Departamento de Medicina Interna (Dr. J . R.Muñoz y Fernández).Servicio de Medicina Interna . CiudadSanitaria de la Seguridad Social. Zaragoza

SECRECIÓN ECTOPICA DE ACTH. SÍNDROME DECUSHING PARANEOPLASICO POR CARCINOMADE PULMÓN.

J.R. Muñoz, A. Portóles, G. Moyano, C. Rubín de Celis, E. Navarro,J. Sardana, A. Gracia* y L. Plaza*

Introducción

Harvey Cushing, en 1932, describeel síndrome que lleva su nombre, atri-buyéndolo a un basofilismo hipofi-sario secundario. El concepto actualde síndrome de Cushing, es muchomás amplio: un conglomerado deanomalías clínicas y metabólicas quetienen su origen en una producciónexcesiva y crónica de cortisol o enun aporte exógeno de medicaciónhormonal que da lugar a una hiper-cortisolemia o al aumento en sangrede sus análogos sintéticos2.

El síndrome de Cushing por causasendógenas, se produce en tres situa-ciones fundamentales3: en primer lu-gar en las neoplasias suprarrenales,benignas o malignas, que algunas ve-ces tienen la capacidad de segregarcortisol de manera autónoma; en se-gundo lugar, la enfermedad de Cus-hing, originada por exceso de ACTHhipofisario, que no implica necesa-riamente la existencia de un adeno-ma basófilo; por último, el síndromede Cushing puede ser debido a unasecreción ectópica de ACTH por te-jidos no hipofisarios, que tienen aveces, la capacidad de segregar unahormona física, biológica, e inmuno-lógicamente similar a la ACTH.

Este último, entra a formar parte

* Servicio de Anatomía Patológica

de los síndromes paraneoplásicos, esdecir, sin relación directa con el ca-rácter invasivo local ni con sus me-tástasis y sí con el tumor propiamentedicho. Estos tumores pueden segre-gar una o varias hormonas, idénticaso muy similares a un «reléase factor»,pero de las que todavía resulta incier-ta tanto la naturaleza como el quesean producidas directamente porel tumor4.

Los síndromes endocrinos paraneo-plásicos son bien conocidos y estándescritos como la secreción ectópicade distintas hormonas: ACTH, gona-dotrofmas, TSH, eritropoyetina, se-creción inapropiada de ADH, síndro-me hipergiucémico, etc.

En 1928 -antes de la descripciónoriginal del síndrome de Cushing-fue publicado el primer caso de se-creción extópica de ACTH porBrown,como un síndrome pluriglandularasociado a un cáncer de pulmón tipooat-celP. Sí sistemáticamente se buscaeste síndrome tumoral, entonces seencuentra con mucha más frecuenciade lo que se podía esperar, basándoseexclusivamente en la observación clí-nica.

Presentamos una observación desíndrome paraneoplásico, con secre-ción ectópica de ACTH en un pacien-te con carcinoma de pulmón, por loque nos ha parecido interesante apor-tar un nuevo caso a la literatura.

Observación clínicaA.V.R., varón de 54 años.Historia familiar y personal: Padre muerto

de cáncer de estómago y madre de cáncer ab-dominal. Fumaba 40 cigarrillos diarios.

Enfermedad actual: Desde hace 3 meses pre-senta astenia intensa, y debilidad progresivaen extremidades que llega a dificultar la mar-cha y posición ortostática. Progresivamentenota bradisiquia, disminución de la memoria,discreta desorientación tcmporo-espacial ycortos episodios de ideas alucinatorias; asicomo somnolencia e inversión del ritmo, sue-ño-vigilia. Durante este tiempo ha tenido po-liuria manifiesta -más de tres litros por dia-polidipsia y polifagia, preferentemente parafrutas y dulces, junto con una pérdida de pesoprogresiva de 10 kg.

Anamnesis por aparatos: Disnea de reposo yortopnea esporádica, con edemas vespertinos,ligeros en ambos pies. Tos matutina con ex-pectoración blancomucosa. Ausencia de libidodesde hace dos años. Crisis febriles de cortaduración con temperaturas de 38° C en variasocasiones. Frecuentes equimosis y hematomasdiseminados por todo el cuerpo.

