Storia e scoperta del Complemento

Il Complemento fu scopertonel 1894 da Jules Bordet ilquale osserv che:

-Siero fresco contenente anticorpi verso un batterio (siero immune) + batteri = lisi dei batteri

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dei batteri

-Siero immune vecchio (o riscaldato a 56o) + batteri = nessuna lisi

-Siero immune riscaldato a 56o + siero fresco normale, non immune + batteri = lisi

Bordet ottenne il Premio Nobel nel 1919.

Il Complemento (C) :

- tra le forme di difesa pi primitive contro le infezioni

essendo conservato attraverso levoluzione: infatti il sistemadi difesa filogeneticamente pi antico;

- uno dei primi sistemi attivati in risposta ad una infezione;

- un costituente importante che fa parte dellimmunit innata e

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agisce anche in concerto con gli Ab nellimmunit acquisita;

- costituito da circa 30 proteine circolanti o legate allamembrana di cui molte con attivit proteasica, presenti in tutti iliquidi organici. Molte di esse sono poco stabili e termolabili.

Il sistema del C caratterizzato da un meccanismo di attivazione a cascata estremamente potente ed attentamente regolato che possiede importanti funzioni

biologici .

Lisi dei batteri e delle cellule alterateOpsonizazione che aumenta la fagocitosiOpsonizazione che aumenta la fagocitosiAttivazione e chemiotassi dei fagocitiClearance degli immunocomplessiClearance delle cellule apoptoticheInfiammazione ed anafilassi

Vie di attivazione del complemento

VIA CLASSICA

VIAALTERNATIVA

anticorpodipendente

VIALECTINICA

anticorpoindipendente

attivazionedel C5

Formazione del MAC (lisi)

Attivazione del C3

Proteine del sistema del complemento (nomenclatura)

Via classicacomplesso C1 (C1q C1r C1s) C4 C2 C3

Via alternativaD C3 BD C3 B

Via lectinicaMBL MASP-1 MASP-2 C3

Complesso di attacco alla membrana(MAC)C5 C6 C7 C8 C9

Proteine regolatrici di membranaDAF (CD55) MCP (CD46) MIRL (CD59)

Proteine regolatrici solubili

Regolazione positivaProperdina

Regolazione negativa

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Regolazione negativaC1-INH C4BP Fattore H Fattore Iproteina S

Attivazione dei prodotti del complemento (nomenclatura)

Quando un componente viene attivato, la parte pi grande, si lega al complesso gi attivato o alla membrana, mentre il peptide pi piccolo

Il componente attivato contrassegnato con una linea al di sopra: es. C1qrs

alla membrana, mentre il peptide pi piccolo viene riliasciato in circolo

La lettera b indica normalmente il frammento pi grosso, la lettera a il peptide pi piccolo (es., C3b/C3a, C4b/C4a, C5b/C5a), ECCETTO C2 (il pi grande C2a; il pi piccolo C2b)

Via Via Via Via Via Via Via Via classicaclassicaclassicaclassicaclassicaclassicaclassicaclassica

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C1r, C1sC1r, C1s

C1qC1q

Via Via Via Via Via Via Via Via classicaclassicaclassicaclassicaclassicaclassicaclassicaclassica

10ComplessoComplesso C1qrs C1qrs

Componenti della Via Classica

C4C3

Complesso C1

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VIA CLASSICA

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Attivatori del complemento

Via classica

Immunocomplessi (IgM-Ag)

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Immunocomplessi (IgM-Ag) Immunocomplessi (IgG-Ag) Proteina C-reattiva (CRP) Proteina amiloide sierica (SAP) Membrana delle cellule apoptotiche

Fissazione del C1 da parte degli Abs IgGe IgM

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Nessuna attivazione Attivazione

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Via ClassicaFormazione della C3-convertasi

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IgG C4b

Il taglio proteolitico e

lesposizione di un

legame tioesterico

permette al C4b

di legarsi alle superfici

bersaglio!

1818

bersaglio!

