Sergio Bova , Prof. Associato di Farmacologia

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- Modalità di svolgimento dell’esame

FARMACOLOGIA 2 CANALE DI TREVISO(a.a. 2007/2008)

HN N

CH2-CH2-NH2

ISTAMINA: FORMULA DI STRUTTURA

ISTAMINA ENDOGENA: SINTESI, METABOLISMO ED ELIMINAZIONE

ISTAMINA-N-METIL-TRANFERASI

N-METIL-ISTAMINA

MAO

AC. N-METIL-IMIDAZOL-ACETICO

DAO

AC.IMIDAZOL-ACETICO

URINE URINE

ISTAMINA

ISTIDINAL-ISTIDINA DECARBOSSILASI

PRINCIPALI AZIONI DELL’ISTAMINA(RECETTORI: H1, H2, H3, H4, HIC)

Istamina

Stim. secrezione acida gastrica

Regolazione funzioni del S.N.C.

Mantenimento stato di vigilanzaInibizione dell’appetito

Regolaz. riflesso del vomito

Regolaz. temperatura corporea ??

Regolaz. assunzione di liquidi??Regolaz. secrezione ADH??

REC. H2 REC. H1, H2, H3

Mediatore delle reazioni allergiche e infiammatorie

REC. H1, H2

REC. H4

Reclutamento granulociti eosinofili

ISTAMINA: DOVE SI TROVA?

Cellule a turnover lento

Cellule a turnover rapido

Istidina

Istamina

Istamina

MastocitiBasofili

Reazioni allergichee

infiammatorie

Istidina

Istamina

Istamina

Cell. enterocromaffini Neuroni S.N.C.

Regolazione secr. acida

gastrica

Regolazione funzioni S.N.C

ISTAMINA E REAZIONI ALLERGICHE(meccanismi implicati nel rilascio)

PLC

IP3

RS

ISTAMINA

?

Ca2+IgE

PLA2

LTPGPAF

LTPGPAF

MASTOCITIBASOFILI

IgE-dipendenti(Ag) IgE-indipendenti

PKC

Ca2+

Ca2+

FARMACIVELENI

FREDDORAGGI SOLARI

Reazioni allergiche

Rinorrea

Broncospasmo

Iperacidità gastrica

Crampi intestinali

MECCANISMI E RECETTORI COINVOLTI

- Vasodilatazione Calore, arrossamento,ipotensione, cefalea (H1, H2)

- Aumento permeabilità capillare Angioedema (H1)

- Stimolazione terminazioni nervose periferiche Prurito (H1)

- Stimolazione secrezione acida gastrica Ipersecrezione acida (H2)

- Contrazione muscolatura liscia bronchiale (H1) Broncospasmo

- Contrazione muscolatura liscia intestinale Crampi intestinali, diarrea (H1)

- Stimolazione produzione muco Rinorrea (H1)

- Stimolazione contrattilità e frequenza cardiaca Tachicardia, palpitazioni (H1, H2)

Tachicardia, palpitazioni

Ipotensione

Calore, prurito, arrossamento, angioedema

Cute (e mucose)

ISTAMINA COME MEDIATORE DI REAZIONI ALLERGICHE(EFFETTI E MECCANISMI IMPLICATI)

ENTRO POCHI SECONDI DALL’INIEZIONE ENDOVENOSA DI SOSTANZE CHE DETERMINANO LA LIBERAZIONE DI ISTAMINA, SI HA UNA SENSAZIONE DI PRURITO. QUESTO EFFETTO, MOLTO MARCATO NEL PALMO DELLE MANI, AL VOLTO, AL CUOIO CAPELLUTO E ALLE ORECCHIE, E’ PRESTO SEGUITO DA UNA SENSAZIONE DI INTENSO CALORE E DA ARROSSAMENTO CUTANEO CHE SUCCESSIVAMENTE SI DIFFONDE A TUTTO IL TRONCO. LA PRESSIONE SANGUIGNA SI ABBASSA, LA FREQUENZA CARDIACA AUMENTA E COMPARE CEFALEA. DOPO POCHI MINUTI LA PRESSIONE ARTERIOSA TENDE A RITORNARE NORMALE E SI HA LA COMPARSA DI POMFI CUTANEI/EDEMA. SI HA INOLTRE DOLORE ADDOMINALE, NAUSEA, IPERSECREZIONE ACIDA E MODERATO BRONCOSPASMO