Exploración clínica: Paciente pícnico, rubicun-do, con piel áspera y discretamente atronca.Acumulo de grasa en zona submentionana yregión cervical posterior sin que exista unafacies de luna llena; sin exceso de panículoadiposo en tronco. Equimosis manifiestas y ge-neralizadas. Telangiectasias malares y fronta-les. Pigmentación generalizada, de aspectomelánico por toda la piel. Tórax enfisematoso;aumento de la transmisión de vibraciones vo-cales en plano posterior de hemitórax derecho;roncus y estertores subcrepitantes en ambasbases. Tonos cardiacos normales T.A. 130/75.Abdomen blanco y globuloso, sin estrias cutá-neas con discreta circulación venosa colateral:sin visceromegalias. Extremidades delgadascon gran atrofia muscular sobre todo en las in-feriores. El resto de la exploración no indicaotros datos patológicos.

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Notas clínicas

ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGIA. VOL. 14. NUM. 1, 1978

Exámenes complementarios: Análisis de sangre:Leucocitos 16.800 con 56 segmentados, 14 ca-yados, 20 linfocitos, 7 metamielocitos, 3 mie-locitos y un 7 % de eritroblastos en sangre pe-riférica. Hto: 28 %; Hb.: 9 gr %. VSG: 59 mm.la hora. Colesterina, 200 mg %; urea, 40 mg %;glucosa, 250 mg %; calcio, 10 mg %; fósforo,4,5 mg %. Bilirrubina T.: 0,55 mg %; GOT 33mU.; GPT 51 mU.; Gamma GT 89 mU: LDH2563 mU. Weitmann: 8. Proteínas totales5,40 g; proteinograma: Albúmina: 56 %; al-fa-1: 3,4 %, alfa-2: 15,2 %,beta: 11 ,8 ¡gamma:13,6. Actividad de protrombina 71 %; T. deQuick: 1 1 ' 5 " ; plaquetas 250.000 de morfolo-gía normal.

Análisis de orina: Glucosa 8,2 gr %: urobi-lina +; sedimento normal. lonograma: Na128 mEq/24 horas; K: 10,8 mEq/24 horas;Cl: 228 mEq/24 horas.

Equilibrio ácido-base: Na: 1 3 5 mEq; K: 1,9mEq; Cl: 79 mEq. Ph 7,55. Bicarbonato actual:41 mEq.; exceso de bases + 1 5 : CO; total:42,4.

E.C.G.: Ritmo sinusal: Eje eléctrico: + 40°.Espacio PQ: 0,14 sg.; alargamiento del espa-cio QT (0,44 sg); descenso del segmento ST.Alargamiento generalizado del espacio QT entodas las derivaciones y lesión subendocárdi-ca: alteraciones compatibles con la situaciónde hipopotasemia.

En el momento del' ingreso se pudo demos-trar la existencia de una marcada alcalosis hi-popotasémica, asociada a una diabetes. Los da-tos de la clínica eran sugestivos del diagnós-tico, de un síndrome de Cushing. Las caracte-rísticas del cuadro general y, hematológico, in-dicaban la existencia de un proceso maligno,de una reacción leucemoide o síndrome para-neoplásico. Los siguientes estudios fueron en-caminados a la comprobación de ambas situa-ciones.

Bioquímica hormonal: Cortisol plasmático:165 y 170 microgramos a las 8 y 20 horas.Orina: 17-OHS, 33,6, 17 KS: 40,6 mgrs/24horas. En la prueba de supresión con dexame-tasona (2 mg/6 horas durante 2 días), las ci-fras de cortisol fueron de 167 y 158 micro-gramos a las 8 y 20 horas; los 17-OHS y 17KS dieron unas cifras de 20 y 26 mg/24 horas.La prueba de estimulación con ACTH no mo-dificó las cifras básales (17 OHS 34,17 KS 44mg/24 horas).

Con los datos obtenidos se confirmó el diag-nóstico de síndrome de Cushing, descartándosela etiología renal de la alcalosis hipopotasé-mica, dada la baja cifra de potasio, así como laexistencia de un hiperaldosteronismo prima-

rio asociado. La elevación de los 17 cetoeste-roides, la ausencia de ritmo nictemeral y lafalta de supresión de actividad y estimulo condexametasona y ACTH, nos hicieron considerarla etiología tumoral de éste síndrome. Valo-rando los datos clínicos del paciente, el aspec-to de la pigmentación y la intensa alcalosishipopotasémica, establecimos la sospecha deun síndrome endocrino paraneoplásico comoposible consecuencia de un tumor pulmonar.

