Sindromi ipereosinofile: eziopatogenesi e trattamento · segni di atopia - Valutazione addome: ......

Lorenzati A. 11 febbraio 2011 IV incontro Rete Ematologica Pediatrica Piemonte e Valle d’Aosta

Sindromi ipereosinofile:

eziopatogenesi e trattamento

Anna Lorenzati


La differenziazione eosinofila

all’interno del midollo osseo

avviene per effetto di fattori di

crescita pluripotenti (IL3, GM-CSF)

o specifici (IL5).

L’eosinofilopoiesi è regolata

principalmente dai linfociti T helper

tipo II attraverso la secrezione di

IL5.

La vita media degli esosinofili

circolanti è di circa 6 –12 ore.

Gli eosinofili si localizzano a

livello tissutale in polmoni, cute e

tratto gastrointestinale.

Introduzione: l’eosinofilopoiesi


Mediatori chimici ed eosinofili


Definizione

Valori

normali

Eosinofilia

lieve

Eosinofilia

moderata

Eosinofilia

grave

Neonato < 700/mmc 700-1000/mmc 1000-3000/mmc >3000/mmc

Valori

normali

Eosinofilia

lieve

Eosinofilia

moderata

Eosinofilia

grave

Bambino < 350/mmc 350-1500/mmc 1500-5000/mmc > 5000/mmc

Patel L. Acta Paediatr, 1994

Rotenberg ME. Annu Rev Immunol, 2006


Possibili cause di ipereosinofilia nel neonato pretermine:

• stress perinatale

• procedure invasive (accesso venoso, intubazione, ventilazione

meccanica)

• emotrasfusioni

• nutrizione parenterale

• infezioni (bacteriche, virali, fungine)

• broncodisplasia

• enterocolite necrotizzante

• eritropoietina

Sandra E. Journal of Perinatology 2005

Neonato pretermine


Eziologia

C Connective

Tissue

H Helmintic and

Parasitic infections

I Idiopathic

hypereosinophilic syndromes

N Neoplasia

A Allergic

Disorders

Eosinofilia


Condizioni associate (1)

Disordini allergici

Rinocongiuntivite allergica

Asma

Orticaria acuta

Patologia gastointestinale

Colite allergica

Gastroenterite eosinofila

Epatite, pancreatite

IBD

IPLV

Disordini immuni

Sindrome da iper IgE

Deficit di IgA

Sindrome di Wiskott-Aldrich

GVHD

Artrite reumatoide

Poliarterite nodosa

Patologia dermatologica

Eczema

Dermatite atopica

Dermatite eosinofila

Fascite eosinofila

Dermatiti esfoliative

Patologia respiratoria

Aspergillosi broncopolmonare allergica

Asma

Pomonite eosinofila

Polmonite da ipersensibilità

Sindrome di Löffler

Patologia iatrogena

Dialisi

Sindrome post attinica addominale

Reazione idiosincrasica a farmaci

Eosinofilia del neonato prematuro


Condizioni associate (2)

Idiopatica

Sindrome ipereosinofilica idiopatica (HES)

Malattie infettive

Elminti

Penumocystis carinii

Toxoplasma

Amebiasi

Malaria

EBV

HIV

Aspergillosi

Coccidiomicosi

Scabbia

TBC

Streptococco (tossidermia)

Neoplasie

Tumori SNC

Linfomi Hodgkin's e non-Hodgkin's

Leucemia mieloide acuta

Istiocitosi maligna

Disordini mieloproliferativi


Approccio clinico

Anamnesi:

- Comparsa, durata e severità dell’eosinofilia

- Anamnesi familiare accurata (atopia, malattie autoimmuni, malattie

infettive recenti)

- Anamnesi approfondita su eventuali manifestazioni allergiche note o

sospette

- Anamnesi farmacologica

- Viaggi all’estero / vacanza in campagna / contatto con animali

- Calo ponderale?

- Febbre?

- Dolori articolari?

- Lesioni cutanee?

- Disturbi minzionali? Alvo nella norma?


Approccio clinico

Visita:

- Condizioni generali

- Cute e mucose: rash, lesioni cutanee, afte/esulcerazioni/mucositi, xerosi,

segni di atopia

- Valutazione addome: organomegalia, masse, dolorabilità

- AC e AR (escludere soffi, pleurite, …)

- Valutazione articolazioni, mobilità attiva e passiva degli arti

- Adenopatie

- Diatesi emorragica


Approccio clinico

Esami diagnostici di 1° livello:

1. Emocromo, enzimi epatici completi, creatinina, emogeniche

2. Ig A,G,M, Ig E

3. Indici di flogosi (VES, PRC, ferritina), acido urico

Esami diagnostici nel sospetto di eziologia infettiva:

1. Sierologia virus (EBV, CMV, Adeno, Parvo, Rosolia, HHV6, HIV, …)

2. Ricerca Lue e Toxoplasma, Toxocara, Schistosoma, Strongyloides,

Aspergillo (ulteriori esami se indicati dall’anamnesi o dalla clinica)

