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Seconda Università di Napoli

III° Anno I° Semestre A.A. 2011/2012 Sbobinatura Fisiopatologia Migliaccio

Gruppo di studio “La Sbobba”

A cura di dodo

1) Fisiopatologia dell’Ipofisi Pag. 2

2) Ipofisi Ipotalamo Pag. 9

3) Ipotalamo Pag. 20

4) Mineralcorticoidi Aldosterone e Gonadi Pag. 29

5) Effetti degli Estrogeni e Progesterone sulla Ghiandola Mam., Ovaio e Testicolo Pag. 41

6) Ermafroditismo Tiroide Pag. 51

7) Ipo e Iper Tiroidismo, Paratiroidi e Regolazione Calcio-Fosforo Pag. 61

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1.1 Ipofisi (Giovedì 6 Ottobre 2011)

Fisiopatologia dell’Ipofisi

L’ipofisi è una ghiandola la cui funzione fondamentale è quella di controllare le altre ghiandole. In realtà l’ipofisi più che una ghiandola, nel senso di organo specifico, ha una specie di interfaccia tra i centri corticali che modulano le funzioni emotive, emozionali etc… e le funzioni vegetative quindi regolano le funzioni specifiche degli organi e degli apparati che sono a valle mediante la liberazione di fattori specifici.L’ipofisi, si presenta di forma irregolare di piccola castagna, ed è ben sistemata nella sella turcica dello sfenoide dove presenta una parte anteriore e una posteriore dove distinguiamo un ipofisi anteriore e una posteriore che sono sostanzialmente diverse. Inoltre presenta una relazione con il Chiasma Ottico, parte importante poiché i disturbi dell’ipofisi si traducono poi in disturbi della vista. Inoltre esiste una differenziazione funzionale tra l’ipofisi anteriore e posteriore, dove la parte anteriore è la parte più propriamente endocrina mentre quella posteriore definiamo generalmente neuroendocrina.Per quanto riguarda la divisione funzionale vi sono delle afferenze che vanno dall’ipotalamo, nel caso dell’ipofisi anteriore si fermano alle cellule dove riversano vari tipi di fattori di rilascio di origine ipotalamica nel sistema vascolare piuttosto complesso, che è a monte dell’arteria ipofisiaria dove presenta una raccolta attraverso le vene portali che raccolgono, dopodichè c’è una secrezione di ormoni che vengono raccolti dalla vena ipofisaria che li mette in circolazione.La parte posteriore non presenta un’attività ormono-sintetica vera e propria, in effetti è un distributore dove arrivano direttamente le terminazioni dei neuroni che originano dall’ipotalamo, dove rilasciano neuro ormoni all’interno del ipofisi posteriore, quindi non esiste un attività follicolare autonoma. Questi ormoni sono di origine peptidica, con funzione sulle membrane in quanto non attraversano le membrane delle cellule e in questo differiscono dagli ormoni steroidei che sono liposolubili dove presentano recettori intracellulari che cambiano posizione molto

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spesso infatti si è notato che questi recettori si spostano dal nucleare al citoplasmatico, attivano dei segnali di traduzione regolando la trascrizione a monte di geni specifici.Come si è visto la differenza funzionale tra ipofisi anteriore e quella posteriore è notevole nel senso che, l’ipofisi anteriore rilascia ben sette ormoni Somatotropina (SH o GH), Prolattina (PRL), Tireotropina (TSH), Ormone follicolo stimolante (FSH), Ormone luteinizzante (LH), Corticotropina (ACTH), Melanotropo (MSH) mentre l’ipofisi posteriore non produce di per sé ma si limita a distribuire quello che le viene portato dal ipotalamo e poi produce solo due ormoni Vasopressina (ADH) e Ossitocina (Vasopressina e ossitocina sono 2 nonapeptidi che differiscono per 2 soli aa), dove quest'ultimo nella donna è importante durante i parto, mentre nell’uomo ha una funzione non molto chiara. Mentre la Vasopressina è un ormone impegnato nei processi regolatori idrosalinici a livello dei tubuli contorti distali e dei collettori del rene, stimolando il riassorbimento dell’acqua dal filtrato glomerulare.Ma come funziona la concentrazione grazie alla vasopressina?L’acqua deve essere necessariamente riassorbita e questo lo fa grazie al passaggio in un condotto semipermeabile cioè da dentro esce fuori dal condotto e quindi non viene presa con le urine e questo avviene soprattutto al vertice delle piramidi renali cioè la cosiddetta Midollare dove avviene soprattutto lo scambio tra sodio (Na) e acqua. Ricordando le strutture in sequenza: Tubulo prossimale dove gran parte dell’acqua viene riassorbita, poi abbiamo l’ansa di Henle dove viene riassorbito il sodio, tubulo distale sotto il controllo dell’aldosterione che ulteriormente controlla il riassorbimento dell’acqua e del sodio, poi il filtrato passa nei tubuli collettori dove perde nuovamente acqua sotto l’azione del ADH.La concentrazione dell’urina e del filtrato glomerulale è determinato soprattutto da fattori anatomici e fattori elettrochimici.Per quanto riguarda i fattori che controllano il riassorbimento dell’acqua c’è da sapere che l’acqua viene filtrata (180ml/die) insieme ai soluti al livello del glomerulo renale, il glomerulo fa passare tutto tranne le proteine fino a 10,000 dalton, oltre questo stato vi è una patologia in atto, ed ecco che entra in gioco ADH ormone

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fondamentale per il riassorbimento al livello del tubulo convoluto distale ma soprattutto nei tubuli collettori.Ma come funziona ADH?Come tutti gli ormoni attraverso un recettore (V1 induce la contrazione della muscolatura liscia dei vasi e stimola la glicogenolisi epatica, inibisce la lipolisi e la sintesi delle prostaglandine, V2 situate sulle cellule dei tubuli contorto distale e collettore del rene, V3 localizzato nell’ipofisi e contribuisce ad aumentare la secrezione di ACTH), in questo caso recettori chiamati V2 presenti sulla membrana vasolaterale del neurone distale e dei collettori, legati ad una proteina C di tipo attivatorio che attiva l’adenilato ciclasi AMP dipendente la cui funzione è di aumentare l’aspersione e la funzione di proteine che si chiamano acquaporine.Il riassorbimento dell’acqua, al contrario del riassorbimento dei sali che funziona attraverso un meccanismo elettrochimico cioè attraverso pompe di membrana ATP dipendenti, il trasporto dell’acqua paradossalmente richiede un meccanismo un po’ più complicato e cioè, l’acqua si avvale di proteine dette acquaporine che sono espresse sulla membrana e si presenta piene si anse formando un canale consentendo il passaggio dell’acqua. Di acquaporine si conoscono tanti tipi ma di importante da ricordare sono la 2 che è presente su versante luminare del neurone del tubulo collettore, la 3 presente sul versante vascolare che permette all’acqua di essere riassorbita sul segmento distale e la 6 sul dotto collettore. Quindi riassumendo il 90% dell’acqua viene riassorbita nel tubulo distale del della branca discendente della ansa di Henle, solo il 10% nel tubulo collettore e solo questo 10% è sotto il controllo dell’ormone antidiuretico (ADH) ed è importante perché, a volte, anche quei 15/20 litri di acqua ritenuta, permette di avere una pressione ottimale.Quando tutto questo sistema viene a mancare, si parla di Diabete (derivato dal greco διαβαίνω dia-bàino, "passare attraverso”) in questo caso, variante detto Insipido dove non viene riassorbita l’acqua con una concentrazione osmolare intorno a 300 (ottimale 1400) mentre quello Mellito detto anche Dolce in quanto è presente lo zucchero nella diuresi sempre per motivi osmotici.Il Diabete Insipido vene descritto, in fisiopatologia, in due grandi classi

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quello Nefrogenico (più comune, il problema si colloca sul sistema nefronico) e quello Neurogeno (meno comune e la patologia è causata per una mancanza del ormone ADH che non viene prodotto dal ipofisi posteriore).Quello Neurogeno può essere di natura: Autosomica dominante (colpisce i cromosomi non sessuali e viene trasmesso da genitore a figlio), Idiopatico, Traumatico (se coinvolta la scatola cranica o per un incidente o una neoplasia come il Craniofaringioma tumore istologicamente benigno), Sindromi Tossiche come quella di Simmons per lo più tropicale ma rara oggi, oppure sindrome di Sheehan Ipossia acuta post-partum distocico (parto non fisiologico da parte della gestante), Aneurismica, Trombosica, malattie da granulomatosi, infezioni del sistema nervoso come encefalite virale, meningite latente (quasi sempre malattie reversibili).Quali segni si mostrano in una persona con il diabete insipido?Ad esempio come in una forte Poliuria (escrezione di un'eccessiva quantità di urine in assenza di un contemporaneo aumento dell'assunzione di liquidi) con una bassissima concentrazione, o una ipercalcemia, oppure ostruzione da infezioni delle vie urinarie, o anche da Sali di litio che si trovano in alcuni farmaci che si somministrano durante alcune Psicosi o in alcuni anestetici che agiscono sul sistema nervoso centrale, nell’anemia falciforme, ed alcune volte anche nella gravidanza.Nella valutazione del diabete Insipido Primario e quello Nefrogenico la prima differenza che risalta all’occhio è che in soggetti che non riescono a sintetizzare ADH la concentrazione plasmatica non sale, invece nel soggetto con diabete insipido fino ad un certo punto si ha un andamento tipo il Primario ma ad un certo punto sale repentinamente la concentrazione del ADH questo test è definito di “Assetamento” Si tratta di non far bere il soggetto per un periodo variabile a seconda della tolleranza individuale, non inferiore comunque alle 12 ore, a meno che non si manifestino segni o sintomi di disidratazione (come accade spesso nel diabete insipido vero). Il soggetto affetto da polidipsia primaria (potomania “bere”) opererà in risposta alla privazione di liquidi in una drastica riduzione del volume urinario, con conseguente aumento del peso specifico dell’urina

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http://medicinasalute.com/guarire/curare/periodo-di-dimezzamento-emivita/

http://medicinasalute.com/guarire/curare/urinario-apparato/

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emessa. Al contrario il soggetto affetto da vero diabete insipido, essendo incapace di secernere l’antidiuretina, non riuscirà a concentrare le urine, che continueranno ad essere prodotte con abbondanza e a basso peso specifico. La prova dell’assetamento è utile per la diagnosi differenziale e risolutiva del quesito nella maggioranza dei casi.Ma c’è anche un'altra faccia della medaglia perché gli ormoni, principio di carattere generale, cioè se prodotti troppo o troppo poco abbiamo il diabete, ma se invece c’è molta produzione di ADH avremo SIADH (inappropriata secrezione di ADH) in un soggetto con questo tipo di sindrome si osserverà una forte ritenzione di liquidi e gonfiore generale ed una pressione elevata, urine molto concentrate e sodio urinario molto basso perché ne secerne poca, si accompagna anche a debolezza fisica, si accompagna ad un atteggiamento di mal sopportazione o insofferenza verso qualcosa o situazione (sfasteriato), possono subentrare anche segni psicomotori come convulsioni causato da un alterazione notevole della concentrazione di ioni, con risultato finale di coma.Per quanto riguarda le cause, quasi sempre non c’è un problema di recettori o un problema alla periferia ma c’è un problema di tipo secretorio ed è legato stranamente alle malattie polmonari come tumori che possono portare un eccessiva produzione di ADH, ma anche al pancreas, alcuni linfomi, malattie neurologiche o vari farmaci.Per quanto riguarda l’Ipofisi Anteriore è la ghiandola che controlla la funzione di tutte le altre ghiandole, funzioni dirette dell’ipofisi, non mediata da altre ghiandole sono la produzione di somatotropina o ormone della crescita GH e l’ormone della Prolattina PRL (dette somatomammotropine) che agiscono direttamente sugli organi bersaglio.L’attività dell’ipofisi anteriore è controllata mediante un interfaccia tra le funzioni superiori come funzioni cognitive, emozionali controllate dalla corteccia e la funzioni vegetative che sono controllate dal rilascio di ormoni e neuromediatori. Quindi esiste la mediazione tra la componente endocrina cioè il laboratorio che produce questi fattori (ipofisi anteriore) e la corteccia che è costituita dai nuclei della base soprattutto dall’ipotalamo, il quale presenta una serie di connessioni

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con la corteccia limbica, i centri visivi. Il meccanismo con cui l’ipotalamo regola la funzione dell’ipofisi è sostanzialmente sempre la stessa e cioè con fattori di rilascio o con fattori inibitori ma quasi sempre con fattori di rilascio perché l’inibizione non avviene attraverso l’ipotalamo, tranne in alcuni casi specifici, ma avviene mediante un azione retrograda attraverso il cosiddetto Feedback Negativo il quale è sinonimo di ipofisi anteriore che è un meccanismo di regolazione fondamentale, c’è un solo caso di feedback positivo che riguarda gli estrogeni che durante l’ovulazione quindi vi è una secrezione di estrogeni che stimola anche la produzione di ormoni ipofisari.Gli ormoni dell’ipofisi anteriore sono sette e li possiamo suddividere in base alla zona in cui vengono prodotti: come ACTH, MSH, Endorfine, ormoni glicoproteici quali TSH, LH e FSH, Somatotropina quali Prolattina e GH prodotti da una zona detta Oppio Corticale da dove ne derivano anche gli oppiacei endogeni le cosiddette endorfine da un frammento intermedio dall’ACTH la PROOPIOMELANOCORTINA (POMC). La POMC è un peptide di 240 aminoacidi che ha la potenzialità, all'interno della sua molecola, di generare varie altre molecole di grande significato biologico e neurobiologico in virtù di eventi che seguono alla sintesi proteica e sono rappresentati da clivaggi proteolitici in sedi strategiche della molecola della POMC. All'interno della POMC questi peptidi sono separati l'uno dall'altro da due o più aminoacidi basici che servono come sedi di riconoscimento per il clivaggio proteolitico che avviene all'interno dell'apparato golgiano. La POMC può essere considerata composta da tre Domini principali da dove poi mediante clivaggio si avrà ACTH α-MSH (che presenta la stessa funzione del MSH) e CLIP e poi la β-Lipotropina (LPH) che deriva da morfine endogene quali β-Endorfina e la β-Encefalina (mediatori negativi del dolore, cioè ci fanno sopportare il dolore).La secrezione avviene dal CRF (corticotropin releasing factor) dove il nucleo paraventricolare contiene dei neuroni che liberano CRF questi vengono riversati nel sistema cortico-ipofisario che stimola la produzione di ormoni ACTH da parte del lobo anteriore dove produce anche un azione di produzione sulla vasopressina da parte del lobo posteriore. A questo punto si produce ACTH che presenta dei

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recettori sulle cellule della ghiandola surrenalica, qui viene prodotto l’ormone Cortisolo che inibisce la secrezione ulteriore di ACTH mediante feedback negativo. C’è da dire che il momento in cui vene stimolata ACTH ci sono anche altri effetti quali la produzione di Adrenalina e Noradrenalina e Catecolamine dalla corteccia.Oltre al feedback negativo vi è un altro fattore importante che regola la secrezione da parte dall’ipotalamo dei fattori di rilascio, di conseguenza dell’ipofisi, da parte degli ormoni somatotropi è l’oscillazione durante la giornata della secrezione di questi ormoni nel arco delle 12/24 che è influenzato anche dal ritmo sonno/veglia e dal ritmo luce/buio.Lo stimolo più importante che regola la secrezione dell’ACTH è lo Stress dove lo distinguiamo in due tipi: uno di carattere Emozionale (che agisce insieme all’azione di catecolamine) e l’altro è di natura Biochimica, cioè se si ha un infiammazione o un trauma di natura fisica che porta ad una sofferenza cellulare induce una liberazione di CRH che agisce sull’ipofisi che libera ACTH che a sua volta agirà sulla corticale del surrene con liberazione di cortisolo inibendo la secrezione di CRH.Inoltre ACTH modula la secrezione di glucocorticoidi (importanti per l’equilibrio energetico) regolata dall’ippocampo che controlla la secrezione di ormoni da parte dell’ipofisi e poi dalla secrezione del sistema nervoso autonomo.L’ipotalamo contiene una serie di cellule specializzate che sono coinvolte in molte funzioni ipotalamiche ad esempio il ciclo circadiano, nucleo sopra chiasmatico questo provvede all’attività sulle cellule della pressione arteriosa o della temperatura, ma sono presenti altri nuclei che esplicano funzioni neuroendocrine che intervengono direttamente sul sistema nervoso autonomo.