Segni e sintomi da liberazione di istamina in corso di reazioni allergiche

NO

GUANILATOCICLASI

GMPC GTP

+

Ca2+

H2

+ADENILATOCICLASI

AMPCATP

- -

CELLULAMUSCLARELISCIA

VASCOLAREARTERIOLARE

DECONTRAZIONE MIOCITA ARTERIOLARE

H1

PLC

IP3

PkC

RS Ca2+

Ca2+

ISTAMINA

NO

CELLULA ENDOTELIALEARTERIOLARE

EFFETTO VASODILATATORE DELL’ISTAMINA: MECCANISMI

MASTOCITA

IgE

H1

CELLULEENDOTELIALIVENULARI

LIQUIDO INTERSTIZIALE

AUMENTO DELLA PERMEABILITA’ VASCOLARE INDOTTO DA ISTAMINA: MECCANISMI

PKCPLC

IP3

RS Ca2+

Ca2+

Ca2+

H1

CELLULEENDOTELIALIVENULARI

PKCPLC

IP3

RS Ca2+

Ca2+

Ca2+

SANGUE

Edema

+

+

+

ISTAMINA

PLC

Ca2+i

AZ. DIRETTA STIM. RIFL. ASSONICI

REC H1 TERMINAZIONI PERIFERICHE

PRURITODOLORE

VASODILATAZIONEBRONCOCOSTRIZIONE

EPIDERMIDE PRURITO

DERMA DOLORE

ORGANI VARI VASODILATAZIONE

BRONCHIOLI BRONCOCOSTRIZIONE

EFFETTO STIMOLATORIO DELL’ISTAMINA SULLE TERMINAZIONI NERVOSE PERIFERICHE: MECCANISMI E CONSEGUENZE

+

ISTAMINA

REC H1 MIOCITI BRONCHIOLARI

H2ADENILATOCICLASI

ATP

H+,K+

ATPasi

K+

H+

CELLULA PARIETALE GASTRICA

EFFETTO STIMOLATORIO DELL’ISTAMINA SULLA SECREZIONE ACIDA GASTRICA: MECCANISMI

CAVITA’ GASTRICA

MASTOCITA

IgE

H+H+

K+K+

H+

ADENILATOCICLASI

AMPcAMPc

K+

CELLULAENTEROCROMAFFINE

H2

H2

EFFETTI DELL’ISTAMINA SULLA FUNZIONE CARDIACA

FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H1 (VARIE CLASSI)

FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H2 (CIMETIDINA, RANITIDINA, ECC.)

FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H3 (TIOPERAMIDE)

FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H4 (?)

FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H1: CLASSIFICAZIONE

PRIMA GENERAZIONE

ALCHILAMINE CLORFENIRAMINA

ETANOLAMINE DIFENIDRAMINA

ETILENDIAMINE TRIPELENNAMINA

FENOTIAZINE PROMETAZINA PIPERAZINE IDROSSIZINA CICLIZINA MECLIZINA PIPERIDINE CIPROEPTADINA

TERZA GENERAZIONE

DESLORATADINA

CETIRIZINA

LEVOCETIRIZINA

FEXOFENADINA

LORATADINA

SECONDA GENERAZIONE

TERFENADINA (RITIRATO)

ASTEMIZOLO (RITIRATO)

EBASTINA

FARMACI ANTIISTAMINICI

TERFENADINAASTEMIZOLO

CHIUSURA DEI CANALI DI K+ A LIVELLODEI MIOCITI CARDIACI

ALLUNGAMENTO DELLA FASEDI RIPOLARIZZAZIONE VENTRICOLARE(ALLUNGAMENTO DEL “Q-T” ALL’ECG)

TACHICARDIA VENTRICOLARE POLIMORFA(“TORSIONE DI PUNTA”)

FIBRILLAZIONE VENTRICOLARE

MECCANISMO DI INDUZIONE DELLA TACHICARDIA VENTRICOLARE POLIMORFA(“TORSIONE DI PUNTA”)

CARDIOTOSSICITA’ DA ASTEMIZOLO E TERFENADINA

Fibrillazione ventricolare

Tachicardia ventricolare polimorfa (torsione di punta)

Normale

In presenza di blocco dei canali del K+ (astemizolo, terfenadina)

ECG

Potenziale d’azione

Segmento Q-T

complessi QRS

InizioTdP

Alcuni farmaci/condizioni che possono indurre TdP:- Ipokaliemia- Ipomagnesemia- F. antiaritmici (es. chinidina, sotalolo)- Fenotiazine- Antidepressivi inibitori delle MAO

1) LEGATI AL BLOCCO DI RECETTORI H1 PERIFERICI

RIDUZIONE EDEMA RIDUZIONE ARROSSAMENTO CUTANEO RIDUZIONE PRURITO

RIDUZIONE IPOTENSIONE RIDUZIONE BRONCOSPASMO

2) LEGATI ALL’INTERAZIONE CON RECETTORI H1, COLINERGICI MUSCARINICI, ALFA-ADRENERGICI E SEROTONINERGICI A LIVELLO DEL SNC

INIBIZIONE ATTIVITA’ SNCRIDUZIONE DELLO STATO DI VIGILANZA

ALLUNGAMENTO DEI TEMPI DI REAZIONE SONNOLENZA EFFETTO ANTIEMETICO

STIMOLAZIONE ATTIVITA’ SNC NERVOSISMO INSONNIA IRREQUIETEZZA

3) LEGATI ALL’INTERAZIONE CON RECETTORI COLINERGICI MUSCARINICI, A LIVELLO PERIFERICO (TRATTO G-I, APPARATO URINARIO)