En el estudio radiológico de tórax se en-contró una imagen tumoral, densa en hilioderecho, con desestructuración cavitación ycompresión bronquial, junto con atelectasiay hemidiafragma elevado; radiológicamente,característica de un carcinoma bronquial (fi-guras 1 y 2).

En la punción medular esternal había unacelularidad abundante con acumules de ele-mentos atipicos y parénquima hematopoyé-tico muy deprimido normal, correspondiendo

éste estudio a una metástasis medular de unaneoplasia muy indiferenciada.

Evolución. Con todos estos datos se estable-ció el diagnóstico de síndrome de Cushing pa-raneoplásico producido por un tumor pulmo-nar con diseminación metastática comprobadaa nivel de médula ósea. La serie metastáticaósea no demostró lesiones especificas, la ra-diología de silla turca, urografías y nefroto-mografias fueron normales. Un electromiogra-ma de extremidades inferiores tampoco in-dicó alteraciones musculares.

Dada la malignización del cuadro clínico,que fue rápidamente progresiva, no se pudorealizar un estudio más completo con broncos-copia, retroneumoperitoneo, arteriografía yflebografia suprarrenal.

A la semana de ingreso un E.E.G. demos-traba una lentificación de los ritmos del fondocon elementos de carácter local en áreas me-dias de hemisferio izquierdo, lo que hizo sos-pechar la asociación de una posible metásta-sis asociada al trastorno metabólico, que jus-tificara el cuadro clínico.

Desde el comienzo se indicó un tratamientocon cloruro potásico a dosis de lOOmEq/dia,suero salino e insulina de acción rápida, juntocon antibióticos de amplio espectro; mejorandodiscretamente la situación general, persis-tiendo la febrícula y manteniendo las cifrasde T.A. La alcalosis hipopotasémica evolucionólentamente sin llegar a la normalidad y las ci-fras de glucemia persistieron alrededor de 220mg %. La situación psíquica fue deteriorán-dose gravemente.

A los 10 dias de su ingreso apareció un fran-co empeoramiento del estado general con cri-sis de agitación, somnolencia y desorientación,clínica de neumonía basal derecha con hiper-termia, acidosis metabólica, shock y anuria:falleciendo el paciente en parada cardiores-piratoria.

Neocropsia: hallazgos anatema-patológicos: A)Enfermedad fundamental: Carcinoma bron-cogénico microcitico indiferenciado de pulmón(Oat-cell carcinoma) (fig. 3). B) Alteracionesconcomitantes: metástasis en suprarrenales(figs. 4 y 5); también en hígado, ganglios pa-ratraqueales e biliares y medula ósea. Hiper-plasia de ambas suprarrenales, (figs. 4 y 5).

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Neumonía en lóbulo medio e inferior derecho.C) Alteraciones independientes: Pancreatitiscrónica con esteatonecrosis; arterieesclerosisII B; pólipos adenomatosos en intestino grueso;ulcus duodenal crónico y dermatofibroma enregión lumbar izquierda. La causa de muertees atribuible a un cuadro de neumonía y car-cinomatosis generalizada.

DiscusiónEn el síndrome de secreción ectó-

pica de ACTH, rara vez se observa unsíndrome de Cushing completo. Secaracteriza por la asociación a un tu-mor maligno de una sintomatologíade diabetes, debilidad muscular ehipertensión arterial4; con menos fre-cuencia, se asocian: hirsutismo, equi-mosis, acné, atrofia de piel, osteoporo-sis e inestabilidad emocional.

El hecho de que en nuestro casodominara el cuadro clínico una dia-betes, con debilidad muscular y apa-rición de equimosis, junto con un sín-drome general maligno, definen deentrada, un síndrome paraneoplásicocon mal pronóstico, por la avanzadaevolución del proceso'.

La ausencia de obesidad de tipocentrípeto, debida para Renold y Cai-hill' a la acción permisiva del hi-percortisolismo para la lipolisis, fa-voreciendo incluso el efecto de otrashormonas lipolíticas como el ACTH;está en relación exclusivamente conla rapidez evolutiva del cuadro clí-nico7'8.