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Migliaccio 1.2 (Giovedì 13 Ottobre 2011)

IpofisiIpotalamo

Come già detto l’ipofisi rappresenta una vera e propria interfaccia tra i centri corticali (parte cognitiva del cervello) e le funzioni vegetative vere e proprie, quindi rappresenta una specie di strumento che consente il controllo da parte delle funzioni superiori, delle funzioni vegetative necessarie per le normali attività dell’uomo.Come concetti generali bisogna ricordare che l’ipotalamo rappresenta l’interfaccia nervosa l’ipofisi l’interfaccia endocrina cioè quello che trasforma l’impulso nervoso in segnale chimico che viene inviato agli organi effettori delle ghiandole endocrine che secernano degli ormoni specifici che controlleranno e determineranno le funzioni vitali.Alcuni concetti generali che regolano l’attività dell’ipofisi, uno dei concetti menzionati era il ritmo circadiano dovuto dal fatto che alcuni dei neuroni che provengono dall’area retinica (coni e bastoncelli) e prima di andare all’aria genicolata che è quella che determina rappresentazione dell’impulso visivo, quindi la razionalizzazione della percezione visiva, quindi si intrattiene al livello dell’ipotalamo dove intrattiene relazioni sinaptiche con altri neuroni che sono quelli che poi andranno verso i nuclei sopraottico regolando le funzioni vegetative.Quindi il ritmo circadiano influenzato dalla luce e dal trascorrere del tempo in quanto l’attività di molte ghiandole presenta un ritmo ciclico ad esempio è quello dei glicocorticoidi ad esempio per determinare la concentrazione ad esempio di cortisolo, in un individuo, il prelievo si effettua verso le 8 della mattina per avere la massima concentrazione, invece per avere il Nadir per determinare la concentrazione più bassa poco prima delle 24.Poi abbiamo il concetto di feedback negativo cioè che ad ogni variazione di un parametro che deve essere ritenuto stabile corrisponde ad una controreazione mediata dai nuclei ipotalamici che cerca di ripristinare le condizioni preesistente, l’esempio più comune è la variazione della temperatura corporea infatti tutte le volte che si supera il valore pre-settato del setpoint ipotalamico vengono messi in funzione dei meccanismi di termodispersione come la sudorazione,

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aumento della frequenza respiratoria in modo da ripristinare la temperatura precedente, mentre al contrario se vi è una condizione di ipotermia oltre a mettere in funzione meccanismi di termoconservazione si mettono in funzione anche meccanismi di termoaccessori come il brivido o l’orripilazione (erezione dei peli) ma soprattutto vengono anche introdotte delle funzioni cognitive come coprirsi o accendere il fuoco e anche qui vene introdotto il concetto di feedback negativo quindi ad ogni variazione dove lo stimolo è negativo corrisponde una controreazione che cerca di ripristinare le condizioni preesistenti, sempre se queste condizioni preesistenti siano fisiologiche. Ad esempio l’asse ipofisi surrene si ha uno stimolo, in genere uno stimolo stressogeno, cioè uno stimolo che mette in difficoltà le funzioni vitali questo agisce sull’ipotalamo che libera CRF all’ipofisi che a sua vola rilascia ACTH, corteccia surrenale, glicocorticoidi, in più l’ipotalamo attiva la midollare del surrene che secernerà adrenalina. A sua volta subentra un meccanismo di feedback negativo dove sono presenti dei recettori per i glicocorticoidi che sono presenti in quantità maggiore nel sistema nervoso che nell’ipofisi per cui, il cortisolo, prodotto dalla corticale del surrene, riduce, legandosi a dei recettori specifici presenti al livello ippocampale, la secrezione di CRH di conseguenza si riduce la concentrazione di ACTH quindi si ha la regolazione negativa.Come detto i glicocorticoidi non funziona solo sull’attività endocrina propriamente detta (secrezione di ACTH, cortisolo) ma funziona anche sulla midollare del surrene causando il rilascio di catecolamine che finiscono con sinergizzare con l’azione dei glicocorticoidi, in altre parole i glicocorticoidi procurano la riserva di combustibile biologico con gli zuccheri mentre l’adrenalina e noradrenalina ridistribuiscono la vascolarizzazione dirottando il flusso ematico ai distretti muscolari, vene aumentata la disponibilità di glicogeno e i glicocorticoidi inibiscono alcuni processi non essenziali in quel momento come ad esempio come la funzione riproduttiva delle cellule o le reazioni infiammatorie. Naturalmente se persiste una condizione di stress la presenza stessa dei meccanismi che dovrebbero proteggere, quindi controregolare gli eventi stressogeni finisce per diventare deleterio perché un eccesso di glicocorticoidi porterà ad una depressione della

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risposta immunitaria, una condizione di iperglicemia costante o tutta una serie di effetti riguardando i glicocorticoidi (rimando a spiegazione dei glicocorticoidi).Un altro esempio di feedback negativo è quello di controllo neuronale dove la concentrazione più alta dei recettori per i glicocorticoidi si trova proprio a livello dell’ippocampo. Questi glicocorticoidi hanno un effetto sulle stesse cellule dell’ippocampo perché a livelli normali mantengono una normale funzionalità di quest’organo, ma a livelli più alti possono indurre addirittura fenomeni irreversibili secondari alla morte programmata delle cellule che viene indotta da insulti ischemici ipossici che sono conseguenti all’azione stessa delle cellule morte.Un altro concetto fondamentale è che la memoria neuronale, che è presente proprio al livello dell’ipotalamo che ne confronta con dei segnali che vengono dalla corteccia sensoriale limbica e la corteccia motoria limbica. La corteccia sensoriale limbica possiede l’intera rappresentazione di tutti gli organi ed apparati che sono presenti e attraverso all’alterazione funzionali che possono coinvolgere determinati distretti può intervenire con reazioni sia di tipo somatico (ripristinando la pressione, la motilità intestinale, la frequenza respiratoria) sia a sua volta interagendo con i centri chimici l’ipofisi con la liberazione di fattori ormonali (glicocorticoidi) che vanno a regolare le funzioni metaboliche.La stessa cosa si può dire, grosso modo, parlando degli ormoni glicoproteici la quale caratteristica fondamentale di questi ormoni è la presenza di una catena comune che è la α e di una catena differenziata β che differisce le due grandi classi che compongono questa famiglia di ormoni che sono l’Ormone tireo stimolante TSH e le gonadotropine (hCG) GH e FSH tutte quante differiscono esclusivamente per la struttura della catena β. Anche in questo caso abbiamo un controllo a feedback negativo dove avremo che l’ipotalamo rilascia il fattore specifico che è il TRH il quale va all’ipofisi anteriore che secerne TSH che porta all’attivazione della tiroide e vi rilascia T3 e T4, a sua volta i T3 e T4 esercitano un azione di regolazione negativa. Qui si introduce un nuovo concetto e cioè il concetto di inibizione a Loop Lungo e a Loop Breve dell’attività, in quanto il feedback negativo può seguire due modalità: il loop lungo è

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l’inibizione che si svolge direttamente a livello dell’ipotalamo cioè presente soprattutto per i glicocorticoidi e le hCG perché la maggior parte dei recettori dei glicocorticoidi, dell’estradiolo e degli androgeni sono presenti nel sistema nervoso. Per il loop breve invece è soprattutto al livello degli ormoni tiroidei cioè significa che l’inibizione avviene direttamente a parità di secrezione di ormone stimolante da parte dell’ipotalamo, in effetti gli ormoni secreti dalla ghiandola bersaglio non riducono la secrezione del fattore di rilascio ipotalamico ma la sensibilità dell’ipofisi all’azione di questi ormoni. Quindi nella patologia difficilmente si incontreranno casi di ipotiroidismo terziario cioè dovuto dal difetto dell’ipotalamo (riduzione del TRH con conseguente riduzione di TSH), mentre spesso si possono trovare casi di alterazioni del sistema nervoso si può trovare ipogonadismo, quindi la maggior parte delle patologie legate ad un'alterata funzione della tiroide sono o primarie o secondarie mentre per l’asse ipotalamo hCG ci possono essere fenomeni più complessi.Nel caso delle hCG si osserva un tipico esempio di loop lungo dove si osserva feedback negativo. L’ipotalamo secerne un fattore di rilascio GRH che agisce sull’ipofisi il quale secerne ben due ormoni che regolano le gonadi, quali LH ed FSH. Da vecchi studi che si sono rivelati non proprio veritieri, in quanto, noi sappiamo che le gonadi presentano due funzioni una gametogenetica riproduttiva e una funzione endocrina, quindi da un vecchio concetto sappiamo che FSH servisse essenzialmente per la funzione gametogenetica cioè servisse a determinare la maturazione e lo scoppio dell’ovocita e la maturazione degli spermatozoi, mentre LH la funzione endocrina. Ma in realtà non è proprio così, infatti, da studi recenti si è visto che tutti e due funzionano per tutte e due le cose, ad esempio LH nel caso dell’ovaio è importantissimo per la sintesi del testosterone però se non è presente FSH non viene attivata la Aromatasi fondamentale enzima che trasforma il testosterone in estradiolo, quindi si possono immaginare le conseguenze della donna con evidenti tratti di ipertricosi facciale, quindi sono importanti entrambi questi ormoni per la sintesi degli ormoni nella donna. Nell’uomo questa differenziazione è più marcata in quanto FSH serve soprattutto per la maturazione per gli spermatozoi però svolge anche un’azione molto importante e cioè

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di indurre la produzione di una proteina ABP che serve per aumentare la concentrazione di testosterone al livello dei testicoli in modo da eutrofizzare (nutrice) il tessuto testicolare.Un altro concetto fondamentale è come avviene la secrezione delle hCG che avviene prevalentemente in maniera “pulsatile” dove si hanno dei picchi di secrezioni dei hCG più o meno ad intervalli fissi 20/40 minuti in realtà si arriva anche a 2 ore e si presentano piuttosto stabili, ma quello che fa variare la concentrazione di ormoni sessuali non è tanto il picco della concentrazione di hCG ma la frequenza cioè quando deve esserci un picco di secrezione di ormoni steroidei sessuali (testosterone o estrogeni) c’è un aumento della frequenza di questi eventi secretori da parte dell’ipofisi e questo è dovuto al fatto che si modula differentemente l’inibizione dell’ipofisi da parte degli ormoni bersaglio, cioè ad esempio durante l’infanzia e l’adolescenza i livelli di ormoni sessuali (testosterone o estradiolo) è molto basso però c’è già un'attività di secrezione da parte dell’ipotalamo quindi sono presenti eventi pulsatili, ma in maniera molto più rari, ma si ha una riduzione della sensibilità dell’inibizione da parte del testosterone da parte delle hCG, in altre parole a parità degli eventi secretori l’ipofisi produce molto ormone gonadotropo e quindi aumenta i livelli di ormone periferico quale testosterone ed estrogeno. Praticamente quello che succede a parità di un’attività secretoria relativamente costante si ha soprattutto una riduzione dell’inibizione dell’ipofisi che produce più hCG e diventa molto meno sensibile all’inibizione da parte degli ormoni sessuali per cui anche se il livello di ormoni sessuali è relativamente alto l’ipofisi continua a secernere hCG. Gli effetti sono sul testicolo, sulle ovaie stimolando la produzione di estrogeni e indirettamente di progesterone, nell’uomo mantiene la secrezione di testosterone.Per quanto riguarda la secrezione degli estrogeni e del progesterone da parte delle gonadotropine, come abbiamo detto il concetto fondamentale è che è presente un feedback negativo cioè tutti gli ormoni ipofisari sono regolati negativamente dall’eccesso di ormoni prodotti delle ghiandole bersaglio, c’è una sola eccezione che riguarda l’asse ipotalamo ipofisi ovaio, questo è dovuto soprattutto da una particolarità modalità di secrezione di questi ormoni che si ha

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nella donna che differisce soprattutto dalla secrezione che abbiamo nell’uomo. Nell’uomo non ci sono oscillazioni “drammatiche” una volta raggiunta l’età adulta la concentrazione di testosterone, nella donna invece dopo il Menarca cioè dopo che si sono maturati i primi follicoli e quindi si ha il normale ciclo ovulatorio che dura circa 28/30 giorni e durante questo ciclo si ha una concentrazione ciclica delle concentrazioni di estrogeni, progesterone e delle corrispondenti gonadotropine. Questo è dovuto al fatto che a differenza di tutti gli altri ormoni che solo in questo caso di feedback positivo cioè: 1 si ha la maturazione dei caratteri sessuali e inizia la secrezione di hCG si osserverà il primo segno delle maturazioni dei caratteri sessuali caratterizzata da un aumento della secrezione di hCG da parte del ipofisi, questo succede nel primo ciclo mestruale e poi in tutti quelli successivi subito dopo l’emorragia mestruale cioè subito dopo che è stato eliminato quello che resta del follicolo si osserva un piccolo aumento di LH e FSH il quale incomincia a portare all’aumento della sintesi di estradiolo, estradiolo che inizia a sparire perché si ha uno strano gioco di rimozione ed inibizioni da parte dell’ipofisi per cui l’estradiolo non inibisce completamente l’attività dell’ipofisi, all’inizio cresce la concentrazione di estradiolo e si osserva una piccolissima riduzione dell’attività del FSH e LH, ma ciò nonostante la secrezione di estradiolo continua a salire e si osserva un punto in cui si ha un doppio picco di estradiolo c’è anche un picco di LH e FSH questo è essenziale per lo scoppio del follicolo. Se non si ha questo quasi simultaneo (differenza di ora), non si potrà avere lo scoppio del follicolo, in quanto estradiolo e hCG sono essenziali per far crescere la pressione all’interno del follicolo e quindi allo scoppio del follicolo stesso e alla fuoriuscita dell’ovulo. Successivamente l’estradiolo risale ma soprattutto risale il progesterone perchè viene prodotto dal corpo luteo pur essendo relativamente bassa la secrezione di LH e FSH.Un ormone più tipicamente ipofisario, perché, mentre tutti questi ormoni, hCG, TSH, corticopropine sono tipicamente prodotte dall’ipofisi e non mediate da altre ghiandole, l’ipotalamo secerne sia il fattore di rilascio del GH sia una sua controparte, un regolatore negativo quale la Somatostatina (prodotta anche dalle cellule δ del pancreas, e dalle cellule D antrali dello stomaco, prodotta in una

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forma inattiva precedentemente, poi viene trasformata da enzimi proteolitici formando due frammenti 28 e 14 che hanno un azione di inibizione) la quale agisce sull’ipofisi che secerne GH il quale presente due modalità di azione detta bifasica cioè ha un azione diretta attraverso dei recettori di membrana (proteine G) che attivano l’adenilato ciclasi e quindi con un meccanismo ciclico AMP dipendente inducono effetti sul tessuto adiposo sulla mobilizzazione dei grassi, però il grosso dell’effetto del GH è mediato dal IGF (che presenta una notevole somiglianza con l’insulina) che agisce attraverso la membrana. Questo effetto indiretto agisce soprattutto sul tessuto muscolare, soprattutto sul tessuto muscolare liscio, sugli organi e sull’osso (detta reazione di solfatazione perché faceva incorporare il condroitin solfato radioattivo nelle ossa e perciò si chiamava fattore di solfatazione si pensava che avesse a che fare con lo zolfo ma in realtà si usava lo zolfo 35 come marcatore).Il GHRH stimolano ipofisi a produrre GH e i fattori che inducono la secrezione di GHRH e di GH come conseguenza sono soprattutto l’ipoglicemia che è un forte stimolante della sintesi di GH, bassi livelli di acidi grassi, il sonno negli stadi 3 e 4, l’ormone antidiuretico, gli estrogeni anche se l’estrogeno in eccesso può portare ad una “saldature” precoce dell’epifisi e poi ad un accorciamento della statura e gli aminoacidi liberi soprattutto quelli basici come Arginina. Invece l’inibizione della produzione di GH è data soprattutto dalla iperglicemia, l’obesità quindi la liberazione di acidi grassi e la somatostatina.Il vero bersaglio dove viene indotta la sintesi di IGF che a sua volta porta alla crescita cellulare e alla sintesi di condroitin solfato.Il GH agisce soprattutto sulle epifisi durante la fase dell’infanzia quando ancora le cartilagini sono particolarmente sensibili all’azione dell’ormone. Le cellule staminali cartilaginee presentano dei recettori elevati recettori per IGF che stimola la sintesi di RNA inducendo l’espansione clonale trasformando i condrociti in via di maturazione che maturano nella parte distale determinando l’allungamento dell’osso. Quindi si ha un picco di crescita massimo durante l’infanzia, scende durante la pubertà e poi si appiattisce.Per quanto riguarda il meccanismo di funzionamento dell’IGF è

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uguale a quello dell’insulina, la cosa importante è che sfrutta varie vie di trascrizione una di queste è la MAP-chinasi che come effetto finale si ha una produzione di una notevole quantità di cicline a livello di vari organi.Un discorso simile è quello per quanto riguarda la Prolattina dove abbiamo una secrezione regolata da una serie di fattori, come la secrezione che è stimolata da vai fattori ipotalamici come il riflesso della suzione e dagli estrogeni ed è inibito potentemente soprattutto dalla dopamina.L’azione fondamentale della prolattina, non pensando all’accrescimento del parenchima mammario che è legato soprattutto ad estrogeni e progesterone dove gli estrogeni fanno allungare i dotti ed il progesterone determina la proliferazione degli acini (ormoni molto importanti per il determinismo degli ormoni della mammella) è legata moltissimo alla secrezione tonica delle ghiandole mammarie, infatti iperprolattinemia nell'uomo porta a ginecomastia, ma serve soprattutto per la produzione del colostro e successivamente del latte. La secrezione è legata soprattutto al TRH o all’ossitocina dopo la nascita, a vari fattori ipotalamici, è inibita dalla dopamina ma soprattutto fortemente stimolata dal riflesso della suzione.Le conseguenze del iperprolattinemia nelle donne può portare alla amenorrea, infatti è quella condizione che si verifica subito dopo il parto con la sospensione del ciclo mestruale, Galattorrea o eccessiva o ingiustificata produzione di latte al di fuori della necessità. Nell’uomo ipogonadismo, riduzione della libido, oligo-azospermia, ginecomastia.Nel momento in cui si hanno dei danni dell’ipofisi si parla di Ipopituitarismo suddivisibile in due grandi classi: Pan-Ipopituitarismo monotropo quando prende tutta l’ipofisi, Monotropo quando colpisce una singola parte dell’ipofisi quindi a seconda della causa si può avere che vengono coinvolti diversi tipi cellulari e quindi la secrezione di molti ormoni stimolatori oppure di un singolo gruppo il che è un po’ più difficile.Pan-Ipopituitarismo può essere determinato da due malattie esotiche Sindrome di Sheehan (necrosi post partum dovuta da parto particolarmente difficile che determinavano una situazione di sofferenza per la madre e si osservava un ischemia molto grave

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dell’ipofisi che portava ad insufficienza di tutta l’ipofisi, in alcuni casi la situazione si riprendeva molto lentamente, ma in altri casi questa sofferenza si protraeva molto a lungo) e sindrome di Simmons (si tratta di microadenomi non produttiva cioè, in genere i microadenomi ipofisari fanno funzionare di più l’ipofisi e non di meno ma in questo caso si degenera in una forma di fibrosi), Trombosi (che rievocano Simmons) e Neoplasie.Ipopituitarismo monotropo da alcune forme di Addison cioè da insufficienza della corticale del surrene legata ad un deficit delle cellule che producono la melanocortina (MSH), Ipotiroidismo secondario, Ipogonadismo e Ipogonadotropo piuttosto frequente nei maschi. Quella che può interessare di più, nel caso di ipofunzione dell’ipofisi, è proprio l’ipofunzione da GH dove si osservano cause primarie come Aplasia e Ipoplasia piuttosto rara, alcuni difetti genetici che portano ad una secrezione alterata di un GH alterato, più frequenti sono tumori intrasellari e distruzioni non neoplastica (infezioni, trauma). Cause secondarie come Idiopatico, postinfettivo ad esempio legato ad eventi come encefaliti, tumori ipotalamici, deficit psicosociali. Poi si può avere anche una forma di resistenza periferica come il nanismo.Tutto questo si traduce in un deficit della crescita lineare del soggetto, che possono essere gli ormoni che sono coinvolti nella crescita. Il deficit da GH è quello responsabile del cosiddetto nanismo ipofisario che si presenta con un fisico piuttosto armonico, mentre l’eccesso di GH porta al gigantismo, una possibile diversità del nanismo sono i nani tiroidei che si presenta non molto armonico, perché l’eccesso di ormoni tiroidei non fa crescere moltissimo, mentre il deficit fa ridurre molto la crescita lineare, riduce anche le caratteristiche psichiche in cui c’è il cretinismo, quindi molto spesso un soggetto che ha una carenza così violenta di ormoni tiroidei oltre ad essere un nano presenta segni di cretinismo.Un altro ormone che può interferire con la crescita sono i glicocorticoidi che interessano la crescita riducendo la crescita lineare dell’osso, ritardano la maturazione scheletrica, un soggetto iper trattato con cortisolo può presentare un effetto di riduzione della statura. Poi abbiamo androgeni ed estrogeni, androgeno stimola la

