riliasciato in circolo

La lettera b indica normalmente il frammentopi grosso, la lettera a il peptide pi piccolo(es., C3b/C3a, C4b/C4a, C5b/C5a). IN ALCUNITESTI per il C2 il pi grande C2a e quello pipiccolo C2b.

Via Via Via Via Via Via Via Via classicaclassicaclassicaclassicaclassicaclassicaclassicaclassica

9ComplessoComplesso C1qrs C1qrs

Componenti della Via Classica

C4C3

Complesso C1

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Attivatori del complemento

Via classica

Immunocomplessi (IgM-Ag)

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Immunocomplessi (IgM-Ag) Immunocomplessi (IgG-Ag) Lectina di tipo C dei pneumococchi (SIGN-R1)

Fissazione del complesso C1qrs agli Abs IgG e IgM

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Nessuna attivazione Attivazione

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Via ClassicaFormazione della C3-convertasi

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IgG C4b

Il taglio proteolitico e

lesposizione di un

legame tioesterico

permette al C4b

di legarsi alle superfici

bersaglio!

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bersaglio!

Via ClassicaFormazione della C3-convertasi

C4b

C4b2b la C3 convertasi

Via ClassicaFormazione della C5-convertasi

C4b2b3b la C 5 convertasiche si inserisce nella

C4bC3b

che si inserisce nellaMembrana

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Via lectinica

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Via lectinica

Attivatori del complemento

Via Lectinica

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Zuccheri semplici ripetuti (mannosio)

Componenti della Via Lectinica

Batterio con

MBL MASP1

Proteina legante il mannosio

Serino-proteasi associate a MBL

Batterio con mannosio

Il C1 e lMBL hanno una struttura simile

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La MBL strutturalmente correlata al C1q e fa parte della famigliadelle proteine collettine, insieme alle proteine Surfactanti A e D delpolmonare.

E stato recentemente scoperto un secondo gruppo di proteinelectiniche chiamate ficoline, la L-ficolina, M-ficolina e la H-ficolina,che legano oltre il mannosio, lN-acetilglucosamina.

Via Lectinica

C4b2b la C3 convertasi e pudare origine alla formazione

della C5 convertasi

MBL

della C5 convertasiMASP1

Molecole di mannosio

batterio

Via Via Via Via Via Via Via Via alternativaalternativaalternativaalternativaalternativaalternativaalternativaalternativa

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Componenti della Via Alternativa

C3

Via alternativa

Molti ceppi di batteri gram-positivi e gram-negativi

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Il Lipopolisaccaride dei batteri gram-

Lacido teicoico della parete dei gram+

Funghi e la parete dei lieviti (zymosan)

Alcuni virus e cellule infettate da virus

Alcune cellule tumorali

Parassiti (tripanosomi)

ha un ruolo centrale

nellattivazione

C3

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nellattivazione

della via alternativa

Attivazione spontanea del C3

C3bi

Il C3b ha un emivita molto breve e se non si lega ad

una superficie cellulare viene idrolizzato

C3 C3b

Se il C3b formatosi spontanemente non sidegrada espone un sito di legame per ilfattore B che viene clivato dal fattore D e

pu clivare molte molecole C3

Circuito di amplificazionedellattivazione del C3

bC3b

pu clivare molte molecole C3

C3 convertasi

solubile

C3 b

Circuito di amplificazione dellattivazione del C3

C3bb

C3b

C3bC3 bb C3b

Circuito di amplificazione dellattivazione del C3

C3b

C3b C3bC3b

Circuito di amplificazione dellattivazione del C3

C3b

C3bC3b

Circuito di amplificazione dellattivazione del C3

C3b

Stabilizzazione del C3b eattivazione del C5

Il C3b legato allamembrana non-self

Il (C3b) 2Bb la C5 convertasi della Via Alternativa

C3b C3bb

della Via Alternativa

Membrana cellula non-self

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Le C5-convertasi delle tre Vie

La C5-convertasi della Via Alternativa

La C5-convertasi della Via Classica e Lectina

C3b C3bC4b

C3b

La formazione della C5 convertasi porta allattivazione

della

Via Litica

della

Via Litica o Complesso dattacco alla membrana

(MAC)

Componenti della Via Litica

C6C7

C9

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Attivazione del C5

C5 convertasi

C3bC4b

b

C5 convertasi

Assemblaggio dei componenti litici

C6

bC7

Via litica:inserzione del complesso litico nella membrana

cellulare

C6

b

C6

C7

C9

C9

C9

C9C9

C9 C

9C9

C9

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Funzioni del complemento

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Opsonizzazione e fagocitosimediate dal C3b

SangueImmunocomplessi solubili

Attivazione del complemento

Ruolo del complemento nella clearance degli immunocomplessi

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Eritrociti

Fegato o milza

Effetti biologici del C3a,C4a,C5a

Deficit di C2, C3 e C4

Associati a malattie autoimmuni (come LES),forse per limpossibilit di eliminare gli immuno-complessi che si formano (il complementolegandosi ai complessi immuni ne promuove la

DIFETTI DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

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legandosi ai complessi immuni ne promuove lasolubilizzazione e la rimozione da parte dellecellule fagocitiche).