La hiperpigmentación, que obser-vamos en nuestro caso, responde auna hipersecreción de MSH paralela

a la de ACTH9. Las tasas de estas hor-monas, fundamental para diagnósticola de ACTH, no han podido ser dosifi-cadas por nosotros. Es muy posibleque ambas hormonas procedan delmismo gen ". Este hecho pone en evi-dencia que la biosíntesis de cantida-des normales o excesivas de variashormonas por un solo tumor, puedeestar en relación con la pérdida deciertos supresores de la omnipotenciagenética en la célula neoplásica, loque justificaría la existencia de va-rios y múltiples síndromes de secre-ción hormonal ectópica". Un caso consíndrome de producción ectópica, enun carcinoma pulmonar, de ACTH,ADH y beta-MSH, ha sido descritorecientemente por Coscia y Brown . 1 2

La existencia de una hipokalie-mia con alcalosis metabólica propor-cional, es la norma en este síndromede Cushing, a diferencia de los deotras etiologías. En nuestro paciente,la kaliemia era de 1,9 mEq/1 y el bi-carbonato actual de 41 mEq/1, datosmuy significativos en la iniciacióndiagnóstica. Estos hechos han sidoatribuidos al aumento de los cortico-esteroides adrenales por acción espe-cífica sobre el túbulo renal o por pér-dida de potasio celular" con una se-creción de aldosterona normal". ParaSchambelan y Slaton'5, estas altera-ciones son debidas al aumento de ladesoxicorticoesterona y corticoestero-na. También ha sido descrito en unsíndrome de hipercorticismo para-neoplásico con cáncer de páncreas, la

existencia de renina plasmática pa-radójicamente elevada, con hipoal-dosteronismo, atribuidos ambos a laextrema hipokaliemia "'.

Datos muy significativos fueron ennuestro paciente, los referentes al es-tudio hormonal suprarrenal. La nota-ble elevación del cortisol plasmáticocon ausencia del ritmo circadiano;la elevación de 17 OHS y 17 KS enorina y más proporcionalmente deaquellos; y las pruebas de supresióncon dexametasona a dosis elevadas",y de estimulación con ACTH, negati-vas. La elevación de los 17 OHS enorina mayor a los 17 KS, es significa-tiva de la hiperfunción corticosupra-rrenal, ya que éstos, en el hombre,proceden en parte de otros órganos"una elevación predominante de los17 KS se presenta en las neoplasiassuprarrenales, siendo más significati-va en los carcinomas que en losadenomas". Estos datos son poco sig-nificativos en cuanto al síndrome quereferimos y han sido hallados en tu-mores pulmonares sin síndrome deCushing y atribuidos a la existenciade una enfermedad grave w.

La elevación del cortisol plasmáti-co tiene una significación semejanteal fenómeno anterior; en algunos ca-sos aislados, se ha descrito que todavíaconserva cierto grado de ritmo circa-diano21' 22; pero se ha observado enlas largas series de estudio cómo de-saparece en el curso de la enfermedadlo que indica en nuestro caso un es-tadio avanzado del proceso23.

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En característica significativa laausencia de respuesta a la supresióncon dexametasona, sobre todo a do-sis altas como determinamos en nues-tro paciente. La dexametasona capazde disminuir la cortisolemia, actuandosobre la liberación de ACTH hipofi-sario, tiene un efecto nulo sobre elACTH plasmático o de origen no hi-poíisario24; por ello esta prueba tieneun gran valor en el diagnóstico delsíndrome de Cushing paraneoplá-sico2"'.

La respuesta a la ACTH exógenasin embargo, es variable en el síndro-me ectópico y se ha demostrado cómola actividad suprarrenal aumenta conla concentración plasmática de ACTHhasta que éste alcanza un nivel apro-ximado de 3 mU % mi ya que dichaconcentración produce un estimulocon máxima capacidad de respuestapor parte de la suprarrenal27. La ne-gatividad de esta prueba en nuestrocaso, da una idea del nivel plasmáticode ACTH.

El síndrome de Cushing tal vezsea la manifestación paraneoplásicadel cáncer de pulmón mejor estudia-da; aunque también aparece en otraserie de tumores tales como timomas,adenomas bronquiales únicos o múl-tiples, cánceres de páncreas, vesícula,ovarios, colon'8, esófago, estómago ylaringe".

El diagnóstico en nuestro pacientede carcinoma de células en avena—oat-cell— es muy característico den-tro del síndrome a que nos referimos.Para Azzopardi y Willians" el oat-celly el carcinoide bronquial, serían losdos únicos tumores de pulmón capa-ces de producir el síndrome de Cus-hing. La incidencia recogida de seriesextensas de la literatura, es muy va-riable entre portadores de carcinomabronquial: 0,5 % para Azzopardi ycois.28, con un solo paciente portadorde un oat-cell entre 211; Zapatero i"entre 254, no recoge ninguna obser-vación; en 30 casos con síndrome deACTH actópico Imura y cois.", obser-van 17 carcinomas broncogénicos (10oat-cell, 3 indiferenciados, 3 adeno-carcinomas y 1 escamoso), y ningunode ellos con síndrome de Cushingtípico.