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maturazione dell’osso e un allungamento scheletrico, gli estrogeni in qualche modo consente una crescita prolungata per cui si presentano più alti della media però sia androgeni che estrogeni da soli in eccesso provocano una diminuzione dell’altezza perchè inducono una precoce maturazione dell’osso, come nei casi di pubertà precoce, si maschile che femminile ma soprattutto maschile, sono più bassi proprio perché si ha una saldatura precoce delle epifisi.La cosa interessante che si è osservato negli ultimi anni è che c’è una forma di nanismo psicosociale (es. orfani rumeni) che è su base organica cioè in questi soggetti che vivono in condizioni particolarmente gravose si è osservato che questi bambini non secernevano concentrazioni normali di GH, ma se i bambini venivano nutriti in maniera normale e sopratutto si ripristinavano delle condizioni minime di serenità, si osservava recupero del profilo secretorio del GH.L’eccesso di GH porta a Gigantismo dove si osserva una mancata saldatura delle ossa o Acromegalia si ha la saldatura ossea ma l’osso cresce in modo concentrico, ma questo non si osserva solo sul tessuto osseo ma anche su organi e tessuto muscolare infatti si osserva un ingrossamento generale di tutti gli organi e dei tessuti e si hanno si cosiddetti “Gross feature” lineamenti grossolani cioè si presentano con mascelle grosse, zigomi molto grandi, le mani e i piedi sono invece di essere lunghe sono larghe e soprattutto l’eccesso di GH e di IGF porta a disturbi metabolici con presenza di diabete di tipo 2 (insulino indipendente).Tutte queste alterazioni sono dovute essenzialmente da micro o macro adenomi ipofisari.Per quanto riguarda gli organi bersaglio, tra i più interessanti è la corteccia surrenale, la loro funzione è riassunta nella loro azione soprattutto quando mancano o funzionano troppo.La corteccia surrenale in modo particolare è un organo particolarmente complesso in quanto come se fosse ben tre ghiandole separate, perché è divisa in tre zone, una zona Esterna che si chiama glomerulosa o glomerulare (ricordate glomerulosa e pensate al glomerulo perché è quella che produce Aldosterone ormone che agisce soprattutto sul rene), una zona Fascicolata o intermedia e zona

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Reticolare interna, che essenzialmente producono essenzialmente cortisolo (glicocorticoidi) e gli ormoni sessuali soprattutto maschili.Tutto quello che al livello della glomerulare o glomerulosa non si ha sintesi di glicocorticoidi e di androgeni surrenalici perché manca un enzima fondamentale che è la 17-α-idrossilasi il quale è controllato trascrizionalmente dall’ ACTH cioè controlla direttamente la trascrizione di questo enzima. Questo enzima è responsabile della fase primordiale che porta da pregnonolone a 17-idrossi- pregnonolone o progesterone a 17-idrossi-progesterone. Se non si parte da quel 17 non si può avere ne cortisolo ne testosterone etc… Mentre invece nella glomerulare è presente un altro enzima la 18-idrossilasi che alla fine trasforma il corticosterone in aldosterone e quindi ci determina il tropismo di questi ormoni.Quindi la 17-α-idrossilasi conferisce la specificità 18-idrossilasi è necessaria per la conversione in aldosterone, tipica della zona glomerulare. Altro concetto è che tutti questi ormoni (cortisolo e corticosterone etc…) posseggono sia capacità mineral-attive che glicoattive è solo una questione di rapporto, il cortisolo è cento volte più glicoattivo dell’aldosterone, aldosterione è cento volte più minerl-attivo del cortisolo. Quindi intercambiabilità dei pathway (via metabolica), specificità della zona glomerulare e presenza di sintesi multistep per la produzione di questi ormoni.

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Migliaccio 1.3 (Mercoledì 19 Ottobre 2011)

Ipotalamo

Gli ormoni sono molto importanti soprattutto quando non ci sono o ce ne sono troppi perché possono dare notevole fastidio.Per quanto riguarda i recettori steroidei c’è da dire che sono differenti dai recettori peptidici perché gli ormoni sterioidei passano attraverso la membrana e possono andare ovunque, passano la membrana, attraversano i microtubuli e poi arrivano nel nucleo, molti studiosi affermano che i recettori siano essenzialmente nucleati in quanto presentano una regione che interagisce con l’ormone che è altamente specifica in quanto conferirà la specificità a alcun recettore chiamata “Hormon binding” in corrispondenza del carbossi terminale regione che mostra un elevato grado di differenziazione e funzione dello specifico recettore, poi presentano una regione “DNA binding” cioè che lega il DNA caratterizzata da Zinc finger che sono dei legami coordinati di cisterna che legano uno zinco, questi due legami sono importanti perché si infilano nel elica del DNA e regolano i fattori di trascrizione di geni specifici. Poi è presente un'altra regione “interactive with other” che lega altri fattori di trascrizione quali gli enancer, coattivatori, corepressori che servono a regolare la funzione specifica degli ormoni che legano gli ormoni stessi.Fino a qualche anno fa si pensava che questi recettori svolgessero tutte le funzioni di trascrizione, ma oggi si sa che la questione è più complicata, perché, oltre ai recettori per gli ormoni, ci sono altri fattori che regolano la trascrizione attraverso meccanismi specifici. Una delle funzioni specifiche, ad esempio i recettori per i glicocorticoidi, viene attivato soprattutto in condizioni di stress soprattutto in presenza di cortisolo. Il cortisolo si lega ai recettori dei glicocorticoidi, si dissocia da un complesso multiproteico costituito dalle “heat shock protein” dette anche proteine di protezione, in quanto, in condizioni di stress si dissociano dal recettore dei glicocorticoidi, il quale recettore si associa con un altro recettore dimerizzandosi, in un secondo momento entrano nel nucleo e interagiscono con il DNA, regolando la trascrizione dei geni specifici.

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Per quanto riguarda i geni dei glicocorticoidi, sicuramente sono quelli che sono coinvolti nella apoptosi (si chiamano glicocorticoidi perché regolano il metabolismo glicidico) ma sopratutto una delle reazioni fondamentali è che regolano negativamente la proliferazione di molte linee cellulari e viene usato in farmacologia per uso antinfiammatorio in quanto sono i più potenti antinfiammatori che esistono, inoltre stabilizzano la membrana dei lisosomi, bloccano la fosfolipasi-a, quindi si può trovare molto spesso in presenza di eccessi di glicocorticoidi di natura iatrogena (effetti collaterali o complicanze dovute a trattamenti medici) perché si danno come farmaci antinfiammatori o immunosoppressori. Questo eccesso di glicocorticoidi porta quindi ad una soppressione dove sfruttano vari tipo di sistemi: uno è quello metabolico cioè riducendo la sintesi proteica che comporta una riduzione della funzionalità cellulare, l’altro sistema è quello di attivare direttamente la apoptosi attraverso la via mitocondriale tramite la via della caspasi-9 e inducono la liberazione di fattori pro-apoptotici, tra i fattori abbiamo BAX che si lega al mitocondrio che libera Citocromo-C che attiva la caspasi e a questo punto si ha una doppia azione: una al livello delle proteine quindi la cellula va incontro a rigonfiamento, l’altra si ha il danno al DNA mediato dalle endonucleasi.La secrezione dei glicocorticoidi è data da fattori di stress che inducono la liberazione di CRH che stimola la secrezione di ACTH da parte dell’ipofisi la quale stimola la corticale del surrene che attraverso ACTH regola specificamente la secrezione di androgeni surrenalici, sia soprattutto del cortisolo che è più importante dei glicocorticoidi che è detto il cosiddetto ormone guida e cioè la cui concentrazione regola negativamente attraverso il feedback sia con loop breve che con loop lungo la secrezione di CRH e ACTH in altre parole quando i livelli si incominciano ad alzare viene bloccata la secrezione di ACTH e viene impedita un ulteriore secrezione di cortisolo perché la secrezione di cortisolo agisce su molti organi bersaglio (fegato, grasso, muscoli, linfociti, etc…).La funzione dei glicocorticoidi è quello di mantenere alto i livelli di glucosio, anche a digiuno, sorge spontaneo pensare al Glucagone ma la sua azione è più rapida e violenta rispetto i glicocorticoidi che

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mantengono un livello tonico della glicemia relativamente alto. I livelli di glucosio i glicocorticoidi non lo fanno attivando la demolizione del glicogeno (glicolisi) ma lo fanno stimolando la gliconeogenesi a spese di grassi ma soprattutto degli aminoacidi, convertendo questo composti di natura glicidica fanno in modo che il livello di glucosio venga mantenuto piuttosto alto, funzione più caratterizzata. Per fare questo devono indurre la mobilitazione degli aminoacidi all’interno di tessuti non epatici quindi inducendo la proteolisi (breakdown) delle proteine, inibisce l’uptake cioè il rifornimento del tessuto adiposo in quanto la sua funzione è di mantenere la glicemia alta e non di indirizzare le sostanze nei tessuti di deposito, stimola la lipolisi nel tessuto adiposo fatto molto strano infatti se osserviamo soggetti che assumono molto cortisone si nota che presentano zone maggiormente “tonde” come si osserva nella Sindrome di Cushing dove c’è una distribuzione particolare dell’adipe cioè effettivamente al livello del tessuto adiposo avviene una lipolisi perché questi grassi vengono utilizzali a livello muscolare e il glicerolo viene riconvertito a glucosio però siccome il livello di glicemia medio è alto questo viene riutilizzato a livello di alcuni particolari distretti, situazione non molto diversa dal diabete di tipo 2 (chiamato anche diabete mellito non insulino-dipendente) quindi l’effetto è un effetto post assorbitivo. Quindi riassumendo il glucosio venendo essenzialmente dal fegato ma avviene anche il riciclo la riutilizzazione di basi che derivano da altri tessuti come tessuto adiposo l’idrolisi dei triacilgriceroli che porta a glicerolo che poi viene convertito a glucosio e acidi grassi che servono come riserva di energia a livello di tutti i tessuti, così come al livello del muscolo il breakdown delle proteine porta alla liberazione di aminoacidi che a livello del fegato vengono riconvertiti a glucosio, il glicogeno anch’esso viene utilizzato ma in misura minore. Tutto questo il fegato altro non fa che raccogliere questi composti e trasformarli in glucosio che poi verrà immesso nella circolazione e questo è il motivo per cui i glicocorticoidi mantengono elevato un livello tonico piuttosto elevato di glucosio. L’effetto più diretto, con la somministrazione dei glicocorticoidi è l’innalzamento della glicemia, quindi evitare di somministrare glicocorticoidi ad un diabetico.Non sono solo gli effetti sul metabolismo glicidico, in effetti una delle

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cause che molto spesso, con un eccesso di livelli di glicocorticoidi, come la Sindrome di Cushing che è caratterizzata da una iper funzione delle ghiandole surrenaliche non é così comune, mentre invece si può trovare più spesso una disfunzione da Ipercorticosurrenalismo di tipo iatrogena dovuta da una somministrazione di glicocorticoidi.I glicocorticoidi vengono usati soprattutto per altri effetti tipici come l’effetto del controllo della maturazione del Surfattante, sostanza che consente di tenere elevata la tensione superficiale degli alveoli polmonari, se non avessimo il surfattante, durante l’espirazione gli alveoli collasserebbero, gli alveoli si chiuderebbero, ed il polmone si epatizerebbe. Invece, grazie alla presenza del surfattante si ha la normale respirazione. Il surfattante matura durante la 30/32 esima settimana, una volta se si nasceva verso l’ottavo mese si rischiava di andare incontro ad una affezione grave chiamata malattia delle membrane ialine caratterizzata dall’assenza di surfattante e collabimento di alcuni alveoli ed il neonato andava in asfissia, oggi si somministra surfattante sintetico ed il neonato sopravvive. Tutta questa premessa per arrivare a dire che il surfattante è controllato dai glicocorticoidi (cortisolo). Topi “knock-out” per il gene CRH muoiono subito dopo la nascita per deficiente funzione polmonare, questo è dovuto perché non sintetizzano più glicocorticoidi. Non è il solo effetto dei glicocorticoidi ma possono avere anche effetti indesiderati ad esempio se si prende un cortisonico di sintesi come Urbason, troveremo che nel bugiardino ci sono effetti collaterali sul sistema osseo proprio perché, i glicocorticoidi hanno un azione sul sistema osseo e soprattutto induce l’osteoporosi, questo perché per una serie di effetti e cioè: in primis compromettono l’assorbimento del calcio al livello del sistema gastrointestinale, poi determinano altre alterazioni ormonali che concorrono all’aumento della produzione di paratormone, ritardano la riparazione delle ferite legato a diversi fattori come l’immobilizzazione delle cellule che dovrebbero convergere sul sito di riparazione della ferita, quindi fibroblasti e cellule di origine mesenchimale e in parte per il blocco della sintesi proteica come il collagene.Un altro effetto è sulle cellule, come ad esempio nelle avvertenze

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delle pomate composta da corticosterioidi si trova scritto che non bisogna mai usare questo tipo di pomata se si sospetta ci sia un infezione di tipo suppurativa, o se il soggetto ha la tubercolosi oppure se ci sono delle lesioni particolarmente estese questo perché i glicocorticoidi inducono paralisi delle cellule della linea bianca del sangue come i linfociti dove su questi inducono apoptosi e inibizione della secrezione di citochine come ad esempio la IL-2 non vene prodotta da parte dei linfociti T per cui i linfociti B non sono più ingordo di produrre adeguatamente immunoglobuline. Al livello di monociti, precursori dei macrofagi, si ha apoptosi e inibizione della secrezione di citochine monocitarie. Anche a livello dei granulociti si ha una apoptosi massiccia, soprattutto di quelli maturi e una inibizione della chemiotassi. Quindi un aumentata concentrazione di glicocorticosteroidi influenza molto stadi tipo antinfiammatorio e immunosoppressori.Tornando all’osso sono vari i motivi che determinano l’osteoporosi da corticosteroidi perché innanzitutto determinano il bloccano della sintesi proteica quindi blocco della matrice che successivamente verrà ossificata dopo di che determinano l’apoptosi delle cellule mesenchimali quali fibroblasti precursori degli osteoblasti. Poi abbiamo effetti di concorrenza ormonale come una riduzione di livelli di estrogeni, una riduzione del testosterone e degli androgeni surrenalici. Al livello dello apparato gastrointestinale determinano una riduzione dell’assorbimento del calcio e quindi un aumento dell’escrezione urinaria di calcio, quindi basso livello di calcio stimola la sintesi di PTH il quale stimola l’attività di osteoclasti e quindi di riassorbimento. In poche parole un aumentato riassorbimento, riduzione dei progenitori ossei, riduzione dell’ossificazione, riduzione del calcio si ha Osteoporosi.In effetti l’osso è in un equilibrio dinamico tra rigenerazione e riassorbimento, tutto quello che fanno i glicocorticosteroidi è spostare l’equilibro verso più il riassorbimento inibendo la rigenerazione che è soprattutto bloccata per effetto dei glicocorticoidi mentre il riassorbimento è soprattutto stimolato dal iperparatiroidismo secondario alla carenza di calcio e alla ridotta funzionalità di androgeni ed estrogeni che normalmente proteggono l’osso.

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Quando questo equilibro si spezza si può avere una condizione di ipersecrezione o una situazione di iposecrezione.Nell’ipersecrezione si parla di malattia o di sindrome (differenza tra sindrome e malattia è che la sindrome è un complesso di segni/alterazioni di cui non è possibile sempre ricostruire un percorso causale. Nella malattia si ha invece una concatenazione di eventi casualmente connessi che portano all’alterazione funzionale) di Cushing sarà caratterizzata da un eccesso di glicocorticoidi ma non ha un origine caratterizzata, in effetti è presente nella maggior parte dei casi un tumore della corticale del surrene, invece malattia di Cushing è diventato sinonimo di Cushing secondario dove si ha un adenoma ipofisario che produce più ACTH che stimola la corticale producendo l’aumento di glicocorticoidi, infatti è causata da un eccesso di CRH, ACTH, tumori surrenalici o tumori ectopici secernenti ACTH, 80% delle malattie sono legate a problemi ipofisari.Nell’iposecrezione è presente un deficit della funzione corticosurrenale che può essere anche in questo caso primario o secondario però per avere dei sintomi apprezzabili bisogna avere una riduzione dell’attività della corticale del surrene nel 90%.La malattia di Addison (ipofunzione) che è piuttosto rara, dove la distinguiamo in sindrome (primaria) o malattia (secondaria). Nella primaria, come ad esempio una volta la Tubercolosi si pensava che sia una malattia polmonare, ma in genere è una malattia che comincia dai reni e poi passava al surrene dove andava ad intaccare le ossa, parliamo di tubercolosi molto complicata che nel mondo occidentale se ne vedono pochi. Un'altra sindrome è quella di Waterhouse–Friderichsen che si presenta come una setticemia acuta provocata da un infezione da meningococco che causa una coagulazione intravasale disseminata che posta alla necrosi della corticale del surrene. Invece molto più diffuse sono le sindromi autoimmuni.Fino a 50 anni fa la causa più comune era la tubercolosi, mentre invece è attualmente di origine autoimmuni, come la sindrome polighiandolare autoimmune che è associata la disfunzione di altre ghiandole come l’ipotiroidismo primitivo. Poi abbiamo un'altra sindrome che forse è più comune che è la sindrome di Schmidt in cui è presente un’associazione con altre malattie endocrine autoimmuni

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tipo il diabete di tipo 1, tireopatie autoimmuni come quella di Hashimoto, celiachia e altre affezioni non endocrine.Quando mancano i glicocorticoidi ci troveremo su di un soggetto che mostra ipoglicemia, ipotensione, astenia ma a volte anche segni neuronali come il vomito, tremore, letargia, depressione. I glicocorticoidi sono essenziali soprattutto per il mantenimento della glicemia, in oltre soprattutto nelle forme primarie vi è sempre un’associazione con la disfunzione della parte glomerulare con deficit di aldosterone e quindi mostra una perdita di sodio determinando ipotensione questo è utile da sapere perché nella malattia primaria di Addison uno dei segni caratteristici è una iposecrezione contemporanea sia del cortisolo che di mineralcorticoidi in quanto è difficile avere una sola carenza dei due ormoni, invece i livelli di ACTH saranno moto elevati perché i livelli bassi di glicocorticoidi fa salire ACTH. Mentre nella forma secondaria i livelli ACTH, che controlla solo gli ormoni surrenalici, cortisolo, si osservano: bassi livelli di cortisolo, bassi livelli di ACTH e mineralcorticoidi quasi nella normalità. Nella maggior parte dei casi si avranno dei casi secondari.Un segno di Addison lo possiamo vedere sulla mano dove il palmo della mano è chiaro e il dorso scuro proprio perché c’è un eccesso di ACTH e di melanocortina e quindi di MSH detto anche morbo bronzino, da non confondere con diabete bronzino che è la malattia di Cushing che è l’opposto. Un'altra caratteristica nel paziente con Addison è che si pigmentano i segni dermatoglifi (segni situati sui polpastrelli delle dita che formano le impronte digitali) di nero cioè si raccoglie la melanina.Una patologia invece molto diffusa è un eccesso di glicocorticoidi che sono stati somministrati per natura iatrogena, oppure da un incremento da ormoni circolanti di origine esogena, tumori corticosurrenalici ipersecernenti, iperplasia surrenale bilaterale (per lo più da malattie trasmesse), aumentate secrezione di ACTH (80%), adenoma ipofisario (65%). Un'altra cosa che può capitare è la produzione di ACTH ectopico cioè da tessuto che non produce normalmente ATCH, molti tumori come ad esempio i tumori polmonari. Solo del 20% dei casi sono ACTH indipendenti e posso essere legati o all’adenoma surrenalico o al carcinoma surrenalico,

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iperplasia nodulare delle surrenali.Il soggetto ipercorticosurrenalico (sindrome di Cushing) appare con una distribuzione del grasso, per via di una cura di ipercortisonica, ovunque, un aspetto sferico con grasso localizzato sulla pancia, presenta strie rubre, faccia a luna piena, esagerato catabolismo proteico, assottigliamento della cute e degli annessi, tendenza a formare ecchimosi e rallentata riparazione delle ferite, diabete mellito insulino resistente e ipertensione arteriosa. Questi casi sono dovuti, come ad esempio il più complicato è la distribuzione del grasso perché ci si aspetta un accentuata lipolisi quindi il soggetto ce lo aspettiamo magro, questo è dovuto al fatto che: vi è una lipolisi al livello dei depositi però l’elevata glicemia fa in modo che ci sia un turnover nelle zone di grasso intenso. Le strie rubre, soprattutto sull’addome basso che somigliano molto alle smagliature con la differenza che la smagliatura (stria distanze) si presenta biancastra, come avviene durante il parto, nel caso della malattia di Cushing le strie rubre sono dovute al fatto che la debolezza del connettivo fa in modo che ci siano delle micro emorragie e con la scarsa riparazione dei tessuti fa in modo che ci sia una riduzione della riparazione e quindi appaiono rosse. La faccia a forma di luna sempre per la ridistribuzione del grasso in modo tipica, ma pure si può avere una distribuzione sul gibbo o gobbo di bufalo e la bolla di Bichat (tessuto adiposo contenuto tra il muscolo massetere ed il muscolo buccinatore). Inoltre, come detto, anche un esagerato metabolismo proteico che si riflette sul assottigliamento della cute ed annessi cutanei. Anche tendenza a formare ecchimosi (ad esempio con un semplice test si può valutare questa malattia, si mette una piccola striscetta di scotch sulla pelle e poi tirarlo velocemente, si nota un eccesso di capillari rotti quindi la zona diventerà viola). Ipertensione arteriosa è dovuta in parte al fatto che ci può essere una concomitante secrezione di aldosterone. Come detto la causa più frequente è rappresentata da una iperfunzione della ipofisi come ad esempio in presenta di un adenoma ipofisario.Riassumendo in caso di carenza ipoglicemia, astenia, mentre i segni da eccesso sono molto più complicati, infatti come abbiamo visto, si ha una ridistribuzione del grasso, sono presenti la strie rubre dovuta

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http://buccinatore/

http://buccinatore/

http://massetere/

http://adiposo/

http://adiposo/

da scarsa sintesi di proteine, la paralisi delle cellule che rispondono ai fenomeni infiammatori e autoimmuni (immunità normale repressa).