}MOLTO EFFICACI

POCO EFFICACI}

ANTIISTAMINICI ANTI-H1 DI 1A GENERAZIONE: EFFETTI FARMACOLOGICI

LEGATI AL BLOCCO DI RECETTORI H1 PERIFERICI

RIDUZIONE EDEMA RIDUZIONE ARROSSAMENTO CUTANEO RIDUZIONE PRURITO

RIDUZIONE IPOTENSIONE RIDUZIONE BRONCOSPASMO

}MOLTO EFFICACI

POCO EFFICACI}

ANTIISTAMINICI DI 2A (3A) GENERAZIONE: EFFETTI FARMACOLOGICI

N.B.: sono selettivi per i recettori H1

FARMACOCINETICA DEGLI ANTIISTAMINICI (ANTI-H1) DI 1A GENERAZIONE

SOMMINISTRABILI PER:

VIA ORALE VIA PARENTERALE VIA TOPICA VIA RETTALE

DISTRIBUZIONE:

UBIQUITARIA NELL’ORGANISMO, INCLUSO IL SNC. PROBABILI FENOMENI DI ACCUMULO IN ALCUNI TESSUTI

DURATA DELL’EFFETTO:

BREVE (4-6 ORE) LUNGA (12-24 ORE) DISCREPANZA TRA LA DURATA DELL’ EFFETTO FARMACOLOGICO E LE [P]

METABOLISMO:

EPATICO, AD OPERA DEL CITOCROMO CYP3A4

ELIMINAZIONE:

RENALE, SOTTO FORMA DI METABOLITI

FARMACOCINETICA DEGLI ANTIISTAMINICI (ANTI-H1) DI 2A (3A) GENERAZIONE

SOMMINISTRABILI PER:

VIA ORALE VIA TOPICA

DISTRIBUZIONE:

UBIQUITARIA NELL’ORGANISMO, NON PENETRANO NEL SNC (substrati per la glicopropeina P)

DURATA DELL’EFFETTO:

GENERALMENTE LUNGA (12-24 ORE E OLTRE) DISCREPANZA TRA LA DURATA DELL’ EFFETTO FARMACOLOGICO E LE [P]

METABOLISMO:

EPATICO, AD OPERA DEL CITOCROMO CYP3A4

ELIMINAZIONE:

RENALE, SOTTO FORMA DI METABOLITI O IMMODIFICATI

PRINCIPALI EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTIISTAMINICI (ANTI-H1) DI 1A GENERAZIONE

SedazioneSonnolenza

Visione offuscata Tremori Vertigini AffaticamentoInappetenza

Dolori epigastrici Nausea e vomito Diarrea

FototossicitàEruzioni cutanee Effetti teratogeni(alcuni farmaci)

Ritenzione urinaria

Aumento appetito(raramente)

Intossicazione acuta:

- Allucinazioni- Atassia- Incoordinazione motoria- Convulsioni- Midriasi- Tachicardia sinusale- Ritenzione urinaria

- Coma profondo- Collasso cardiorespiratorio- Morte entro 2-12 ore

EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTIISTAMINICI (ANTI-H1) DI 2A (3A) GENERAZIONE

NESSUNO!

Usi terapeutici degli antiistaminici anti-H1

- MANIFESTAZIONI ALLERGICHE NON GRAVI IgE-MEDIATE (orticaria, rinite stagionale acuta)

- TRATTAMENTO DELLE CINETOSI (dimenidrinato, ciclizina, meclizina)- TRATTAMENTO DEL VOMITO DA ANTITUMORALI (PROMETAZINA)- SINDROME DI MENIERE (DIMENIDRINATO, MECLIZINA)- TRATTAMENTO DI FORME LIEVI DI INSONNIA (DIFENIDRAMINA)

RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DEGLI EFFETTI DELL’ISTAMINA (RILASCIATA DAI MASTOCITI) A LIVELLO DELLA MUCOSA NASALE UMANA

Ghiandola produttrice di muco

RINORREAIstamina

Mastocita

STARNUTIPRURITO

VASODILATAZIONEAUMENTO PERMEABILITA’ VASCOLARE

ArterioleVenule

Epitelio della mucosa nasale

CONGESTIONE NASALE

ACh

ACh

ACh

H1-H2

H1H1

ACh

ACh = recettore per l’acetilcolinaH1,H2 = recettori per l’istamina

SNC

CINETOSIDefinizione: Sindrome con manifestazioni prevalentemente vegetative provocata da ripetuti spostamenti dell’organismo in rapporto ai movimenti di varia direzione, ampiezza e periodicicta’ subiti da un veicolo (marittimo, aereospaziale o terrestre) a causa di fattori metereologici e/o del percorso

Patogenesi

SintomatologiaMalessere generale, astenia, ripugnanza per odori, alimenti e fumo, sbadigli, cefalea

+Sudorazione, salivazione intensa, nausea

+ Vomito

MOVIMENTI

APPARATO VESTIBOLARE

NUCLEI VESTIBOLARI

CTZ

NAUSEA, VOMITO

RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELLE VIE NERVOSE E DEI MEDIATORI IMPLICATI NELL’EMESI E SITO D’AZIONE DEGLI

ANTI-H1

Anti-H1 (prima generazione)

ANTIISTAMINICI ANTI-H1 E SINDROME DI MENIERE