3. Esame urine e urocoltura, esame feci + coprocoltura, parassitologico, s.o.

4. Tampone faringeo per ricerca Streptococco, ASLO, AntiDNAsi

5. PPD

6. Goccia spessa per ricerca plasmodio se viaggio in zone endemiche

7. rX torace


Approccio clinico

Esami diagnostici nel sospetto di eziologia allergica:

• Ricerca IgE specifiche (RAST) alimenti e inalanti

• Prick test

• Patch test

• Se sospetto allergia LV test di eliminazione-scatenamento per IPLV

• Ricerca eosinofili fecali e sangue occulto feci

Esami diagnostici nel sospetto di eziologia autoimmune:

• Esami di autoimmunità aspecifici: ANA, ASMA, APCA, AntiDNA, C3, C4, …

• Sottopopolazioni linfocitarie

• Test di Coombs

• ENA, Anti tranglutaminasi

• FT4, TSH, autoimmunità tiroide

• Ricerca sangue occulto feci


Approccio clinico

Esami diagnostici nel sospetto di eziologia neoplastica:

• Striscio PB

• Sottopopolazioni linfocitarie

• Strumentali: ecoaddome, rX torace (event. TC torace-addome), RMN

encefalo, ecografia parti molli se adenopatie, PET-TC (nel sospetto di

linfoma occulto)

• Eventuale biopsia linfonodale se adenopatia sospetta

• Agoaspirato midollare / BOM

• Cariotipo

• Ricerca traslocazioni mieloidi / linfoidi più comuni

• Valutazione riarrangiamento TCR / clonalità catena pesante Ig

• WT1


• WT1 (Wilms tumor gene) codifica per una fattore di trascrizione

iperespresso in alcuni tipi di disordini ematopoietici tra cui leucemie acuta e cronica e disordini mieloproliferativi.

Call KM Cell 1990

• Utilizzato per monitorare la presenza della ricomparsa del clone leucemico in malattie ematologiche maligne.

Cilloni D Leukemia 2002

Ogawa Blood 2003

• Marker di diagnosi differenziale tra HES (sindrome ipereosinofilica idiopatica) /CEL (leucemia eosinofilica cronica) e ipereosinofilie secondarie dimostrazione della clonalità eosinofilica.

Cilloni D Leukemia 2007


Tossicità organi e tessuti

Alto livello di attenzione per tutti i casi con ipereosinofilia

severa o moderata, specialmente se protratta,

INDIPENDENTEMENTE DALL’EZIOLOGIA SOTTOSTANTE

Il danno è causato dall’infiltrazione locale di eosinofili e dalla

secrezione citochinica, con conseguente infiammazione persistente in

sede di organi e tessuti

Il medico deve saper:

-PREVENIRE

-TRATTARE PRECOCEMENTE

eventuali danni d’organo o tessuto nei pazienti con ipereosinofilia.


Manifestazioni Adulti Bambini Sintomi

Sistemiche 50% 60%Febbre, astenia, affaticabilità, anoressia,

calo ponderale, mialgie

Cardiache >70% 71%Insufficienza cardiaca, aritmie, malattia

dell’endomiocardio

Polmonari >70% 55%Tosse, dispnea, infiltrati polmonari,

versamento pleurico, embolia

Ematologiche >50% -Tromboembolie, anemie, trombocitopenie,

adenopatie, splenomegalie

Neurologiche >50% 26%

Alterazioni delle funzioni intellettuali,

spasticità, neuropatie periferiche, lesioni

cerebrali focali

Dermatologiche >50% 34%Dermatografismo, angioedema, eruzioni,

prurito

Gastrointestinali >40% 21% Diarrea, nausea, crampi addominali

Hary T. The Journal of Pediatrics, 2005

Tossicità organi e tessuti in HES


Tossicità organi e tessuti

Esami per escludere o valutare danni ad organi o tessuti:

• Esame obiettivo

• Indici di flogosi

• ECG e Ecocardiogramma

• rX torace

• Ecografia addome

• Ricerca s.o. feci

• Valutazione funzionalità respiratroria

• Visita oculistica


Se eosinofilia moderata, severa o protratta, a processo diagnostico in corso:

• ANTISTAMINICI

• Eventuale TERAPIA EMPIRICA antiprotozoaria se anamnesi sospetta o esami

parassitologici dubbi

• Corticosteroidi (solo se EOS>30.000/mmc o danno accertato ad organi critici)

A processo diagnostico terminato, in caso di persistenza di eosinofilia severa,

moderata o protratta:

• CORTICOSTEROIDI (solo se escluse le neoplasie e c’è danno organo certo o

dubbio):

- Terapia d’attacco Prednisone per os 1mg/Kg/die per almeno 2 mesi (fino a

miglioramento clinico e normalizzazione dei valori di eosinofili)