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Migliaccio 1.4 (Giovedì 27 Ottobre 2011)

Mineralcorticoidi Aldosterone e Gonadi

Chiariamo dall’inizio che i mineralcorticoidi sono regolati dalla Renina Angiotensina Aldosterone e non regolati dal asse Ipotalamo Ipofisario, quindi dalla ACTH!!!Mineralcorticoidi sono ormoni molto importanti per il controllo per il riassorbimento minerale, soprattutto di Sodio (Na) il cui assorbimento viene controllato dall’aldosterone che è al termine di una catena di controllo che comincia con la renina che promuove il riassorbimento del sodio.I fattori che controllano la secrezione di aldosterone sono alti livelli di Potassio (K) che stimolano la secrezione di renina e di conseguenza di aldosterone, il sistema Renina Angiotensina che è l’asse portante che regola la secrezione dell’ormone, bassi livelli di Sodio nel sangue e come ultima conseguenza nell’ultrafiltrato (nel glomerulo dov'è presente la pre-urina) come conseguenza.L’ACTH in questa funzione sostanzialmente fa poco e niente, non che faccia poco e niente sul riassorbimento in generale del sodio perché come menzionato ci sono dei composti intermedi nella via di sintesi del cortisolo che hanno un’attività “mimetica” e quindi anche ACTH alla fine finisce con il riassorbimento di sodio, però in genere ACTH non ha un ruolo diretto nel controllo nella secrezione di aldosterone.L’aldosterone il quale svolge la sua funzione più importate nel riassorbimento del sodio al livello della parte distale del neurone cioè nell’ultima parte dell’ansa di Henle (dove sono presenti anche altri fattori) tutto questo è alla base del sistema Renina Angiotensina che inizia a livello renale.Tutto questo comincia dalla stimolazione da un fattore che, secreto dal rene e precisamente dalle cellule iuxtaglomerulari del rene che secernano Renina che agisce sull’angiotensinogeno (grossa proteina sintetizzata dal fegato e poi presente nel sangue) la quale renina agisce con azione di proteolisi sull’angiotensinogeno estraendo dei peptici attivi che corrispondo all’Angiotensina I la quale viene convertita in Angiotensina II (potentissimo vasocostrittore) ma che

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soprattutto agisce al livello delle cellule della glomerulare del surrene esattamente su dei recettori con attività tirosin-chinasica, una volta attivato stimolano la secrezione e la conversione dei precursori del aldosterone che viene secreto determinando un aumento di riassorbimento di sodio, ricordiamo che il sodio serve da guida per il riassorbimento dei fluidi grazie alla sua capacità osmotica, con conseguente espansione della massa plasmatica. In altre parole un aumento potenziale della pressione arteriosa. L’aldosterone sostanzialmente è un ormone che serve a mantenere la pressione adeguata, soprattutto controllando il riassorbimento del sodio che è il risultato finale.Il realtà all’origine il sistema di regolazione della secrezione di renina e quindi di aldosterone è soprattutto di natura elettrochimica. Il sistema che produce la renina risiede dell’apparato iuxtaglomerulare che è formato da due tipi di cellule: Cellule della Macula Densa e le Cellule Iuxtaglomerulari. Le iuxtaglomerulari sono cellule che si trovano in corrispondenza delle arteriole afferenti al glomerulo, quindi guardano il sangue. Mentre le cellule della macula densa sono funzionalmente distanti perché si trovano in un frammento di un segmento distale del nefrone al livello del convoluto distale o meglio, nel estremo distale della branca ascendete dell’ansa di Henle, quindi guardano verso l’ultrafiltrato (preurina). Sostanzialmente sono molto distanti però per un gioco anatomico si trovano molto vicine, per cui interagiscono non solo funzionalmente ma proprio materialmente.Quando la pressione scende ci sono vari stimoli che attivano la secrezione di renina come ad esempio si ha un attivazione del sistema nervoso simpatico e contestualmente l’attivazione dei cosiddetti barocettori intrarenali che risiedono nell’apparato iuxtaglomerulare. Poi c’è un effetto molto importante che è alla base dell’attivazione di renina, le cellule della macula densa che è sensibile, non tanto di natura fisica o meccanica come le cellule iuxtaglomerulari, soprattutto a segnali di natura elettrochimica in poche parole alla concentrazione di soluti come il Cloruro di sodio (NaCl) e in modo particolare al sodio. Ma le cellule che secernano attivamente la renina sono le cellule dell’apparato iuxtaglomerulare. Quindi abbiamo due tipi di stimoli: stimoli meccanici che fa scendere

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la pressione stimolando le cellule iuxtaglomerulari e la concentrazione che scende al livello del ultrafiltrato che induce la secrezione della renina sempre dall’apparato iuxtaglomerulare ma mediante la mediazione della cellule della macula densa le quali sono sensibili a stimoli soprattutto di tipo elettrochimico, mediante la percezione di soluti di sodio e cloro al livello dell’utrafiltrato del fluido tubulare. La riduzione della concentrazione e quindi anche di urina influisce la secrezione della renina e questo lo fa mediante la velocità di filtrazione con cui l’urina passa, infatti nella branca ascendente dell’ansa di Henle vi è una velocità costante se si ha un rallentamento si avrà una maggiore concentrazione di sodio che viene riassorbito per cui quando alla fine della branca ascendete dell’ansa di Henle la concentrazione è più bassa ed è questo lo stimolo più lontano. Quindi bassa velocità di filtrazione causa over riassorbimento del sodio nella branca ascendente, bassa concentrazione di sodio nel tubulo distale induce il rilascio di renina da parte delle cellule dell’apparato iuxtaglomerulare, quindi sono le cellule della macula densa che comunicano con le cellule dell’apparato iuxtaglomerulare inducendo la liberazione di renina che agisce sull’angiotensinogeno che viene convertito in angiotensina I questa a sua volta convertita in angiotensina II che oltre ad essere un vasocostrittore induce il rilascio di aldosterone che stimola il riassorbimento del sodio. Di conseguenza si ripristina il livello di sodio e di liquido e la pressione che eventualmente era scesa per effetto della iposodemia viene ripristinata ai livelli normali.Gli organi che partecipano a questo sistema sono il Fegato che secerne l’angiotensinogeno, il Rene che secerne la renina che altro non è un banale enzima proteolitico che scinde una serinoproteasi cioè scinde l’angiotensinogeno in componenti attivi (angiotensina I e II mediante ACE).Il meccanismo dell'aldosterone, come tutti gli steroidi, ha un’azione essenzialmente rivolta al controllo della trascrizione cioè controllare l’espressione di proteine specifiche coinvolte nella sua funzione. Nel caso specifico sono stati identificati un meccanismo RAS dipendente controllato che insiste sulla pompa del sodio al livello del polo vascolare, inoltre, invece esistono una serie di proteine come la

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permeasi (proteine di trasporto) che facilitano il trasporto contro gradiente del sodio all’interno della cellula, l’azione dell’aldosterone consiste essenzialmente nello stimolare l’espressone di questa proteina e nell’attivare il meccanismo di pompa favorendo il riassorbimento del sodio nei tubuli distali e parte nei tubuli collettori.Quando questo sistema non funziona ecco che avremo l’ipertensione che coinvolge anche la renina e il sistema che la controlla, ma badiamo bene non sempre l’ipertensione si ha per un alterazione di questo asse anzi non sono quasi mai primarie infatti le ipertensioni endocrine sono molto rare, quello che avviene è che questo sistema è stimolato e “insultato” da una serie di condizioni che possono portare ad un’ipersecrezione di aldosterone e ad un riassorbimento anomalo del sodio.Le patologie, come sempre nelle ghiandole, c’è un’Ipersecrezione e un’Iposecrezione. Ipersecrezione comprende due importanti condizioni che sono iperaldosteronismo primario come la sindrome di Conn che è un ipersecrezione primaria della corticale del surrene dovuta limitata all’aria glomerulare e legata a microadenomi o grandi adenomi e quanto determina un eccesso di aldosterone, e un iperaldosteronismo secondario dovute da alterazioni sistema renina-angiotensina dovuta da arteriosclerosi delle arterie renali, dovuto da cirrosi epatica, scompenso cardiaco, sindrome nefrosica, stenosi arteria renale, insufficienze di vario genere, determinando ritenzione di sodio e ipertensione, in questo caso la secrezione dell’aldosterone è conseguente per l’eccessiva secrezione di renina. Ad esempio un cirrotico o uno scompensato, uno con sindrome nefrosica può avere un’aumentata secrezione di renina tale da determinare a valle una secrezione di aldosterone questo è dovuto da una sindrome del Terzo spazio dove avviene un sequestro di liquidi, nel cirrotico si forma l’iponchia (diminuzione pressione oncotica del sangue), in dei distretti per cui su ha una percezione di ridotto volume del plasma e quindi una iperconcentrazione di soluti che induce la liberazione di renina, infatti nei cirrotici si usa terapia con spironolattone (aldactone) proprio perché si cerca di ridurre la possibilità di riassorbimento di sodio che non fa aumentare la pressione ma va ad aumentare i liquidi sequestrai nei punti in cui è presente.

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Per quanto riguarda i sintomi possiamo avere ipertensione saltuaria data da “pulse secretive” dell’aldosterone, ipocalemia, cefalea, astenia, nocturia (si ci alza molto spesso la notte per urinare). Sulle analisi di laboratorio sarà presente ipocalemia, livelli di renina non sono significativamente alterati o bassi, livelli di potassio sono alti nelle urine e l’aldosterone è quello che sostanzialmente sarà alterato tutte condizioni che sono sensibili allo spironolattone. Il motivo sostanziale per cui studiamo l’aldosterone è il rapporto intimo che esiste tra pressione arteriosa renina e aldosterone anche se le alterazioni endocrine sono rare in realtà è sempre alla base un’alterazione del sistema renina angiotensina aldosterone che mi porta alterazioni della pressione arteriosa.La relazione che può esistere tra renina aldosterone pressione arteriosa, possiamo avere quattro condizioni: bassa renina, basso aldosterone, alta renina, alto aldosterone. In una condizione dove avremo poca renina e poco aldosterone non ripresenta pressione alta ma è presente una condizione di ipotensione permanente e queste condizioni si possono avere in genere per lesioni dei parenchimi renali che portano alle alterazioni del parenchima secernente della renina oppure causata da farmaci. Un’altra condizione che si può osservare è un’alta renina e basso aldosterone è conseguente proprio per i bassi livelli di aldosterone detto anche ipoaldosteronismo primario dove si osserverà una pressione bassa ma non sempre vertiginosamente bassa perché essendoci una forte produzione di angiotensina II, forte vasocostrittore, si osserverà un livello di pressione alta non dovuta dall’espansione della massa plasmatica ma piuttosto per le resistenze periferiche, però vi è una pressione bassa apprezzabile. Nel caso di alto aldosterone e bassa renina, si osserva la renina bassa perché è alto l’aldosterone per la sindrome di Conn caratterizzata in genere da bassa renina e alto aldosterone o in genere per un deficit di sintesi di mineralcorticoidi, difetto dell’organogenesi, disturbi congeniti degli enzimi che presiedono alla sintesi dell’aldosterone, lo pseudo iperaldosteronismo, iper secrezione di cortisolo in alcune condizioni, tumori surrenalici.In sintesi l’elemento che più regola positivamente la pressione e l’espansione della massa plasmatica è l’aldosterone.

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Altre condizioni che ci possono essere, come ad esempio l’ipertensione a bassa renina, intossicazione di liquirizia.Poi abbiamo la condizione di alta renina e alto aldosterone dove si osserva una condizione piuttosto strana in quando se si osservano entrambi questi due fatto alti pur essendo la renina a guidare le variazioni perché come sappiamo se vi è alta renina si osserva alto aldosterone che fa riassorbire e l’alta pressione dovrebbe inibire la neo secrezione di renina ma questo non succede perché vi sono alcune condizioni estremamente spiacevoli che possono portare ad una ipertensione molto evidente come l’ipertensione maligna detta anche sindrome di Laragh (Laraf) sindrome dovuta da una nefroangiosclerosi dove si ha un irrigidimento delle arterie dovuta da un non corretto funzionamento dei barocettori simpatici iuxtaglomerulai, inoltre visto che è presente questo gioco di rallentamento dei flussi si ha un aumento di un riassorbimento di sodio anche in presenza di un’ipertensione sistemica cioè in poche parole c’è una pressione periferica però sistemica, mentre invece al livello del rene laddove dovrebbe esistere il livello di percezione della pressione e concentrazione di sodio non c’è questa stessa condizione cioè gli organi sensori non rispondono, questa sindrome Laragh raggiunge una pressione di 280/300 con conseguente, aterosclerosi, aneurismi, edema, danno celebrale fino morte del soggetto.Altre condizioni che si possono avere sono renina e aldosterone alto ma senza ipertensione che sono tutte quelle condizioni riconducibili a terzo spazio, cirrosi, sindrome nefrosica, scompenso cardiaco.Come menzionato per quanto riguarda l’intossicazione da liquirizia che è dovuta dal fatto che i recettori dei mineralcorticoidi è un recettore che ha molta affinità con l’aldosterone ma anche con altri corticosurrenalici come il cortisolo però al livello delle cellule renali esiste un enzima 11-β.idrossi-steroido-deidrogenasi che elimina il cortisolo e lo trasforma in cortisone il quale non ha affinità con i recettori dei mineralcorticoidi, la liquirizia altro non fa che inibire questo enzima per cui si hanno quantità notevoli di cortisolo al livello delle cellule renali che si legano al recettore dei mineralcorticoidi ed emulano l’azione del aldosterone. E’ inutile dire che nel ipercortisonemia questi è uno dei motivi per cui anche quando il

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cortisolo è alto ci può essere ipertensione e ritenzione di sodio, uno dei motivi è proprio che il cortisolo presenta una discreta affinità anche per i recettori dei mineralcorticoidi per cui se l’eccesso è tale da accedere alla capacità catalitica della 11-β-idrossi-steroido-deidrogenasi si ha comunque questo segno.Le Gonadi sono fortemente differenziate in funzione del sesso, testicoli per il sesso maschie e ovaie per il sesso femminile.In tutte e due le gonadi coesistono due funzioni: la funzione gametogenetica cioè la produzione di cellule apolidi destinata all’accoppiamento e alla riproduzione, e una funzione endocrina dove vengono prodotti degli ormoni che dovrebbero assicurare un corretto funzionamento della gonade, ma in realtà, ci sono altre funzioni. Ad esempio l’estradiolo, in natura non esistono malattie caratterizzate dalla assenza del recettore dell’estradiolo (recettore degli estrogeni è stato scoperto proprio alla Federico secondo più di 30 anni e tutt’oggi si continua a studiare), infatti anni fa fu fatto uno studio condotto su Topi “knock-out” per il recettore dell’estradiolo si è osservato che non presentavano l’utero ma vivevano, quindi l’assenza del recettore per l’estradiolo è compatibile per la vita quindi alla base esistono altri motivi magari di tipo genetico.L’Estradiolo è sempre stato ritenuto necessario per garantire la sopravvivenza e lo sviluppo del feto in utero, quindi ha sicuramente una funzione importante non solo per la differenziazione dei caratteri sessuali ma proprio come fattore di crescita ed è un fattore di crescita a tutti gli effetti.Il Progesterone invece è utile soprattutto importante per la gravidanza.Il Testosterone è importante sopratutto per la differenziazione, in quanto è un fattore di crescita ma agisce in un ambito più limitato soprattutto determina la differenziazione ma fa anche cose strane come far muovere i fibroblasti. Il sistema nervoso esprime molti recettori per il testosterone ad esempio ci sono cellule chiamate feocromocitoma o Pc12 che esprimono recettori per gli androgeni ma non per gli estrogeni, ad esempio, si è notato che ci sono più maschi artistici che femmine artistiche, questo perché, forse, l’ormone riesce a modificare lo sviluppo, probabilmente favorendo alcune funzioni dei neuroni. Ad esempio il cervello maschio predilige le funzioni