Via ClassicaFormazione della C3-convertasi

C4b

C4b2a la C3 convertasi

Via ClassicaFormazione della C5-convertasi

C4b2a3b la C5 convertasi che si inserisce nella

C4bC3b

che si inserisce nella Membrana

Via lectinica

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Via lectinica

Attivatori del complemento

Via Lectinica

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Zuccheri semplici ripetuti (mannosio)

Componenti della Via Lectinica

Batterio con

MBL MASP1

Proteina legante il mannosio

Serino-proteasi associate a MBL

Batterio con mannosio

Il C1 e lMBL hanno una struttura simile

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La MBL strutturalmente correlata al C1q e fa parte della famiglia delle proteine collettine, insieme alle proteine Surfactantei A e D del polmonare.

E stato recentemente scoperto un secondo gruppo di proteine lectiniche chiamate ficoline, la L-ficolina, M-ficolina e la H-ficolina,che legano oltre il mannosio, lN-acetilglucosamina.

Via Lectinica

C4b2a la C3 convertasi e pu dare origine alla formazione

della C5 convertasi

MBL

della C5 convertasiMASP1

Molecole di mannosio

batterio

Via Via Via Via Via Via Via Via alternativaalternativaalternativaalternativaalternativaalternativaalternativaalternativa

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Componenti della Via Alternativa

C3

VIA ALTERNATIVA

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Via alternativa polisaccaridi ripetuti Endotossine (LPS) Cellule infettate da virus (influenza, virus Epstein-

Barr)

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Barr) Immunocomplessi (IgA-Ag) Alcune catene leggere Un fattore del veleno del cobra(CVF)

ha un ruolo centrale

C3

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ha un ruolo centrale

nellattivazione

Attivazione spontanea del C3

C3bi

Il C3b ha un emivita molto breve e se non si lega ad

una superficie cellulare viene idrolizzato

C3 C3b

Se il C3b formatosi spontanementenon si degrada forma la C3 convertasi

della via alternativa che pu clivaremolte molecole C3

Circuito di amplificazionedellattivazione del C3

bC3b

molte molecole C3

C3 convertasi

C3 b

Circuito di amplificazione dellattivazione del C3

C3bb

C3b

C3bC3 bb C3b

Circuito di amplificazione dellattivazione del C3

C3b

C3b C3bC3b

Circuito di amplificazione dellattivazione del C3

C3b

C3bC3b

Circuito di amplificazione dellattivazione del C3

C3b

Stabilizzazione del C3b eattivazione del C5

Il C3b legato allamembrana non-self

Il (C3b)2Bb la C5 convertasi della Via Alternativa

C3b C3bb

della Via Alternativa

Membrana cellula non-self

Le C5-convertasi delle tre Vie

La C5-convertasi della Via Alternativa

La C5-convertasi della Via Classica e Lectina

C3b C3bC4b

C3b

La formazione della C5 convertasi porta allattivazione

della

Via Litica

della

Via Litica o Complesso dattacco alla membrana

(MAC)

Componenti della Via Litica

C6C7

C9

COMPLESSO DI ATTACCO ALLA MENBRANA (MAC)

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Attivazione del C5

C5 convertasi

C3bC4b

b

C5 convertasi

Assemblaggio dei componenti litici

C6

bC7

Via litica:inserzione del complesso litico nella membrana

cellulare

C6

b

C6

C7

C9

C9

C9

C9C9

C9 C

9C9

C9

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Deficit dei componenti del sistema complementare

Deficit del componente C1, C2, C3 e C4

I pazienti sviluppano infezioni ricorrenti da batteri piogeni e patologie

da immunocomplessi (LES).

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da immunocomplessi (LES).

Deficit dei componenti del MAC

. I pazienti sviluppano infezioni da Neissera.