- Mantenimento ↓fino a 0.5 mg/kg/die, indi a giorni alterni

Se non sufficiente, si aggiunge

• IDROSSIUREA: 0.5-1.5 g/die per os

• INTERFERON-a 3-5 milioni di U sc per 3/settimana

Prevenzione e terapia danni d’organo


Azione degli Antistaminici

EOSINOFILI produzione di interleuchine stimolazione

della liberazione di istamina stimolazione e

sostenimento dell’infiammazione di

organi e tessuti

Antistaminico


Nel corso del processo diagnostico, è difficile ma essenziale per il

clinico mantenere un corretto equilibrio tra:

- MONITORARE E TRATTARE PRECOCEMENTE EVENTUALE

DANNO D’ORGANO O TISSUTALE

- EVITARE DI SOMMINISTRARE CORTICOSTEROIDI IN PAZIENTI

IN CUI LA EZIOLOGIA NEOPLASTICA O IDIOPATICA NON E’

ANCORA STATA RAGIONEVOLMENTE ESCLUSA

Prevenzione e terapia danni d’organo


Eziologia

C Connective

Tissue

H Helmintic and


I Idiopathic


N Neoplasia

A Allergic

Disorders

Eosinofilia


Eziologia

N Neoplasia

Gli eosinofili possono essere espressione diretta (evidenza di clonalità) o indiretta

della malattia neoplastica.


Eziologia

a) EOSINOFILIA “CLONALE”: espressione diretta di neoplasia

1. Leucemia eosinofilica cronica (CEL)????

2. proliferazione clonale associate a mutazioni

3. Osservata anche in accompagnamento a leucemia mieloide acuta, leucemia mieloide cronica, sindromi mielodisplastiche, leucemia mielomonocitica cronica, mastocitosi sistemica


Eziologia

b) EOSINOFILIA SECONDARIA: espressione indiretta di neoplasia

- Eosinofili NORMALI dal punto di vista genetico e morfologico

- Iperproliferazione eosinofila secondaria a stimolo infiammatorio o citochinico

causata da sottostante (talvolta occulta) neoplasia

Esempio: linfomi (Hodgkin e non-Hodgkin), leucemie, tumori cerebrali

-Monitorare complicanze d’organo e trattare neoplasia di base


Eziologia

C Connective

Tissue

H Helmintic and


I Idiopathic


N Neoplasia

A Allergic

Disorders

Eosinofilia


I Idiopathic hypereosinophilic syndrome

Sindrome caratterizzata da aumento cronico del livello degli eosinofili nel sangue

periferico a danno d’organo correlato ad inflitrazione eosinofila

Hardy WR. Ann Intern Med, 1968

Nel 1975 ne sono stati definiti i criteri diagnostici:

• eosinofili >1.500/mmc per almeno 6 mesi

• esclusione di cause infettive, allergiche o altre cause riconosciute

• segni e sintomi di coinvolgimento d’organo

Chusid MJ. Medicine, 1975

Aggiornamento dei criteri (2006):

La durata dell’eosinofilia > 1500/mmc non viene più presa in considerazione se il

II e il III criterio di Chusid sono presenti.

Klion AD, J Allergy Clin Immunol 2006

Sindromi ipereosinofiliche idiopatiche


Variante mieloproliferativa (M-HES):

1. HES associata a delezione cromosoma 4q12 FIP1L1-PDGRFa

2. HES senza delezione cromosoma 4q12

3. Leucemia cronica eosinofilica (CEL)

Variante linfocitica (L-HES):

Primitivo disordine linfoide (CD3-CD4+) caratterizzato da un’espansione non

maligna di una popolazione di linfociti T che producono citochine eosinofilopoietiche (IL5)

Roufousse F, Annu Rev Med 2003

Roufousse F, Semin Respir Crit Care MEd 2006

Sindromi ipereosinofiliche idiopatiche


4q12 centromero telomero

800 kb

Platelet Derived Growth Factor Receptor a FIP1-like 1

Attività tirosino-chinasica costitutiva

Cools J. NEJM, 2003

FIP1L1 PDGFRA

TK TK

Delezione CR 4q12 FIP1L1-PDGRFa


HES

FIP1L1-PDGFRA (F/P) Imatinib (Glivec)

HES

idiopatica

• Steroidi

• HES corticosteroide-refrattarie:

1. Idrossiurea 2. Vincristina AEC > 100.000/mmc 3. IFN-a 4. AbMo anti IL5 (in studio)

Se non risposta:

TRAPIANTO ALLOGENICO DI CELLULE STAMINALI

HES: trattamento

L-HES

D Killon J Allergy Clin Immunol 2006: Workshop summary

• Steroidi

• +/- idrossiurea +/-IFN-a

• Non IFN-a in monoterapia Rischio di linfoma


Conclusioni

Il nostro messaggio:

- Iter diagnostico complesso difficoltà nel creare flow chart

pragmatica

- In parallelo al work up diagnostico monitoraggio e trattamento

precoce di eventuale danno d’organo o tissutale

- Utilizzo degli antistaminici: efficaci nella riduzione della conta

eosinofilica evitare di somministrare corticosteroidi in pazienti in

cui la eziologia neoplastica o idiopatica non e’ ancora stata

ragionevolmente esclusa

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