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associative ad altro tipo di funzione e questo potrebbe essere uno dei motivi questo tipo di degenerazioni psichiche.Oltre agli ormoni sessuali ci sono gli ormoni peptidici che sono l’inibina e ormone antimulleriano che fa regredire i dotti di Muller ed è un ormone che serve soprattutto alla differenziazione maschile perché inibendo i dotti di Muller si sviluppano i dotti di Wolff e quindi si differenzia in senso maschile il fenotipo.Per quanto riguarda la sintesi è la stessa di quella degli steroidi surrenalici la cosa importante che si arriva sempre per il solito percorso colesterolo, progesterone, 17-idrossi-progesterione, androstenedione importante nei vari dosaggi ormonali, si arriva ai composti finali che il più importante è il testosterone e l’incrocio da cui parte successivamente l’estradiolo che subisce il processo di aromatizzazione oppure può essere ridotto a diidrotestosterone che ha un affinità per i recettori androgeni 10 volte di più del testosterone, vedremo che è molto importante per le sindromi di femminilizzazione testicolari, mentre la romatasi che è presente nel ovaio trasforma il testosterone in estradiolo determinando la sintesi di estrogeni grazie alla 5-α-reduttasi.Quest’attività è molto più sviluppata nel testicolo e nell’ovaio che nella corticale del surrene.Per quanto riguarda al regolazione è sempre riconducibile all’asse ipotalamo ipofisario in quanto esiste una secrezione di gonadotropine che inizia nell’infanzia che stimola la produzione di GRH che stimola la produzione delle gonadotropine ipofisarie, l’ipofisi stimola la gonade che produce testosterone nel maschio ed estradiolo nella femmina. Il Feedback è negativo a loop breve a loop lungo però con una differenza l’estradiolo unico caso può in una circostanza e cioè nel picco ovulatorio svolgere un ruolo di feedback positivo sulla secrezione di FSH e LH per il resto il feedback è sempre negativo. Alti ormoni che sono presenti ad esempio le inibine che hanno un’azione di inibizione soprattutto espressa a livello del ipofisi infatti quando viene prodotta inibina al livello delle gonadi va ad inibire la sensibilità dell’ipofisi al GRH.L’ovaio è un organo doppio relativamente piccolo che contiene uno stroma di natura connettivale all’interno della quale è presente il

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parenchima secernente, attivo, che è rappresentato sostanzialmente dai follicoli ovarici, quali follicoli sono presenti in quantità numerosissima, ma al contrario degli spermatozoi che si riproducono continuamente, la donna nasce con un patrimonio di circa due milioni di ovocita contenuti nei follicoli primari che dal momento della nascita in poi questo patrimonio si ridurranno progressivamente fino ad arrivare alla menopausa dove saranno pochi e dove i follicoli non svolgeranno più una funzione di ovulazione ma avranno una funzione ormonosintetica.Lo stroma e i follicoli ovarici a loro volta sono formati da due strati di cellule quali le cellule della granulosa interne e le cellule della teca più esterne che producono testosterone e estrogeno sotto effetto delle gonadotropine che agiscono sia per promuovere il progresso dell’ovulazione, quindi sviluppare l’ovulo ma anche vengono secreti nel sangue e servono per lo sviluppo di diversi tessuti, alcuni direttamente connessi con le funzioni dell’ovaio (tube di falloppio, utero, vagina, mammelle, ipotalamo, ipofisi, vasi, reni, ossa, cervello, sistema nervoso).Lo sviluppo dell’ovaio e quindi del follicolo ovarico cioè la parte secernete è un processo che dura tutta la vita con una maturazione e una differenziazione molto complessa.I follicoli si presentano primordiali e follicoli primari, follicolo primordiale è costituito dal ovogonio che è separato da un singolo strato di cellule della granulosa attraverso la membrana basale, il follicolo primario è differente perché comincia a comparire la zona pellucida e l’epitelio che circonda l’ovocita sono circondati da uno strato di cellule. Questa condizione dura per tutta l’infanzia fino alla adolescenza fino al menarca perché c’è una secrezione tonica di fattori di rilascio ipotalamici che comincia già dalla nascita, anzi alla nascita si osserva un fenomeno strano dove si osservano molti ormoni sessuali che sono serviti allo sviluppo del feto e che mantengono molto bassi i livelli gonadotropine e di fattori ipotalamici, dopodichè i fattori ipotalamici salgono le gonadotropine non tanto perché sono molto sensibili all’azione inibitoria di quelle concentrazioni se bene bassissime di ormoni sessuali che sono presenti nel bambino o bambina fino allo sviluppo dei caratteri

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sessuali. Con la pubertà invece incomincia ad esserci un fenomeno che sostanzialmente comporta una disinibizione dell’ipofisi all’azione degli ormoni bersaglio per cui l’ipofisi comincia a secernere con eventi secretori pulsatili sempre più frequenti (ogni 20,30, 40 minuti) per cui si ha una iperstimolazione della gonade che promuove una selezione di alcuni follicoli presenti, oggi ancora ignoto il perché questa selezione, però si è notato che questa selezione avviene su quei follicoli più grandi, a quanto punto l’ormone aumenta di concentrazione e comincia a determinare lo sviluppo dove il follicolo primari si trasforma in follicolo secondario dove la differenza più importante è che compaiono le cellule della teca. La prima parte è dominata essenzialmente dal FSH (anche molto importante perché c’è una sindrome molto diffusa nelle donne che si chiama Sindrome di Stein-Leventhal o ovaio policistico che è dovuto proprio da un deficit selettivo di FSH che non determina la trasformazione del testosterone in estradiolo e quindi porta ad una mancata ovulazione) e la seconda dal LH perché LH nelle cellule della teca determina la sintesi del testosterone che è fondamentale per determinare la maturazione, lo sviluppo finale del follicolo perché il testosterone viene trasformato al livello delle cellule della granulosa in estradiolo determinando un aumento di estradiolo necessario per la maturazione terminale del follicolo, per cui alcuni di questi follicoli diventano terziari caratterizzati da un doppio strato della teca e dalla cavità antrale alla fine uno sono di questi diventa follicolo Graffiano fino ad “esplodere”, e quando “esplode” per la prima volta si ha il Menarca (intorno ai 12 anni) e da questo momento in poi per una quartina di anni ogni mese con una frequenza costante avremo questi aventi dove un follicolo che matura ed “esplode” liberando l’ovocita al mese durante l’ovulazione.Sul ruolo degli estrogeni e la loro funzione, c’è da dire hanno recettori un po’ ovunque nella cellula e la sua funzione più nota è quella della trascrizione di varie proteine che svolgono un azione diretta su vari geni coinvolti nella proliferazione. Oltre a controllare la trascrizione il recettore degli estrogeni attivano lievi trascrizioni non genomica ad esempio una è la via di SRC che va a finire su ERK (insulina) portando un abbassamento di livelli di P27 che è uno degli inibitori del ciclo cellulare, contemporaneamente attiva Pi3 chinasi che attraverso

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AKT stimola l’attività della ciclina D1, probabilmente gli effetti proliferativi sono mediati da vie non genomiche importante perché ad esempio ormonodipendenti.Una serie di effetti di questi ormoni su varie cellule che non sono cellule dell’apparato riproduttivo ma che probabilmente servono a altre funzioni che comunque vengono regolate dagli estrogeni. Innanzitutto gli estrogeni controllano la crescita cellulare, probabilmente controllano anche la corretta crescita e il corretto sviluppo del feto durante una parte della gravidanza, a livello dell’osso gli estrogeni controllano la rigenerazione ossea effetto che risalta durante la menopausa per effetto della osteoporosi in quanto i livelli di estrogeni sono molto bassi/assenti. Anche sul sistema vascolare, prima della menopausa, le donne sono molto protette verso ad esempio l’infarto (rapporto uomo donna 5:1), ma dopo la menopausa gli accidenti vascolari sono molto più frequenti anche se non colpiscono le coronarie ed il cuore ma più incidenti vascolari celebrali come ictus TIA (attacco transitorio ischemico) etc…Tutto questo perché gli estrogeni funzionano essenzialmente sul sistema vascolare sulle cellule endoteliali perché attivano p85 una subunità di Pi3k e come conseguenza p85 porta un’attività della NO-sintetasi potentissimo vasodilatatore. Inoltre fa una serie di cose benefiche, riduce l’aggregazione piastrinica, riduce l’adesione dei neutrofili cioè fenomeni infiammatori che caratterizzano l’arterosclerosi, aumenta il profilo lipidico aumentando HDL e ridurre LDL. Sul sistema nervoso centrale è molto importante sulla sopravvivenza dei neuroni e sulla microglia al punto che si sta pensando nell’ alzheimer di aggiungere piccole dosi di estrogeni perché pare che agisce mediante quelle vie non trascrizionali che ha un effetto sui neuroni ippocampali e della corteccia e tutto sembra legato ad una rapida salita del calcio e che porta liberazione di calcio nel mitocondrio e inibizione di BCR2 che servirebbe ad eliminare un’azione anti apoptotica e di neuro protezione e inoltre agirebbe su alcuni mediatori trascrizionali tipo CREB controllando la produzione di neurofisine e altre molecole che sono importanti per la conservazione della memoria.Il concetto è questo che se si deve fare la terapia sostitutiva va

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integrata subito dopo la menopausa e non dopo anni, infatti si nota che gli effetti degenerativi non solo non si riducono ma addirittura aumentano la proliferazione delle cellule infiammatorie e si manifestano difetti ancora maggiori.Stesso discorso vale per il sistema nervoso centrale dove vediamo che gli estrogeni hanno un’azione protettiva ma essenziale che vengano somministrate a piccole dosi subito dopo la loro caduta nella menopausa e non successivamente perché se no si hanno effetti che sono contrari per la proliferazione di cellule di natura mesenchimale che possono danneggiare il cervello.Gli estrogeni e del progesterone sulla mammella. Uno si aspetta che normalmente la mammella sia sotto il controllo della prolattina ma non è così, la prolattina serve sostanzialmente a stimolare la produzione del latte, colostro, in realtà quello che fa progredire la crescita della mammella sono soprattutto estrogeni e progesterone. L’estradiolo, possibilmente in presenza del progesterone, fa sviluppare soprattutto le ramificazioni cioè promuove lo sviluppo dei dotti mammari. Il progesterone svolge un azione diversa in quanto riesce a far fare un solo un ciclo cellulare, il resto dei vari cicli cellulari è affidato all'estrogeno che promuove la crescita, il progesterone la crescita degli acini della mammella. Poi interviene la prolattina dove, mediante la caduta dei livelli di estrogeni e progesterone, realizza la montata latte.Gli estrogeni sono molto importanti nella progressione dei tumori ormono dipendenti della mammella che sono controllati dall’estrogeno.

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Migliaccio 1.5 (Lunedì 7 Novembre 2011)

Effetti degli Estrogeni e Progesterone sulla Ghiandola Mammaria, Ovaio e Testicolo

Esistono due compartimentazione per quanto riguarda gli estrogeni e i progestinici che agiscono su due settori anatomico/istologico differenziati e poi c’è la funzione differenziativi della prolattina che entra in funzione soltanto quando si ha la caduta di estrogeni e progestinici.Per quanto riguarda gli ormoni legati ai tumori ormoni dipendenti come ad esempio il caso degli estrogeni sulla mammella, che essendo un fattore della crescita, ma come tutti gli altri ormoni, hanno essenzialmente una funzione regolatrice cioè gli ormoni fanno tante cose che fanno anche altri fattori come nel caso degli estrogeni, progestinici, androgeni, fanno proliferare le cellule, quindi ci chiediamo qual è la funzione che distingue la funzione di uno ormone che stimola la proliferazione espressa da questi fattori, è proprio quello di impedire questi fattori agiscono quando non devono agire cioè l’importanza di un ormone non è tanto quello di fare una determinata cosa condivisa da molti altri fattori ma di impedire che quegli altri la facciano quando la deve fare lui, in altre parole l’estrogeno da una parte stimola la crescita quando la deve stimolare ma impedisce che altri fattori di crescita subentrino.Quindi, nel caso degli estrogeni pur essendo un fattore di regolazione si trasforma in un fattore che promuove la crescita cellulare, ma il concetto è proprio questo cioè che gli estrogeni, come i progestinici, sono soprattutto fattori di progressione e non fattori trasformanti cioè noi non avremo la trasformazione per effetto degli estrogeni della mammella in tessuto neoplastico. Oppure si hanno dubbi sull’alterazione sul equilibrio ormonale che possono avere direttamente un ruolo di trasformazione si ha per esempio per il carcinoma della prostata che è probabile che gli stessi estrogeni o che la caduta degli androgeni possa avere un ruolo nello sviluppo di una patogenesi, ma nel caso del estrogeno sono fattori di progressione cioè promuovono lo sviluppo del tumore che è stato determinato da altri fattori trasformanti di natura genotossica. La presenza di un

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effetto di controllo da parte dell'estrogeno, anche se in questo caso solo di proliferazione, può essere utilizzato per la terapia. Ad esempio il Tamoxifene (norvadex) è il farmaco neoplastico di gran lunga venduto che esista in quanto è un farmaco molto efficace e che serve a contrastare la crescita di tumori ormono-dipendenti che ha una azione antagonista sul recettore dell’estradiolo, ma altri farmaci come il Faslodex, più moderni del Tamoxifene, e che sono degli inibitori specifici che competono con l’ormone per il recettore e inibiscono la crescita rallentando la crescita impedendo all’ormone che è un fattore promuovente sulla crescita cellulare abbia azione e in questo modo si riesce a contrastare abbastanza bene l’insorgenza di un principio di proliferazione tumorale (ma rimuovere un tumore primario è sempre meglio).Ma quando decidere che questo tumore è ormono-dipendente? Andare a verificare se è presente o meno il recettore per l’estrogeno. Ma la cosa non è così semplice! Oltre a vedere se o meno presente quel tipo di recettore, mediante degli anticorpi specifici o se è presente il recettore deve funzionare, perché ci può essere ma non funzionante. Tutto questo lo possiamo sapere se è presente una proteina la cui espressione è regolata dall’ormone e vedere se è indotta o non indotta. La proteina più interessante è sicuramente rappresentata dal recettore del progesterone in quanto il recettore del progesterone è indotto dal recettore dell'estradiolo che induce anche la crescita di tessuto. Quindi bisogna osservare se è presente sia il recettore per l’estradiolo e del progesterone, se sono presenti entrambi i due recettori e sono funzionanti, evidentemente il tumore c’è e può essere considerato tumore ormono-dipendente. La terapia molto spesso prevede la rimozione, quando è possibile, affiancare antagonisti ormonali con il Tamoxifene. Questo tipo di terapia funziona abbastanza bene, infatti l’incidenza del tumore della mammella, tra le malattie neoplastiche, è il primo killer tra le donne perché colpisce tra 1,5 al 2% della popolazione femminile, ma il più del 20% si complica, purtroppo essendo un tumore molto aggressivo può dare metastasi ai polmoni, spesso alle ossa.Un'altra possibilità è che è presente il recettore del estradiolo ma è assente quello del progesterone, questo ci fa pensare che il recettore

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è presente ma non funziona bene non agendo con il DNA e non attivando la trascrizione quindi ci aspettiamo che non attivi neanche la proliferazione, di conseguenza terapia con antagonisti (Tamoxifene, Faslodex) non ha una buona risposta, però il fatto che ci sia il recettore del estradiolo è ancora un indice di differenziazione quindi i recettori tumori positivi sono in genere considerati meno aggressivi di quelli recettori negativi.Poi si può avere la condizione che sono assenti entrambi i recettori ed è quindi un tumore ormone indipendente in questi casi la terapia ormonale non può dare grossi risultati passando a terapie alternative.Infine abbiamo un caso strano, c’è il recettore per il progesterone ma non c’è quello del estradiolo, qui ci fa pensare che il recettore è presente ma non è riconoscibile dall’anticorpo, questo è un segno importante perchè fa vedere che c’è un frammento o qualcosa di molto simile paragonabile al recettore che viene attivato anche in assenza di ormone quindi esiste un’attività costruttivamente attiva sui geni ormone regolati che porta alla proliferazione di questo tessuto.I recettori steroidei non agiscono solo attraverso un meccanismo trascrizionale, quindi lo schema classico, dove c’è il recettore del estradiolo che induce proteine tra cui il recettore del progesterone e solo quando induce la trascrizione è in grado di stimolare la proliferazione cellulare, non funziona perché gran parte degli effetti proliferativi degli estrogeni sono mediati da pathway non genomici, non solo è evidente un interazione funzionale tra recettore degli estrogeni e i recettori della famiglia del EGF-HER2/ErbB2-neu (HER2-neu significa recettore 2 per il fattore di crescita epidermico umano, ErbB2 famiglia dei recettori epidermici dei ), oggi ogni qual volta ci si trova davanti un tumore della mammella viene richiesto il dosaggio, oltre che dei recettori, anche dell’oncogene neu perché neu riesce a stimolare una pathway proliferativa cellulare. Quindi si è visto che esiste un integrazione tra funzioni genomiche e meccanismi genomici non dipendenti dal estradiolo portando alla fine proliferazione cellulare.Un altro elemento molto importante il gene BRCA 1 e 2 che sono degli oncosoppressori dei regolatori che intervengono al livello della decisione della mitosi, mutazioni inattivanti dei geni BRCA 1 e 2

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predispongono a tumori molto aggressivi ereditari della mammella. Caso molto più interessante è il tumore della prostata, in quanto ancora da capire come mai il recettore che fino ad un certo momento funzionava bene poi di non funziona più determinando la trasformazione.Gli estrogeni oltre ad avere tutte quelle funzioni sul sistema vascolare, nervoso, osseo etc…, alla fine fa una cosa molto importante e cioè di determinare l’ovulazione che è necessaria per la riproduzione.Abbiamo visto che fino ad una certa età i livelli di estrogeni sono livelli molto bassi, dopodichè siccome vene rimossa l’inibizione da parte dell’ipofisi l’ovaio diventa molto più sensibile e l’ipofisi diventa molto più sensibile all’ipotalamo, si ha la salita della produzione degli estrogeni e poi di progesterone che porta alla maturazione del follicolo e alla comparsa del ciclo che ha una sua cronicità caratteristica e che il cui elemento determinante è caratterizzato dall’ovulazione che avviene dopo 15 giorni dalla maturazione del primo follicolo.Nell’ovulazione l’elemento determinate è l’ipofisi, dove in tutta l’età infantile i livelli di estrogeni sono molto bassi dopodichè ad un certo punto per effetto della disinibizione dell’asse ipotalamo ipofisario si comincia ad osservare un lieve aumento di LH e FSH a cui segue un aumento dell’estradiolo aumenta e fa deprimere la sintesi di FSH però nonostante questo per un effetto stranissimo è che nonostante ci sia un incremento dei livelli di estradiolo anziché avere una riduzione di FSH ed LH, per effetto del feedback negativo, si osserva un effetto di feedback positivo, è l’unico caso in cui questo avviene. Questo feedback positivo è fondamentale perché si abbia l’ovulazione, ripeto questo è l’unico caso di feedback positivo dimostrato determinato solo da una quantità elevata di estrogeni (superiore a 200 pg/ml) ma è importante perché solo in questo caso si ha quel aumento della pressione interna al follicolo necessaria per l’espulsione del ovulo.A questo punto, visto che è successo per la prima volta (menarca) questo evento si ripeterà con una cronicità sua caratteristica per tutta la vita fertile della donna, questo evento è chiamato Ciclo Mestruale che rappresenta l’evento di questo ciclo e caratterizzato dall’ovulazione dove è presente anche il corpo luteo il quel e produce una quantità enorme di progesterone.