Funzioni del complemento

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Opsonizzazione e fagocitosimediate dal C3b

SangueImmunocomplessi solubili

Attivazione del complemento

Ruolo del complemento nella clearance degli immunocomplessi

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Eritrociti

Fegato o milza

Effetti biologici del C3a,C4a,C5a

Recettori del complemento

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Regolatori dellattivazione del complemento

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C1Inh

Inattivazione del componente C1qrs via C1Inh

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Deficienza del C1-inibitore:edema angioneurotico ereditario

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Controllo della formazione della C3 convertasi via DAF e MCP

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Regolazione della formazione del MAC

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DEFICIT DEFICIT DEFICIT DEFICIT DIDIDIDI DAF, MIRL (CD59)DAF, MIRL (CD59)DAF, MIRL (CD59)DAF, MIRL (CD59)membrane inhibitor ofreactive lysis/MIRL

EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA

ANEMIA ACCOMPAGNATA DALLEMISSIONE ANEMIA ACCOMPAGNATA DALLEMISSIONE ANEMIA ACCOMPAGNATA DALLEMISSIONE ANEMIA ACCOMPAGNATA DALLEMISSIONE RICORRENTE RICORRENTE RICORRENTE RICORRENTE

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ANEMIA ACCOMPAGNATA DALLEMISSIONE ANEMIA ACCOMPAGNATA DALLEMISSIONE ANEMIA ACCOMPAGNATA DALLEMISSIONE ANEMIA ACCOMPAGNATA DALLEMISSIONE RICORRENTE RICORRENTE RICORRENTE RICORRENTE

DIDIDIDI URINE SCURE (ELIMINAZIONE URINE SCURE (ELIMINAZIONE URINE SCURE (ELIMINAZIONE URINE SCURE (ELIMINAZIONE DIDIDIDI EMOGLOBINA EMOGLOBINA EMOGLOBINA EMOGLOBINA PER PER PER PER

VIA RENALE).VIA RENALE).VIA RENALE).VIA RENALE).

Il termine parossistica si riferisce al diverso grado di emolisi che si riscontra in

tempi diversi in un paziente; le urine possono inoltre apparire pi scure di notte , ma l'emoglobinuria pu anche manifestarsi

durante il resto della giornata

Il termine "notturno" si riferisce alla credenza

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Il termine "notturno" si riferisce alla credenza che lemolisi fosse scatenata dallacidosi

durante il sonno che attivava il complementoad emolizzare una membrana eritrocitaria non protetta ed anomala. Questa osservazione

stata poi, comunque, confutata.

La La emoglobinuraemoglobinura parossistica notturna si osserva parossistica notturna si osserva frequentemente in soggetti giovani e esordisce con i frequentemente in soggetti giovani e esordisce con i segni dell'anemia (pallore, astenia) associati a segni dell'anemia (pallore, astenia) associati a emissione di urine scure alla notte emissione di urine scure alla notte (emoglobinuria)insieme (emoglobinuria)insieme a fenomeni trombotici di a fenomeni trombotici di

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(emoglobinuria)insieme (emoglobinuria)insieme a fenomeni trombotici di a fenomeni trombotici di varia entit varia entit

Controllo dellattivazione spontanea del C3 via CR1 e

fattori I ed H

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Membrana della cellula self

C3b C3b

iC3bCR1CR1

Degradazione del C3b prodottosi spontaneamente

C3c C3c

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C3b C3b

iC3biC3b C3dgC3dg

Prodotti Effetti biologici Regolazione

Propriet biologiche dei prodotti dattivazione del C

C2b (prokinin) edema C1-INH(prokinin) edema C1-INH

C3a (anafilatossina)

Degranulazione mastcellule; aumento

permeabilit vascolare; anafilassi

carboxy-peptidase- B (C3-INA)

Prodotti Effetti Biologici Regolazione

C3b (opsonina)

opsonizzazione; attivazione fagocitosi

fattori H; I

Propriet biologiche dei prodotti dattivazione del C

Come il C3a ma meno potente

(C3-INA)C4a (anafilatossina)

opsonizzazione; fagocitosi

C4b (opsonina)

C4-BP, fattore I

(opsonina) attivazione fagocitosi

Prodotti Effetti Biologici Regolazione

Anafilattico come il C3a, ma meno potente; attrae ed attiva i PMN, ne

C5a (fattore chemotattico,anafilattico)

carboxy-peptidase-C (C3-INA)

Propriet biologiche dei prodotti dattivazione del C

ed attiva i PMN, ne causa laggregazione, stimola il metabolismo ossidativo e il rilascio dei leucotrieni

anafilattico) (C3-INA)

C5b67 proteina-Schemotassi, si attacca alle altre membrane