Las metástasis del tumor pulmonaren suprarrenales, están descritas en

nuestro enfermo y son frecuentes eneste tipo de cánceres, habiendo sidocifradas en una incidencia de un 54 ósegún Hatch y cois.29. La presencia deuna úlcera duodenal es atribuida comohecho más conocido y demostradoexperimentalmente, al efecto de loscorticoides y ACTH".

La patogenia de este síndromepuede ser interpretada desde el tra-bajo del Meador y cois.26 que con-firmaron la producción de ACTH porel propio tumor. No obstante, toda-vía hay, que seguir distinguiendoentre tumores productores de ACTHectópico y síndrome de ACTH ectó-pico, definiendo a éste su asociacióna manifestaciones clínicas y bioquí-micas de un hiperadrenocorticismo23.

La evolución del síndrome es rá-pidamente progresiva y fatal, ya quesuele ser una manifestación tardía deltumor originario y son datos muysignificativos y acusados el desequi-librio hidroelectrólitico y la descom-pensación diabética con resistenciaal tratamiento insulínico.

El tratamiento en esta fase avan-zada del proceso, con inoperabili-dad del tumor, se reduce a corregirlos trastornos antedichos16. Única-mente cabe considerar ciertos tra-tamientos paliativos como la su-prarrenalectomia bilateral, o in-hibir la síntesis de esteroides conmetopirona " o aminoglutetimida '2.

Resumen

Se presenta el estudio de un casode síndrome de secreción ectópica deACTH como manifestación de uncarcinoma de pulmón y caracteriza-do por un síndrome de Cushing para-neoplásico.

Los datos de la clínica manifiestanun proceso de rápida evolución quese expresa con una sintomatología dealcalosis metabólica, diabetes no com-pensada y resistente a la insulina, hi-perpigmentación y equimosis mani-fiesta. Asimismo, aparece una alte-ración general correspondiente a laneoplasia. Analíticamente apareceuna elevación de cortisol plasmático,con pérdida del ritmo circadiano;gran eliminación de 17 OHS y 17KS en orina y falta de supresión deactividad con la administración de

dexametasona y no estímulo conACTH.

Las imágenes radiográficas de pul-món, demuestran la existencia de unatumoración claramente definida. Ana-tomopatologicamente se compruebael diagnóstico de un carcinoma mi-crocito en células en avena (oat-cell),con metástasis a nivel hepático, me-dular y suprarrenal.

Se discuten los síndromes de se-creción ectópica de ACTH, que comotal ha de acompañarse de síndrome deCushing y se comenta la incidencia delos síndromes paraneoplásicos en loscánceres de pulmón así como la apa-rición de este síndrome endocrino enotros tumores.

Summary

ECTOPIC SECRETION OF ACTH. CUSHING'SPARANEOPLASIC SYNDROME BYLUNG CÁNCER

The authors present the study ofacase of syndrome of ectopic secretionof ACTH as a manifestation of lungcáncer and characterized by Cushing'sparaneoplasic syndrome.

Data of the clinical history show aprocess of rapid evolution expressedwith a symptomatology ofmetabolicalkalosis, non compensated diabetesresistan! to insulin, hyperpigmenta-tion and manifest ecchymosis. Thereis aiso a general alteration correspon-ding to neoplasia. Analytically, anelevation of plasmatic cortisol ap-pears, with loss of circadian rhythm;great elimination of 17 OHS and 17KSin the uriñe and lack of suppressionof activity with the administration ofdexamethasone and non-stimulationwith ACTH.

The radiographic images of thelung show the existence of a tumor,clearly defined. The diagnosis of a mi-crocytic carcinoma in oat-cells withmetástasis at the hepatic, medularand suprarenal levéis is verified ana-tomicopathologically.

Finally, the authors discuss thesyndromes of ectopic secretion ofACTH that, as such accompany Cus-hing's syndrome and comment on theincidence of paraneoplasic syndromesin lung cancers as well as the appea-rance of this endocrine syndrome inother tumors.

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