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Il progesterone non ha un azione proliferativa intensa come quella del estradiolo però ha il compito di eutrofizzare (nutrire) soprattutto l’edomentrio, perché a questo livello si hanno una serie di modificazioni di tipo fenotipiche a carico dell’apparato genitale femminile che si può valutare attraverso l’esplorazione vaginale con la produzione di muco e soprattutto lo spessore dell’endometrio. Nella prima fase si ha una fase prevalentemente dominata dagli estrogeni che è una fase proliferativa caratterizzato da un aumento della cellularità e lo sviluppo di alcuni annessi come le arterie, le ghiandole che producono muco e questa fase dura fino all’ovulazione. Una volta che si è avuta l’ovulazione subentra l’azione del progesterone che porta ad un effetto differenziativo con produzione di nutrienti, sintesi di glicogeno e soprattutto ispessimento dell’endomentro, tutti elementi che dovrebbero consentire l’annidamento dell’ovocita qualora fosse fecondato che ha un tempo di 15 giorni, se non viene fecondato in questo tempo il corpo luteo va in atresia, livelli di progesterone scendono, anche l’endomentro si squama andando in emorragia con il flusso mestruale dove si noteranno dei brandelli epiteliali, caratterizzando la mestruazione per tutto il periodo fertile della donna.Se invece si annida il follicolo fecondato si ha lo sviluppo del feto con il sincizio trofoblasto e citotrofoblato incominciando a produrre gli ormoni necessari per sostenere la gravidanza e non la placenta la quale produce la gonadotropina che è necessaria per la stimolazione.La maggior parte delle sostanze vengono prodotte dal feto che è in stato di crescita che si auto sostiene che autoproduce formando il deidroepiandrosterone solfato (DHEAS che vene misurato nei maschi per l’attività ormonosintetica) viene soprattutto prodotto dalla surrenale fetale che viene trasformato in estradiolo estrone oppure il suo derivato idrossilato in estriolo che è un estrogeno molto rappresentato in questa fase. Quindi le ghiandole surrenali del feto sono la maggior fonte di produzione per gli ormoni steroidi soprattutto estrogeno, dopo la regressione del corpo luteo promuovono la crescita del feto e degli annessi e poi successivamente lo sviluppo delle mammelle, la lattazione in tandem con la prolattina e la dilatazione dei genitali esterni richiesti per il parto.Il progesterone è il più importante per la stabilizzazione e il

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sostentamento del feto durante la vita uterina e stimola ad esempio glicogeno per il nutrimento del feto.Quando non funziona il progesterone si chiamano ipofunzioni ovariche e l’evento caratteristico quando non funziona è la sospensione del ciclo mestruale fenomeno noto come Amenorrea. Le amenorree vengono distinte in Primarie e Secondarie. Primaria vuol dire che non c’è mai stato il menarca dovute da un mancato sviluppo o uno sviluppo ritardato delle gonadi dove si può avere Sindrome di Turner, ipopituitarismo, ipogonadismo monotropo, pubertà ritardata, carenze nutrizionali gravi, lesioni organiche. Secondario se ci sono state almeno due mestruazioni, anche non regolari, che vengono poi interrotte e possono essere distinte in fisologiche come gravidanza, allattamento e menopausa, patologiche deficit della funzione ovarica, iperprolattinemia, anoressia nervosa come diete molto rigide, malattie sistemiche come leucemie malattie autoimmuni la chemioterapia, stress molto intenso e sindrome dell’ovaio policistico.La sindrome dell’ovaio policistico o di Stein-Leventhal è una sindrome diffusissima, per molti anni non si era capita a che cosa fosse dovuta questa particolare condizione e alla fine si è venuti a capo che alla base di tutto c’è uno sbilanciamento della secrezione di LH e FSH infatti in alcuni soggetti si produce molto più LH che FSH porta una stimolazione delle cellule della teca una iperattività di sintesi di testosterone da cui tutti segni correlati che talvolta di notano in persone afflitte da ovaio policistico come una lieve peluria, qualche brufolo dovuto da un ipersecrezione di sebo, quindi segni di virilizzazione leggera. Ma il problema non è tanto per i caratteri esterni ma perché vi è un iperandrogenismo che porta da una parte ad un fenomeno di aromatizzazione d’altra parte la mancata produzione di FSH riduce l’attività dell’aromatasi quindi gli androgeni sono molti però gli estrogeni sono pochi quindi un mancata concentrazione di estradiolo (inferiore a 200pg/ml in quanto necessari per determinare il doppio feedback positivo che porta allo scoppio dell’ovaio) può portare a dei cicli inefficaci in cui l’ovaio non esplode e quindi questo follicolo si ingrandisce sempre di più proprio per una mancata esplosione e si osservano dei follicoli enormi. Mentre per l’androgeno si accumula ma se il soggetto è afflitto da obesità si osserva un

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accentuata aromatizzazione extraghiandolare che porta un eccesso non di estradiolo ma di estrone che va ad inibire la secrezione in senso negativo di LH e FSH per cui si perpetua questo ciclo all’infinito. Riassumendo c’è uno sbilanciamento tra FSH e LH, LH produce molto testosterone che viene aromatizzato in estrogeni ed estrone che determina una inibizione della produzione di FSH che non fa produrre aromatasi quindi non si hanno produzione di estrogeni non fanno scoppiare il follicolo quindi avrà un ovaio enorme pieno di follicoli molto grossi.Per quanto riguarda la gonade maschile è costituito soprattutto dal testicolo e come tutte le gonadi ha una doppia funzione una endocrina che è sostenuta dalle cellule di Leyding che è il parenchima endocrino del testicolo e da una funzione gametogenetica rappresentata appunto dagli spermatozoi che sono il frutto della spermatogenesi.Se si osserva una sezione istologica si può notare una struttura canalicolare in cui si notano dei “peli” che non sono nient’altro che le code degli spermatozoi che si muovono all’interno dei canali seminiferi. Tutto intorno si trovano le cellule di Sertoli separata da una membrana basale dove sono presenti le cellule di Leyding che producono il testosterone, che viene prodotto quasi esclusivamente in risposta al LH secreto dall’ipofisi.Ogni giorno ne vengono prodotti circa, se non vengono utilizzati, 250 milioni e la loro produzione parte dalla cellula staminale che sono gli spermatogoni (cellule diploidi) che vanno incontro a due meiosi quando sono allo stato di spermatociti dopodichè si trasformano in spermatidi che man mano salgono dallo strato basale al lume, fino ad arrivare spermatozoi, cellula gamentica definitiva che sarà eliminata verso l’esterno dei tubuli seminiferi. Una cosa molto importante, a differenza della donna dove il patrimonio dei gamenti è limitato, invece gli spermatozoi fino alla pubertà ci sono solo spermatogoni che si cominciano a riprodurre sotto l’effetto del testosterone con la pubertà e cominciano immediatamente a riprodursi, indifferentemente se vengono utilizzati o no, e a differenziarsi. Quindi nel testicolo immaturo troviamo prevalentemente spermatogoni che sono cellule staminali con corredo cromosomico diploide che si riproducono fino alla meiosi soltanto quanto arriva il testosterone vengono trasformate

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in spermatociti e questo loro passaggio è caratterizzato dal fatto che entrano nella prima divisione meiotica che dura alcuni giorni (16) e per effetto di questo fenomeno avremo una riduzione del numero di cromosomi che trasforma queste cellule a cellula aploidi che poi si trasformeranno successivamente in spermatidi che è la spermatogenesi vera e propria, durante la quale acquistano il flagello, che conferiscono un elevata mobilità, grazie alla dineia una proteina che fa muovere il flagello, che è fondamentale per la fertilità, infatti la maggior parte delle impotenze maschili da una a-dinamia dei spermatozoi. Inoltre sulla testa dello spermatozoo sono presenti degli enzimi detti acrosoma necessari per lisare la membrana dell’ovocita. Gli enzimi acrosomiali derivano dall’apparato del golgi.Alla fine della maturazione avremo degli spermatozoi che si libera dell’eccesso di citoplasma che può essere secreto nei tubuli seminifesi, fenomeno detto spermiazione.La cosa importante è che gli spermatociti vengano reclutati solo quando si hanno livelli adeguati di testosterone che ha una funzione molto importante per quanto riguarda la proliferazione e la differenziazione. In assenza di testosterone anche in soggetti genotipicamente maschi possono avere un fenotipo femminile o fortemente femminilizzati, infatti la patologia da testosterone è una patologia del fenotipo maschile, anche se hanno molta importanza i tumori ormono-dipendenti tipo quelli della prostata.L’importanza delle cellule inerziali è basata sulla produzione dell’ormone in quanto fondamentale sia per la produzione degli spermatociti che per la differenziazione del sesso fenotipico.La secrezione del testosterone avviene con il solito sistema l’ipotalamo che secerne GRH che fa liberare FSH e LH dal ipofisi che raggiungono il testicolo dove stimolano la produzione di testosterone attraverso le cellule di Leyding e le cellule di Sertoli producono l’inibina, caratteristica maschile della gonade maschile. Abbiamo visto che nel caso dell’ovaio c’è una cooperazione stretta tra LH che produce i precursori e FSH l’estradiolo, invece nel testicolo FSH e LH in qualche modo non agiscono in tandem come nell’ovaio, ma cooperano in qualche modo, ma l’asse di regolazione e diverso. Il testosterone è quasi esclusivamente regolato dalla secrezione di LH

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che agisce solo sulle cellule di Leyding, il testosterone inibisce con feedback negativo ipotalamo ed ipofisi. Al contrario FSH agisce sulle cellule di Sertoli che le fa riprodurre, fa attivare le funzioni metaboliche, e queste producono l’inibina che inibisce esclusivamente FSH. Una cosa importante è che FSH controlla una proteina ABP che è molto concentrata nei tubuli seminiferi delle cellule del Sertoli la cui funzione è riconsentire una concentrazione molto elevata di testosterone all’interno del testicolo.Gli effetti fondamentali del testosterone sono evidenti in quanto sono legati alla differenziazione del fenotipo, aumenta la concentrazione nel corso degli anni dove avrà una salita intorno ai 13/14 anni dove si osserveranno lo sviluppo dei caratteri sessuali esterni a una particolare morfologia dei peli pubici e anche ad uno sviluppo lineare del soggetto.Il testosterone è appunto un ormone differenziativo agisce su quasi tutti gli organi, agisce sulla cute con la produzione di sebo, conferisce una struttura ai peli della testa al livello recettoriale che regola la caduta dei capelli, stimola la crescita della barba, determina l’allungamento del pene, la pigmentazione dello scroto, l’allungamento dell’uretra, lo sviluppo della prostata molto importante perché questo ci conduce ai tumori della prostata ormono-dipendenti. Nei genitali interni conferisce crescita dell’epididimo, dei deferenti, delle vescicole seminali. Sul sistema nervoso presiede sullo sviluppo del fenotipo psichico maschile (libido maschile), la laringe con un tono più basso dovuto ad un allargamento della laringe, incremento degli eritrociti infatti sono molti di più rispetto alle donne, incremento della massa muscolare e distribuzione aneroide (forma a mela) dell’adipe. Importante gli effetti metabolici in quanto il testosterone determina un incremento della sintesi di VLDL, LDL e una riduzione HDL, naturalmente controlla la produzione degli spermatozoi determinando una produzione delle cellule del Sertoli. Quando abbiamo un mancato funzionamento del testosterone abbiamo una ipofunzione e una iperfunzione. Nell’ipofunzione se avviene nella vita fetale si ha lo pseudo ermafroditismo. Nella adolescenza nell’adulto possiamo avere ipogonadismo ipergonadotropo e ipogonadismo ipogonadotropo.

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Nella forma ipergonadotropo abbiamola sindrome di Klineferlter (XXY) il testicolo diventa duro non risponde con scarsa funzione testicolare. La sindrome di Reifenstein deficit del recettore presente nel testicolo. L’anorchia mancanza del testicolo. Insufficienza secondaria ad esempio per effetto di malattie infettive o di altre circostanze traumatiche, anorchia congenita, aplasia germinale, Mentre nella forma ipogonadotropo abbiamo Enuncoidismo, deficit di LH o FSH, panipopituitarismo, criptorchidismo quando il testicolo viene ritenuto in addome e quindi con scarso funzionamento in quanto il testicolo teme il caldo rallentando molto la funzione gametogenetica che quella endocrina e il varicocele presenza di varici nel plesso testicolare che possono interferire ma che colpisce soprattutto gli adulti. Orchite autoimmune cioè fenomeni infettivi che possono portare malattie autoimmuni in quanto la vaginale del testicolo rappresenta una di quelle zone escluse dal sistema immune. Farmaci, radiazioni effetti iatrogeni.Effetti ipogonadotropi sono dovute essenzialmente da difetti genetici o da gonadotropine però si può avere una deficienza sistemica come AIDS, emocromatosi cioè accumuli di metalli, aplasia delle cellule germinali, obesità o mal nutrizione.I disturbi della differenziazione sessuale sono un fenomeno molto legati soprattutto legato all’androgeno per quanto riguarda la differenziazione maschile ma bisogna tener conto che vi sono altri tipi di differenziazione sessuale come sesso cromosomico (maschio femmina) sesso gonatico (testicolo, ovaio), sesso fenotipico, uno dipendente dall’altro, ma talvolta questa catena si interrompe legato al fatto che in mancanza di un segnale positivo a prescindere da quello che c’è scritto nei cromosomi diventeremo tutti di sesso femminile cioè la nostra evoluzione naturale va verso il fenotipo femminile. In soggetto che hanno il cromosoma Y, che a differenza del X che è un cromosoma enorme, ha una regione che serve a differenziare il sesso e produce una serie di sostanze come l’antigene WAY che consentirà la differenziazione della gonade in senso maschile che consentirà la produzione di testosterone se è presente il testosterone avremo la differenziazione dei caratteri sessuali in senso maschile.

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Migliaccio 1.6 (Mercoledì 9 Novembre 2011)

ErmafroditismoTiroide

Come abbiamo detto esistono quattro livelli di differenziazione sessuale, uno genetico, uno gonadico, uno fenotipico e uno psicologico.Come detto esiste una tendenza verso il fenotipo femminile cioè in mancanza di un segnale positivo che modifichi lo stato delle cose infatti sia le gonadi che l’aspetto (fenotipo) evolve verso un aspetto femminile. Infatti un fenotipo 44 XX porta progressivamente ad una differenziazione che non è molto veloce da dove parte dalla corticale del mesonefro primitivo il quale si divide in due una zona midollare che darà origine allo stroma e una corticale che darà i follicoli ovarici e in un giro di settimane darà la differenziazione del fenotipo sia interno che esterno in senso femminile, se invece è presente un cromosoma XY dove Y è presente una regione autosomale dove risiedono una serie di geni che modificano il fenotipo in una maniera non semplice. Anche qui si parte da una zone mesonefrica che si divide in due sezioni, una che darà origine all’epitelio seminifero e una allo stroma. La prima cosa che si osserva è l’espressione di un antigene che si chiama HY che è un componente del complesso maggiore di istocompatibilità il quale è il responsabile del misterioso rigetto nel trapianto di cute maschile nella donna proprio perché si ha un espressione di rigetto non self che HY quindi lo si può considerare più come un marker, ma in realtà il concetto HY è molto vago perché esiste anche un altro antigene HY che si presenta solubile ed oggi viene identificato come MIF cioè il fattore antimulleriano che inibisce lo sviluppo dei dotti di Muller. Comunque sia una volta manifestato questo antigene osserveremo che le cellule staminali si differenziano in cellule di pre-sertoli e poi successivamente in cellule di sertoli, mentre in corrispondenza dell’interstizio cominciano a nascere altre cellule di origine epiteliale che diventeranno le cellule di Leyding. Le cellule di sertoli produrranno il fattore antimulleriano che va ad inibire la progressione dei dotti di Muller, invece la cosa più importante sono le cellule di Leyding infatti sono proprio queste cellule a differenziare il

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feto da sesso femminile a sesso maschile mediante la produzione di testosterone che per azione della 5-α-reduttasi si trasforma in diidrotestosterone e determina la mascolinizzazione del seno urogenitale e quindi della prostata e delle vescicole seminifere, dei genitali esterni e conduce alla differenziazione maschile. Questo tipo di processo dura anche 120 giorni all’incirca 4 mesi quando appunto si effettua l’ecografia e si è sicuri che il sesso sia differenziato verso il senso femminile o maschile. La differenziazione è lenta e si completa intorno a i 4 mesi con la completa morfogenesi dei genitali esterni, invece già dopo un mese se si ha una differenziazione, nel caso maschile, i tubuli seminiferi e dopo un poco le cellule di Leyding. Al livello interno i dotti mulleriano nella donna daranno origine alle tube Falloppio nel maschio regrediscono formando il legamento rotondo, intorno ai 40 si incornicia ad avere la differenziazione dei genitali esterni e di conseguenza interni.Ritornando all’antigene HY insolubile non è nient’altro che un antigene di istocompatibilità quindi non ha un ruolo efficace nella trasformazione, mentre HY solubile altro non è che MIF che porterebbe semplicemente solo alla regressione dei mulleriani.Ciò che determina la trasformazione, nel caso della differenziazione maschile, è un complesso poligenico detto SRY dove il gene più importante di questa regione si chiama ZFY uno zinc finger, altro non è che un regolatore della trascrizione che induce l’espressione di proteine coinvolte nel differenziamento o nella migrazione delle cellule che porterà alla morfogenesi maschile infatti le cellule di Leyding porteranno testosterone dove indurrà la formazione dei dotti di Wolf quindi dei dotti seminiferi, vaso deferente, vescicole seminali ed epididimo. Dall’altra parte una volta che il testosterone si riduce a DHT (diidrotestosterone) porta allo sviluppo del pene e dello scroto e quindi alla differenziazione dei genitali esterni.Uno dei disturbi più famosi è sicuramente la sindrome di Turner caratterizzata dall’assenza di uno dei due cromosomi X praticamente il cariotipo di queste persone è 45X0 dove un soggetto X0 si presenterà un fenotipo femminile. Questa sindrome può originare da una disfunzione a vari livelli, ad esempio può avvenire una disfunzione allo spermatocita primario dove si avranno dei

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spermatociti secondari e poi spermatozoi apolidi con un cariotipo 22XY e un cariotipo X0. Se lo spermatozoo 22XY trova la sua X, che proviene dalla madre, avremo un cariotipo 47XXY noto come sindrome di Klinefelter. Mentre se si trova lo spermatozoo senza l’eterocromosoma può solo trovare la X da parte dell’ovocita materno dove avremo in 45X0.La sindrome di Turner è appunto un cariotipo difettivo e una serie di conseguenze dove mancherà il corpo di Barr, mostrerà una serie di caratteristiche fenotipiche come bassa statura, collo a forma di pipistrello, torace a scudo, gomito valgo e alcune volte anche patologie cardiache. Tutto questo è dovuto a disturbi una serie di astrazioni del cromosoma X. Nel caso di una donna con questa sindrome, a livello del ovaio, sembra incredibile, ci possono essere delle astrazioni meno gravi che possono permettere la riproduzione.Per quanto riguarda le patologie da 47XXY in questo caso avremo un soggetto di fenotipo maschile, perché Y funziona sempre, è una patologia non rarissima e si nota uno sviluppo dello sviluppo testicolare cioè lo sviluppo non va oltre gli spermatociti con canali seminiferi ipotrofici e quello che accade sono anomalie dello sviluppo testicolare, degenerazione dei tubuli seminiferi, scomparsa dell’epitelio germinale. Si presenta anche un effetto di ipoandrogenismo che è considerata come prima causa di ipogonadismo ipergonadotropo dove osserviamo segni come: la ginecomastia dove si hanno livelli molto alti di aromatizzazione di testosterone con formazione di estradiolo che può determinare la comparsa della ginecomastia, ancora, la azoospermia dove i testicolo sono piccoli duri e ipotrofici, il testosterone si riduce ma l’estradiolo è presente ma non ci dovrebbe essere, non è presente inibina, sono molto elevati i livelli di FSH e LH (considerato il paradigma del ipogonadismo ipergonadotropo), è alta anche la SHBG “Sex Binding Hormone Globulin” Globulina leganti gli steroidi sessuali precisamente testosterone e estradiolo. Spesso si associa ad una intolleranza al glucosio. Chi è affetto da ginecomastia si presenta con una distribuzione ginoide dell’adipe cioè vita stretta e fianchi larghi, presentano una statura più alta del normale, un fenotipo piuttosto aggressivo.