Deficit di C3 e del fattore D

Gravi infezioni ricorrenti da batteri piogeni chepossono essere spesso fatali

DIFETTI DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

Deficit C6-9

Deficit della formazione MAC; associato ad una

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maggiore suscettibilit alle infe zioni da Neisseria

Recettori del complemento

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Regolatori dellattivazione del complemento

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C1Inh

Inattivazione del componente C1qrs via C1Inh

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DEFINIZIONE

E una malattia rara con unincidenza di 1:50.000

Angioedema Ereditario (AEE) Edema Angioneurotico Ereditario

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E una malattia rara con unincidenza di 1:50.000 trasmessa con carattere autosomico dominante,

caratterizzata da angioedemi ricorrenti,

causata dalla carenza dellinibitore della C1 estera si (C1 inibitore, C1 INH).

Quadro Clinico dellAngioedema Ereditario Le manifestazioni cliniche sono caratterizzate da

angioedemi recidivanti Insorgono entro la seconda decade di vita Durano mediamente 3-4 giorni e ricorrono con

frequenza molto variabile da soggetto a soggetto e nello stesso soggetto da periodo a periodo

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frequenza molto variabile da soggetto a soggetto e nello stesso soggetto da periodo a periodo

Possono interessare:

Il tessuto sottocutaneo

La mucosa dellapparato gastrointestinale

La mucosa orofaringea

ANGIOEDEMA DEL PIEDEANGIOEDEMA DEL PIEDE

ANGIOEDEMA ANGIOEDEMA ARTO ARTO SUPERIORESUPERIORE

ANGIOEDEMA DEL VOLTO

ANGIOEDEMA DELLA LINGUA

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Controllo della formazione della C3 convertasi via DAF e MCP

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Controllo del C3b via CR1 deifattori I ed H

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Membrana della cellula self

C3b C3b

iC3bCR1CR1

Regolazione della formazione del MAC

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DEFICIT DEFICIT DEFICIT DEFICIT DIDIDIDI DAF DAF DAF DAF E E E E DIDIDIDI CDCDCDCD59595959

EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA

ANEMIAANEMIAANEMIAANEMIA ACCOMPAGNATAACCOMPAGNATAACCOMPAGNATAACCOMPAGNATA DALLEMISSIONEDALLEMISSIONEDALLEMISSIONEDALLEMISSIONE RICORRENTERICORRENTERICORRENTERICORRENTE

DIDIDIDI URINEURINEURINEURINE SCURESCURESCURESCURE (ELIMINAZIONE(ELIMINAZIONE(ELIMINAZIONE(ELIMINAZIONE DIDIDIDI EMOGLOBINAEMOGLOBINAEMOGLOBINAEMOGLOBINA PERPERPERPER

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DIDIDIDI URINEURINEURINEURINE SCURESCURESCURESCURE (ELIMINAZIONE(ELIMINAZIONE(ELIMINAZIONE(ELIMINAZIONE DIDIDIDI EMOGLOBINAEMOGLOBINAEMOGLOBINAEMOGLOBINA PERPERPERPER

VIAVIAVIAVIA RENALE)RENALE)RENALE)RENALE)....

Il termine parossistica si riferisce al diverso grado di emolisi che si riscontra in

tempi diversi in un paziente; le urine possono inoltre apparire pi scure di notte , ma l'emoglobinuria pu anche manifestarsi

durante il resto della giornata

EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA

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durante il resto della giornata

Il termine "notturno" si riferisce alla credenza che lemolisi fosse scatenata dallacidosi che

durante il sonno pu attivare il complemento ad emolizzare una membrana eritrocitaria non protetta ed anomala. Questa osservazione

stata poi, comunque, confutata .

LaLa emoglobinuriaemoglobinuria parossisticaparossistica notturnanotturna sisi osservaosserva

frequentementefrequentemente inin soggettisoggetti giovanigiovani ee esordisceesordisce concon ii

segnisegni dell'anemiadell'anemia (pallore,(pallore, astenia)astenia) associatiassociati aa

EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA

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segnisegni dell'anemiadell'anemia (pallore,(pallore, astenia)astenia) associatiassociati aa

emissioneemissione didi urineurine scurescure allaalla nottenotte (emoglobinuria)(emoglobinuria)

insiemeinsieme aa fenomenifenomeni tromboticitrombotici didi variavaria entitentit

Prodotti Effetti biologici Regolazione

Propriet biologiche dei prodotti dattivazione del C

C2b (prokinin) edema C1-INH(prokinin) edema C1-INH

C3a (anafilatossina)

Degranulazione mastcellule; aumento

permeabilit vascolare; anafilassi

carboxy-peptidase- B (C3-INA)

Prodotti Effetti Biologici Regolazione

C3b (opsonina)

opsonizzazione; attivazione fagocitosi

fattori H; I

Propriet biologiche dei prodotti dattivazione del C

Come il C3a ma meno potente

(C3-INA)C4a (anafilatossina)

opsonizzazione; fagocitosi

C4b (opsonina)

C4-BP, fattore I

(opsonina) attivazione fagocitosi

Prodotti Effetti Biologici Regolazione

Anafilattico come il C3a, ma meno potente; attrae ed attiva i PMN, ne

C5a (fattore chemotattico,anafilattico)

carboxy-peptidase-C (C3-INA)

Propriet biologiche dei prodotti dattivazione del C

ed attiva i PMN, ne causa laggregazione, stimola il metabolismo ossidativo e il rilascio dei leucotrieni

anafilattico) (C3-INA)

C5b67 proteina-Schemotassi, si attacca alle altre membrane