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Per quanto riguarda i disturbi del sesso gonadico, come abbiamo visto se è presente la Y si va verso la differenziazione maschile se non è presente si va verso la differenziazione femminile, questi disturbi sono dovuti ad una gonade non ben differenziata e questo è causato da un mescolamento tra geni X e Y. Questa sindrome ne è caratteristico gli ermafroditi veri dove la caratteristica fondamentale è che coesiste sia tessuto gonatico maschile che femminile, può esistere sotto forma del ovotestis cioè una gonade indifferenziata in cui coesistono sia tessuto germinativo maschile che ovarico o talvolta ci può essere da una parte l’ovaio dall’altro il testicolo in genere ritenuto in addome.I disturbi del sesso fenotipico sono i pseudo-ermafroditismi e sono soggetti che hanno un sesso cromosomico definito, una gonade definita però il fenotipo non corrisponde al genotipo o alla gonade e questo può succedere perché nella differenziazione sessuale quello che gioca tutto è soprattutto il testosterone, infatti in un soggetto cariotipo femminile con un testosterone molto alto si ha uno pseudo-ermafrodita maschile, per il contrario maschile deve succedere che bisogna avere qualche disturbo dell’ormonogenesi e non tanto al livello genetico, in quanto abbiamo visto che il sesso è definito da per effetto dei geni della gonade presenti sul cromosoma Y, infatti un soggetto presenta i caratteri sessuali maschili ma appare come una donna anche di bello aspetto.Lo pseudo-ermafrodita femminile si può avere per un deficit di due enzimi la 21-idrossilasi e 11-β-idrossilasi la conseguenza di questi deficit ormonali è che la corticale del surrene che porta ad una produzione eccessiva di androgeni durante la vita fetale andando a interferire con i genitali esterni.Alla fine dell’organogenesi per il cortisolo c’è bisogno dell’azione essenziale della 21-idrossilasi e subito prima viene la 11-β-idrossilasi che trasforma i precursori al destino opposto. Immaginiamo che il gene che codifica la 21-idrossilasi si blocca e quindi non lo codifica più, in questo caso non si ha più cortisolo, di conseguenza ACTH stimola la corticale del surrene non riesce a produrre cortisolo però produce tutti i precursori dove vengono captati dagli androgeni che finiscono per mascolinizzare il fenotipo. Come segni caratteristici non si ha più la sintesi di mineralcorticoidi, ne di cortisolo ma molti

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androgeni, quindi si ha ipovolemia, ipotensione, netto pseudo-ermafroditismo femminile, nel caso del maschio si può avere una precocità dei caratteri sessuali.Nel caso del deficit del 11-β-idrossilasi si ha una forma di pseudo-ermafroditismo con ipertensione però presenta tutti i caratteri dello pseudo-ermafroditismo come virilizzazione, ambiguità genitale etc… L’ipertensione è data dal questo blocco dove tutto il deossicortisolo viene deviato verso la produzione di androstenedione che poi si trasformerà in testosterone (virilizzazione del fenotipo) ma anche deviato verso la produzione di deossicorticosterone (DOC) dove presenta una altissima attività mineral attiva e quindi una potentissima ritenzione di sodio facendo salire la pressione.Invece se si ha un deficit della 21-idrossilasi la situazione appare più semplice in quanto non si forma il DOC e neanche l’aldosterone quindi non si ha un effetto mineral attivo ma perdita di sodio e perdita di Sali in generale, quindi ipotensione e tutti i precursori a partire dal idrossiprogesterone vengono deviato verso l’androstenedione e successivamente verso il testosterone con effetto della virilizzazione del fenotipo.Quindi per avere un ermafroditismo femminile ci deve essere molto testosterone e quindi ci deve essere un blocco basso della sintesi degli steroidi al livello della corticale del surrene tale che i precursori vengono tutti deviati verso la produzione di androgeni.Al contrario nello pseudo-ermafroditismo maschile, pur avendo il cariotipo XY e testicolo non produce testosterone, evidentemente ci deve essere una mutazione nei primi enzimi coinvolti nella steroidogenesi questi enzimi sono la 17-α-idrossilasi la 3-β-idrossisteroido-deidrogenasi o addirittura la desmolasi che trasforma il colesterolo in precursori primari. Nel caso che si tratti una donna si può avere amenorrea primaria, ma soprattutto nel maschio si può avere pseudo-ermafroditismo maschile e ipertensione.Nel caso della 3-β-idrossisteroido-deidrogenasi nella donna si può avere una modica virilizzazione e iogenitalismo maschile.Mentre nella 20/22 desmolasi si ha blocco totale della sintesi dell’ormonogenesi con surrenalismo grave, se prende sia testicoli che

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surrene è incompatibile con la vita, ma se prende solo al livello testicolare si ha solo uno pseudo-ermafroditismo maschile.Una della cause più frequenti del disturbo della differenziazione maschile (pseudo-ermafroditismo maschile) è la resistenza periferica, cioè si ha presenza di testosterone ma manca il recettore degli androgeni e questa mancanza può essere totale detta sindrome di Morris o incompleta detta sindrome di Lanfestain.

La Tiroide è costituita da due lobi tenuti insieme da un minuscolo istmo che fa sede nel collo, in condizioni normali non dovrebbe essere palpabile ma nel caso di ipertrofia è palpabile se facciamo deglutire il paziente, pesa circa 12g e la sua struttura istologica si presenta formato da un tessuto follicolare dove notiamo delle cavità circondato dall’epitelio secretivo, il quale epitelio cambia profondamente aspetto in base all’attività infatti se non presenta attività si presenta quasi pavimentoso se mostra attività diventa cilindrico ma soprattutto se appare disteso, filiforme in quanto è pieno di una sostanza detta Colloide che è di natura glicoproteica rappresentata quasi esclusivamente dalla tireoglobulina proteina essenziale per la sintesi degli ormoni tiroidei che non avviene in fase libera ma mediante un processo che è la iodinazione che avviene su molecole di tirosina che sono comprese ancora nella struttura primaria della molecola della tireoglobulina, in seguito vene digerita, proteolizzata e vene liberata sotto forma di triiodotironina e la tetraiodotironina (T3 e T4).La differenziazione avviene verso VIII/X settimana si ha la sintesi sia di TRH che TSH, alla X settimana inizia la sintesi di tireoglobulina che aumenterà fino alla fine, alla XII settimana si ha fine della morfogenesi ma la cosa fondamentale è in grado di sintetizzare autonomamente l’ormone perché la fase più importante e cioè la trasformazione di una tiroxina in uno ormone tiroideo è la iodinazione cioè una incorporazione di iodio che trasforma la tirosina in 3-monoiodotirosina (MIT) e 3,5-diiodotirosina (DIT). Un residuo di MIT e uno di DIT per condensazione formeranno all'interno del lume follicolare 3,5,3'-triiodotironina (T3) mentre due residui di DIT daranno origine ad una

molecola di tiroxina (T4) ormone tipico della tiroide. Quindi dalla XII

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settimana avremo sintesi degli ormoni tiroidei, ma i livelli restano bassi fino alla XX settimana e poi aumentano. Alla nascita risulta una buona quantità di ormoni tiroidei che gli serviranno per una serie di cose.Noi ci aspetteremo che la tiroide sia sempre davanti al faringe invece non è spesso in queste zone ma si può collocare in zone particolarmente pericolose come ad esempio nella zona retro glottidea cioè alla fine della lingua che occlude con grosse difficoltà nella deglutizione oppure alla base della lingua oppure in posizione sottolinguale talvolta anche nella zone endotracheale oppure si può sviluppare nella regione retrosternale.Per quanto riguarda gli ormoni tiroidei, i più importanti sono T3 e T4,

meglio note come tetraiodiotironina che deriva dalla sintesi di due diiodotirosine e triiodotironina teoricamente deriverebbe dalla sintesi di una monoiodiotirosina con una diiodotirosina, tutto questo avviene al livello della tireoglobulina, ma in realtà viene prodotta tutta come tetraiodotironina e la triiodotironina essendo molto più attiva della tetraiodotironina avviene per deiodinazione che viene operata da enzimi che si chiamano deiodinasi e che possono portare sia alla formazione di triiodotironina che di R-triiodotironina (R=revers) che è un composto che viene fuori nei dosaggi radioimmunometrici ma che non è assolutamente attiva. Quindi normalmente la T4 viene

convertita a prodotto T3 dalla 5-deiodinasi, può essere convertita a R-

T3 dalla 5-deiodinasi. Questo enzima è moto importante perché è

quello responsabile dall’inattivazione dell’ormone perché la T3 può

essere convertita definitivamente in T2 che è inattiva ed è il

meccanismo con cui viene spento il meccanismo periferico di questi ormoni.La cosa più importante che si deve sapere della tiroide è che senza non si vive, tant’è che nei soggetti costretti alla chirurgia ad esempio per carcinomi, si deve fare una terapia sostitutiva “Eutirox”.La funzione della tiroide è una funzione di equilibri di vari metabolismi, inoltre ha una funzione di regolazione sulla sensibilità degli ormoni della midollare del surrene perché regola direttamente il recettore β-adrenergico.

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La sintesi di questi ormoni parte da un enorme proteina (660kDa) quale la tireoglobulina, lo iodio viene collocato sulle tirosine dove formano legami covalenti all’interno di questa grossa macromolecola, poi viene captata dai lisosomi e fatta a pezzi e vengono liberati questi aminoacidi con lo iodio dopodichè si hanno i T3 e T4Caratteristica fondamentale di questi ormoni è la presenza dello iodio sulla tirosina, lo iodio può essere solo introdotto dall’esterno visto che non abbiamo fonti endogene di iodio, vene introdotto all’incirca di una dose di 0.5mg al giorno. Quasi tutto lo iodio che riusciamo a immagazzinare, circa 8mg, va a finire nella tiroide che lo utilizza per produrre gli ormoni tiroidei dove poi vanno ai tessuti dove vengono poi in parte catabolizzati e dispersi, alla fine quasi tutto quello che introduciamo lo ritroviamo nelle feci 488mcg e 488mcg nelle urine.Lo iodio è fondamentale per l’ormonogenesi e anche qui vene regolata dal asse ipotalamo ipofisi dove ipotalamo rilascia il fattore TRH che va ad agire sul TSH che stimola la tiroide che a questo livello il TSH essendo un recettore di membrana legato ad una G-protein, attiva adenilato ciclasi e il secondo mediatore cAMP producendo due effetti fondamentali: al livello del sistema trascrizionale attiva il ciclo di Krebs e un intensa attività cellulare, induce la sintesi della tireoglobulina e tutti gli enzimi coinvolti nell’ossidazione dello iodio nella sintesi degli ormoni tiroidei. A questo punto la tiroide riproduce gli ormoni tiroidei e soprattutto tetraiodotironina la quale va in circolo viene in gran parte deiodinata e trasformata in T3 che è il regolatore della secrezione che agisce con

un meccanismo a loop breve perché inibisce la sensibilità della ipofisi alla secrezione dell’ipotalamo riducendo il rilascio di TSH.L’ipotiroidismo di diagnostica non tanto per i valori di T4 in quanto può

avere picchi dovuti alla distruzione di tipo infiammatorio del tessuto e quindi liberazione anomala di questo ormone, ma lo si può vedere perché l’ipotiroidismo è caratterizzato da alti livelli di TSH in quanto il ci mette un po’ di tempo per essere regolato, quindi se i valori rimando alti nel tempo vuol dire che il soggetto è ipotiroideo.L’altro fattore limitante è rappresentato dallo iodio dove essere sottoposto ad una serie di processi, dove prima di tutto deve essere

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ossidato (I- a I+) poi sotto azione del TSH, viene incorporato dalla tirosina dove può esser incorporato in una singola posizione o una doppia posizione. Dopo che è avvenuta l’incorporazione si formano le iodiotirosine, dove sulla tirosina presenta un ossidrile OH all’estremità, grazie alla presenza del OH si lega ad altre tirosine formando le Tirodine. Tutto questo avviene nel follicolo all’interno della colloide la quale viene captata mediante un processo di pinocitosi dalla cellula follicolare tiroidea, proteolizata attraverso enzimi lisosomiali e secreta al polo vascolare della stessa cellula tiroidea e quindi messa in circolo.La regolazione dello ioduro può avvenire in vari sistemi: diminuendo la risposta della tiroide al TSH, inibisce la sua ossidazione con un effetto di Wolff Chaikoff (effetto paradosso), riduce dell'uptake dello iodio stesso da parte delle cellule tiroidee, e inibisce, ad alte concentrazioni, la secrezione degli ormoni tiroidei. Quindi lo iodio ha una regolazione sull’attività tiroidea perché all’inizio stimola l’attività, quando poi la concentrazione di iodio circolante aumenta abbiamo l’effetto paradosso in cui si ha un inibizione sia dell'uptake dello iodio stesso sia della sintesi degli ormoni tiroidei. A questo punto gli ormoni tiroidei possono agire, vanno in circolo e trovano dei recettori sugli organi bersaglio, qui entrano all’interno delle cellule e non agiscono a livello delle membrane, in quanto appartengono alle superfamigle degli ormoni steroidei e non alla famiglia dei dipeptidi normali anche se presenta la stessa struttura, una regione che lega il DNA, una regione ginocchio, una regione cerniera e una regione che lega l’ormone con il dominio carbossi terminale. Questo recettore è presente in vari punti, nel citoplasma, moltissimo nei nuclei, e un poco nei mitocondri dove vanno ad aumentare l’attività della pompa del sodio, al livello della membrana, aumentando il consumo di ATP.Gli ormoni tiroidei svolgono una quantità notevole di cose: stimolano la termogenesi, infatti in soggetti esposti all’azione degli ormoni tiroidei presentano una temperatura basale più alta; sul metabolismo proteico svolge un azione tanto positiva quanto negativa, per i carboidrati in un certo aspetto aumenta l'uptake del glucosio ma ne aumenta l’utilizzazione; stimola il metabolismo dei lipidi, infatti si sa

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che l’eccesso di ormoni tiroidei fa dimagrire; stimola il consumo ed il metabolismo delle vitamine; ha un azione sul sistema nervoso simpatico e cosa importante promuovono il differenziamento del sistema nervoso centrale, stimolano la crescita dell’assone, stimolano la sintesi degli RNA necessari per la produzione della trasmissione dell’impulso, sul sistema nervoso simpatico fanno una cosa molto importante perché aumentano la sensibilità alle catecolamine ad esempio se una persona ipertiroidea va dal medico perché presenta sintomi tipo palpitazioni, diarrea, un respiro molto frequente, questo non è dovuto all’azione degli ormoni tiroidei direttamente a carico del polmone, del cuore o dell’intestino ma semplicemente ha la risaltata sensibilità degli effetti delle catecolamine mediate dal recettore β-adrenergico. Quindi sul cuore ha un azione cronotropa e inotropa positiva aumenta la forza di contrazione e la frequenza cardiaca, aumenta la frequenza respiratoria, aumenta la peristalsi intestinale, ci possono essere alterazioni del tono muscolare; aumenta l’escrezione di calcio e di fosforo; riduce la sintesi di colicalciferolo; stimola il riassorbimento osseo.

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Migliaccio 1.7 (Lunedì 14 Novembre 2011)

Ipo e Iper TiroidismoParatiroidi e Regolazione Calcio-Fosforo

Ricordiamo che gli ormoni tiroidei sono dei dipeptidi iodinati noti come tiroxina o tetraiodotironina T4 e triiodiotironona T3 che è molto più

attiva della T4, la quale può essere sintetizzate sia come tale perché

vengono sintetizzate per la fusione di due iodiotironina poi viene deiodinata dalle deiodinasi la quale è importante per inibire la secrezione di TSH da parte dell’ipofisi quindi responsabile della retro regolazione però sempre per un processo di deionizzazione.La funzione degli ormoni tiroidei, come abbiamo gia detto, sono molto importanti per stimolare una serie di attività come ad esempio svolge una serie di regolazioni toniche sull’attività di molti enzimi coinvolti nel metabolismo come agire sulla pompa sodio/potassio per mantenere il gradiente del ATP, metabolismo dei grassi e dei glucidici etc…Ha una funzione di coordinamento e cioè hanno la stessa funzione degli ormoni steroidei, questi due ormoni entrano nella cellula e si legano ad un recettore, che a differenza di quelli steriodei, risiede stabilmente nel nucleo ed è legato permanentemente sul DNA e quando si lega avvia la trascrizione di geni specifici.Nel mitocondrio è coinvolto in una serie di funzioni che riguarda il controllo degli enzimi ossidativi come la succinato deidrogenasi, la glicerolo fosfato deidrogenasi, acido grasso sintetasi, enzima malico incrementando la sintesi di NADPH, inoltre attiva la funzione glutammato aspartato transaminasi.L’importanza degli ormoni tiroidei la notiamo quando sono deficitarii oppure quando ce ne è troppo e si parla di ipertiroidismo e tireotossicosi, dove per tireotossicosi si intende che la concentrazione degli ormoni tiroidei livelli tali da determinare effetti tossici ed è indipendente dall’attività della tiroide. Invece si parla di ipertiroidismo quando si ha una iperattività della ghiandola dove ne fa caratteristico il basso livello di TSH.Quando si hanno effetti tossici tiroidei, come gia menzionato, alcuni sono specifici di malattie che possono determinare tireotossicosi o

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ipertireodismo. Altri sono tipici di qualsiasi altra produzione di eccesso di ormoni tiroidei.In genere un paziente che si lamenta di essere nervoso agitato, non riesce a dormire e non riesce a concentrarsi, presentano palpitazioni o cardiopalmo che si manifesta molto spesso è talmente forte il polso che si può arrivare a forme che si chiama dissociazione dei nodi di conduzione fino alla fibrillazione atriale. Il soggetto ha fame e non ingrassa, molta sete, perdita di peso. Un'altra caratteristica è talvolta un tremore che viene collegato con questo stato di ipereccitabilità accompagnato con sintomi di nervosismo.Poi ci sono dei segni che sono caratteristici della malattia che può avere determinato questa situazione di tireotossicosi ad esempio la malattia di Flaiani-Basedow-Graves, che sostanzialmente è una malattia autoimmune che è caratterizzata dal esoftalmo o proptosi che si presenta come una protrusione del bulbo oculare oltre la rima palpebrale, l'acropachia cioè pelle ispessita, si nota anche il classico gozzo.Le cause di tiretossicosi può essere associata ad ipertiroidismo o non associata cioè la tireotossicosi è un alto livello di ormoni tiroidei che può essere associata ad una esagerata funzione della tiroide o può essere non associata.Associata a ipertiroidismo aumentata secrezione di TSH è molto rara che ci sia un ipertiroidismo di secondo grado legato all’ipofisi, ma più comune è sicuramente l’adenoma tossico o di Plummer, il gozzo tossico multi nodulare legato ad una patogenesi globale.Poi abbiamo forme che non sono associate a ipertiroidismo ma c’è tireotossicosi in quanto è una colpa esterna (tipo farmaci) ad esempio una volta si prescrivevano ormoni tiroidei per dimagrire causando tireotossicosi dovuta da un eccesso di farmaci, oppure produzione ectopica (presenza di tumori metastatici) come ormoni come TSH ma soprattutto T4, oppure la rottura della tiroide con conseguenza

liberazione di colloide e ormoni tiroidei che possono provocare una situazione transiente di tireotossicosi.Come abbiamo detto la malattia di Flaiani-Basedow-Graves è caratterizzata da una malattia autoimmune dove vengono prodotti

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degli anticorpi diretti contro il recettore del TSH presente nella tiroide. Questa immunità è di tipo 6 o 5 a seconda dei casi, detti anche gli anticorpi stimolanti dove si legano ad un recettore, in questo caso ormonale, e questo stimola la produzione di T3 e T4, ma è difficile

governare questa situazione a livello di feedback, se non con farmaci mirati che inibiscono la produzione di ormoni tireoidei, in quanto l’anticorpo anti recettore TSH si legano al recettore del TSH e stimolano l’attività, si ha produzione di T3 e T4 che va ad inibire in

maniera radicale il TSH, infatti questi pazienti il TSH non ce l'hanno proprio, ma l’anticorpo continua a produrre enormi quantità di ormoni tiroidei. C’è da dire che la malattia non si manifesta ma si ha solo un aumento dei T3 e T4 e scende di conseguenza il TSH.

La diagnosi di ipertireodismo e ipertireotossicosi la si fa quando il paziente in presenza di sintomi cardiaci il paziente incomincia a lamentare di insonnia con livelli molto bassi di TSH.L’adenoma tossico di Plummer, anche qui vi è una situazione simile con un TSH molto basso perché c’è una produzione molto elevata di T3 e T4 ma in questo caso non ci sono gli anticorpi ma il recettore fa

tutto da solo perché il più delle volte contiene delle mutazioni ed essendo un recettore di transmembrana è un recettore che è in uno stato di attività permanente di cAMP stimolando si la produzione di cellule sia la produzione di rilascio di ormoni tiroidei.Per quanto riguarda la diagnosi diretta della tiroide, ancora oggi si usa la Scintigrafia che consiste nella somministrazione di un isotopo marcato (iodio 131) che viene fatto bere al paziente e dopo un poco, e siccome lo iodio viene captato contro gradiente dalla tiroide, e da come l’ha captato o dove non lo ha captato si ha un idea di quello che ci può essere alla base di una disfunzione tiroidea. Ad esempio con questa tecnica si può diagnosticare il cosiddetto Nodulo Caldo che in genere sono tumori benigni dove appunto mediante scintigrafia mette in evidenza solo una metà della tiroide. Ma con questa tecnica si può anche avere una patologia detta Nodulo Freddo dove quasi tutta la tiroide è evidente ma nella zona dove non è evidente si nota il punto in cui non capta lo iodio, risalendo dunque alla diagnosi.

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Ritornando agli anticorpi una domanda da porsi è il perché si producono questi anticorpi, probabilmente alla base c’è un meccanismo infiammatorio dove penetrano delle cellule infiammatorie e soprattutto quelle dell’immunità aspecifica ma poi successivamente cellule dendritiche, macrofagi dove vanno a produrre delle citochine che favoriscono l’interazione tra le cellule e i recettori delle cellule tiroidee. L’interazione esalta notevolmente la liberazione di interleuchine (13 e 6) che attivano e stimolano i linfociti B alla produzione di anticorpi che si legano al recettore del TSH inducendo sia proliferazione cellulare sia sintesi di ormoni tiroidei.Per quanto riguarda la presenza di oftalmopatia è da attribuire, probabilmente, ad una cross reazione dove anche in questo caso c’è probabilmente reazione degli stessi anticorpi che stimolano il recettore dl TSH o anticorpi simili, che cross reagiscono con antigeni che vengono riconosciuti al livello del grasso retrorbitario o sulla superficie dei muscolo retrorbitari. La produzione di questi anticorpi determina da una parte una serie di fenomeni locali, d'altra parte richiama attraverso stimolazione di citochine l’infiltrazione di cellule dell’infiammazione come cellule dendritiche ma soprattutto linfociti T e macrofagi che producono a loro volta delle citochine che stimola FGF stimolando la riproduzione dei fibroblasi, la produzione di collagene e glicosaminoglicani i quali essendo fortemente idrofili si imbibiscono di acqua si gonfia il grasso retrorbitale o le cellule muscolari retrorbitali e spinge l’occhio fuori. L’estrusione del globo oculare è tale che tal volta non si riesce neanche a chiudere gli occhi dove porta a secchezza congiuntivale e si arriva anche a fenomeni di cheratidi con formazioni di ulcere sulla cornea che possono causale danni irreversibili. Pazienti affetti da questi disagi vengono trattati con cortisone per ridurre la reazione. Un altro segno di questa imbibizione è dato dal morbo di Graves detto Mixedema il quale da una serie di quei segni strani dove lo possiamo trovare sia nel ipertiroidismo che nell’ipotiroidismo ed è ancora una volta legato ad una imbibizione del tessuto sottocutaneo di acqua da parte dei glicosamminoglicani che porta alla tipica pelle a “buccia d’arancia”.Nel caso di ipotiroidismo, che ovviamente si presenta con un insufficiente produzione di ormoni tiroidei, una differenza

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fondamentale è che il destino del ipotiroidismo è completamente diverso a seconda che esordisca in età infantile o nell’adulto. Nell’infanzia è fondamentale perché sviluppa il cretinismo (con aspetto di faccia da “cretino” e una grossa lingua macroglossia), infatti una delle funzioni che svolgono gli ormoni tiroidei è quella di promuovere la sintesi degli RNA al livello del tessuto nervoso, in quanto fondamentale per il differenziamento e per la propagazione degli impulsi nervosi, quindi ritarda lo sviluppo delle sinapsi, questo è uno dei motivi che in un soggetto con ipotiroidismo c’è un mancato sviluppo del sistema nervoso ma soprattutto delle funzioni cognitive per cui si ha una riduzione delle funzioni cognitive. Un altro motivo era che i bambini fossero mal nutriti.Nell’adulto vi capiterà spessissimo di osservare signore di età superiore ai 40 anni che cominciano ad ingrassare ad avere segni come mixedema, sonnolenza, apatia, mani un po’ giallastre, non mangiano però prendono peso, bradicardia e bradipnea, rallentamento della peristalsi con stipsi, ipotensione, mixedema tibiale (gambe che si gonfiano).Come cause da attribuire all’ipotiroidismo, anche in questo caso secondario è raro ed è legato in genere ad eventi catastrofici dell’ipofisi, più delle volte ipotiroidismo è legato ad eventi primari o tireoprivo (mancanza della tiroide o non si è sviluppata bene o è stata esportata via per effetto di un tumore) oppure presenta resistenza al TSH. Sempre nel caso primario e più comuni, distinguiamo l’ipotiroidismo gozzigeno cioè il gozzo, dove è caratterizzato da un iperattività cellulare e quindi anche produzione di colloide, quindi in un soggetto con ipotiroidismo non presenta ormoni tiroidei però presenta il gozzo che è causato da una elevata concentrazione di TSH detta anche tiroidite di Hashimoto con deficit di Iodio, patologia che colpiva soprattutto persone che vivevano in montagna o zone particolarmente povere, ma è una malattia che è stata debellata tra gli anni 60/70.Come menzionato il deficit del recettore del TSH è caratterizzato da mutazioni e la sua funzione è molto simile agli altri recettori steroidei dove la sua funzione è caratterizzata appunto con l’arrivo dell’ormone si lega al recettore determinando una serie di modificazioni dopodichè si attacca al DNA polimerasi insieme ai coattivatori e porta avanti

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l’espressione e la sintesi di RNA e di geni specifici. Invece per quanto riguarda i recettori per gli ormoni tiroidei è un po’ complicata perché purtroppo il recettore è permanentemente localizzato sul DNA detto TR che è associato TRAP insieme al co-repressore (CO) e TRE (thyroid-hormone responsive element) (TRAP-CO-TRE dove insieme reprimono la trascrizione di mRNA perché legati al CO). TRAP sembrerebbe che non lega direttamente T3 e T4 ma agisce soltanto

come eterodimero in associazione con il recettore TR. Quanto arriva T3 o T4 si possono avere due possibilità o l’omodimero viene scalzato

e il co-repressore va via formando un nuovo eterodimento detto TRE-TRAP attivando la trascrizione. Se è presente una mutazione possiamo avere che i complessi non si riescono a liberare nel momento in cui arriva l’ormone e la trascrizione non parte, questo è quello che succede nella resistenza periferica agli ormoni tiroidei cioè quanto è presente una reazione inattivante del recettore tiroidei.Il caso più comune di tiroidite e ipotiroidismo è sicuramente da ricondurre alla tiroidite di Hashimoto che è di carattere autoimmune, diffusissima, molto più diffusa tra le donne che tra gli uomini ed è caratterizzata da un infiltrazione linfomonicitaria della tiroide, che invece di produrre anticorpi che stimolano il recettore del TSH come avviene nel morbo di Graves distruggono la tiroide dove, in precedenza si osserva un piccolo picco ipertiroideo e tireotossicosi. Per la diagnosi si useranno appunto la misurazione di questi anticorpi dove si osserverà un aumento di 10/20 volte superiori alla norma contro la TPO perossidasi o la tireoglobulina. Si sviluppa in donna dai 30/50 anni, è a-sintomatica per molto tempo ma si ha gia un infiltrazione massiccia ma il soggetto è perfettamente normale, dopo altro tempo (alcuni mesi) si osserva un aumentata risposta al TSH con T3 o T4 ancora bassi con un aumento del TSH, soltanto

successivamente compaiono i sintomi che corrispondono solo con un aumento del TSH superando i valori normale, dopodichè avremo l’ipotireoidismo clinico fino al mixedema che è un segno conclusivo di questa malattia.Per quanto riguarda la distruzione della colloide si sa che inizialmente vene considerata segregata e non è a contatto con il torrente

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circolatorio per cui mantiene uno stato di isolamento, uno dei motivi che potrebbero innescare la tireoidite di Hashimoto è che qualche fenomeno di infiammazione possano portare alla liberazione di piccole parti di tireoglobulina in circolazione quindi si ha la produzione di anticorpi contro la tireoglobulina che è soprattutto captata da macrofagi che produce le citochine INF-γ che porta all’attivazione di

CD4+ (linf.T) e quindi porta ad una distruzione di tipo cellulo-mediata che è in parte mediata da macrofagi e in parte dalle NK che distruggono le cellule.Oppure si è ipotizzato che in presenza di particolari citochine come IL-2 e INF-γ potremmo avere l’espressione di CD95 cioè di fas quindi l’interazione diretta con i linfociti tireotossici che distruggerebbero con meccanismo fas-fas ligando queste cellule, in sintesi vanno in apoptosi.Esiste un farmaco che si chiama amiodarone che viene usato molto nei cardiopatici, ed è uno di quei farmaci che inattiva la 5-deiodinasi e porta ad una produzione notevole di T4 senza portare alla produzione

di T3 inotre porta alla formazione di R-T3 che è una forma inattiva

dell’ormone tiroideo di conseguenza si avrà una produzione di ormone inattivo che è causa di un ipotiroidismo.Infine per quanto riguarda il gozzo è una dilatazione del parenchima tiroideo che si manifesta come un rigonfiamento al livello del collo. Si distinguono due forme, una forma diffusa e una nodulare che è legata essenzialmente a situazioni iperplastici.Per quanto riguarda le paratiroidi c’è da dire che sono connesse con un aspetto più importante dell’omeostasi che è la regolazione del calcio e del fosforo.L’equilibrio del calcio e del fosforo è importantissimo perché senza di essi e soprattutto di fosforo non sarebbe possibile la vita.Il calcio è importantissimo per una serie di funzioni che riguardano i sistemi e gli organi e le funzioni intracellulari con la traduzione del segnale, mentre extracellulari sono ad esempio la metallizzazione dell’osso dove si formano Sali di fosfato di calcio senza il quale l’osso sarebbe flessibile come la gomma, importantissimo per la coagulazione, per l’eccitabilità dell’attività neuromuscolare.

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Per quanto riguarda le funzioni intracellulari essenzialmente connesse con vari tipi di segnali come attivazione neuronale, contrazione muscolare compresa quella del muscolo cardiaco, controllo della secrezione degli ormoni infatti è un secondo messaggero per ormoni e fattori di crescita, è importante per la regolazione e trascrizione, e altre attività.La sua concentrazione è compresa tra gli 8.5 e 10.5 ml/dl, dove una metà è ionizzato mentre l’altra metà è legata a proteine dove quando si valutano questi parametri bisognerà fare qualche correzione. Poi vi è una certa quota in forma di sotto sali insolubili nel plasma.A differenza del fosforo il calcio è uno ione prevalentemente extracellulare fuori dalle cellule vi è una concentrazione di 2.5 mM di cui la metà libero che è necessario per la mineralizzazione delle ossa per l’eccitabilità delle membrane e la coagulazione. All’interno è presente una quota nettamente minore cioè 100 nM e serve invece per l’attivazione neuronale, per la traduzione dei segnali e altro.Mentre il fosfato è presente in una concentrazione nettamente maggiore dove i livelli vanno da 4,5 a 5,5 mg/dl rispetto al calcio in quanto svolge la quota maggiore di funzioni rispetto al calcio. Infatti è il componente maggiore dei fosfati, ma poi serve per una quantità enorme di fenomeni come: legami ad alta energia per la fosforilazione di proteine, funzioni strutturali etc…E’ presente più o meno alla stessa concentrazione dentro e fuori la cellula perché è il Puffer (accumulo) tampone nella fase disperdente cellulare.I livelli di calcio va corretto per la concentrazione di proteine, che si fa con un algoritmo che serve a vedere la concentrazione di calcio corretto in quanto l’albumina è sempre di più di 2g/dl inoltre perché quando si effettuano le analisi normali si hanno le concentrazioni di calcio libero ed è quella a cui bisogna attenersi se si vede che il calcio incomincia a scendere al disotto dei 7 è un segno di allarme in quanto sicuramente c’è qualche patologia in atto.Le regolazioni di calcio e di fosforo avviene grazie: all’osso e al dente per il calcio che è sotto forma di fosfato quindi il calcio che è presente nel sangue è in equilibrio permanente con questa riserve enorme che è rappresentata dall'osso. Naturalmente il calcio è eliminato attraverso

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il rene e introdotto normalmente attraverso l’intestino.La regolazione avviene attraverso 3 ormoni (Patatormone PTH, Vitamina D e Calcitonina) dove il più importante di tutti è secreto dalle paratiroidi PTH (organo pari, collocato in netta vicinanza alla tiroide), la Vitamina D che serve soprattutto all’assorbimento e fissazione del calcio e la Calcitonina che ha una funzione molto più ambigua infatti svolgerebbe una funzione di antagonista con il paratormone è inoltre un marker tumorali (delle cellule C tiroidee) di alcuni carcinomi tiroidei.Il paratormone o PTH agisce soprattutto su organi quali ossa, intestino e reni, si presenta come un ormone di 84 aminoacidi il quale precursore inattivo viene tagliato in due frammenti uno attivo ammino-terminale e un frammento inattivo carbossi-terminale. La sua secrezione è direttamente regolata dai livelli di calcio 16 dove viene regolato da un sensore intracellulare che riflette la concentrazione di calcio sierico (in circolo) e in questo modo alti livelli di calcio sopprimono il paratormone, bassi livelli di calcio inducono la secrezione di paratormone che agisce sul rene ossa e intestino.Sul rene svolge la funzione di aumentare l’escrezione urinaria del cAMP, aumenta il riassorbimento del calcio soprattutto al livello del tubulo distale, riduce il riassorbimento tubulare del fosfato (si deve stare attenti se in una situazione di ipocalcemia e ipofosfatemia il paratormone per ritenere il calcio fa perdere fosfato andando incontro a ipofosfatemia molto gravi), inoltre aumenta l’attività del 1-α-idrossilasi che trasforma il calcitriolo in calcitriolo attivo cioè in vitamina D che è importante per controllare il riassorbimento di calcio a livello dell’intestino.All’intestino aumenta, indirettamente promuovendo l’attivazione della vitamina D, il riassorbimento e il trasporto intestinale del calcio.A livello delle ossa abbiamo recettori del paratormone che sono presenti più sugli osteoblasti che su osteoclasti, in quanto gli osteoblasti liberano delle citochine che fanno attivare gli osteoclasti.C’è da fare un osservazione che di paratormone abbiamo ben tre forme: uno secreto delle paratiroidi detto PTH che agisce su tutti i vari bersagli come rene osso e intestino, poi abbiamo una proteina detta PTH-related protein (PTHrP) la cui funzione è molto discussa in quanto viene prodotta dai tumori soprattutto quelli che producono

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metastasi osteolitiche, presenta dei recettori sui osteoclasti necessari per promuovere l’osteolisi durante le metastasi osteolitiche, l’altra forma PTHR1 sembra che promuove, da studi effettuati in laboratorio, la genesi dei denti perché fa regredire l’osso mandibolare consentendo la gemma dentaria di emergere inoltre sarebbe molto importante in alcuni tumori perché è secreta e guida la transizione epitelio mesenchimale che è quel fenomeno che nei tumori maligni caratterizza la trasformazione del fenotipo fisso a fenotipo metastatico.Il paratormone agisce con due recettori per attivare la protein-chinasi-C.Le conseguenze del ipoparatiroidismo che in genere è l’ipocalcemia (esiste anche una ipocalcemia dovuta ad altri fattori che in questo caso è associato ad iperparatiroidismo) con il segno di Chvostek e di Trousseau contrattura muscolare dovuta da ipolcemia, molto importati sugli effetti cardiaci.Esiste un vero ipoparatiroidismo dovuto a carenza di secrezioni di ormone paratiroidei e uno pseudoipoparatiroidismo (PHP) dove gli ormoni paratiroidei possono non funzionare perché non vengono prodotti ma anche perché non c’è cAMP o manca l'adenilato ciclasi o perché non funziona la proteina-G legata al recettore.

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Seconda Università di Napoli III° Anno I° Semestre A.A ...°-Anno-I°-Semestre... · cellule...

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