UNIVERSIT DEGLI STUDI DEL MOLISE

FACOLT DI MEDICINA E CHIRURGIA

CORSO DI LAUREA IN INFERMIERISTICA

TESI DI LAUREA IN INFERMIERISTICA

RUOLO DELLINFERMIERE NELLA GESTIONE

TERAPEUTICA DEL PAZIENTE CON BPCO IN

AMBIENTE PROTETTO E SUL TERRITORIO

ANNO ACCADEMICO 2014-2015

RELATORE Dott. Claudio Russo

CANDIDATO Salerno Andrea MATR. 147695

II

Si hanno due vite.

La seconda comincia il giorno in cui

ci si rende conto che non se ne ha che una.

Confucio

III

INDICE

Introduzione ..................................................................................................................... 1

Capitolo Primo: Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) .................................... 2

1.1 Definizione .......................................................................................................... 2

1.2 Epidemiologia ..................................................................................................... 4

1.3 Eziologia ............................................................................................................. 7

1.4 Patogenesi ....................................................................................................... 13

1.5 Anatomia patologica ......................................................................................... 17

1.6 Fisiopatologia ................................................................................................... 21

1.7 Diagnosi ........................................................................................................... 23

1.7.1 Valutazione clinica ..................................................................................... 23

1.7.2 Esami strumentali e di laboratorio .............................................................. 25

1.8 Classificazione BPCO ...................................................................................... 29

1.9 Riacutizzazioni ................................................................................................. 31

Capitolo Secondo: Trattamento ..................................................................................... 32

2.1 Trattamento farmacologico della BPCO stabile ................................................ 32

2.1.1 Broncodilatatori .......................................................................................... 32

2.1.2 Corticosteroidi inalatori (CSI) ..................................................................... 42

2.1.3 Inibitori della fosfodiesterasi-4 .................................................................... 44

2.1.4 Altri trattamenti farmacologici ..................................................................... 45

2.2 Terapia nei diversi stadi di gravit .................................................................... 46

2.3 Terapia delle riacutizzazioni nella BPCO ......................................................... 49

2.4 Trattamento della BPCO e comorbidit ............................................................ 51

2.5 Ossigenoterapia ed altri trattamenti .................................................................. 52

2.6 Riabilitazione respiratoria ................................................................................. 54

IV

Capitolo Terzo: Assistenza al paziente con BPCO ....................................................... 56

3.1 Assistenza infermieristica ed educazione del paziente con BPCO .................. 56

3.1.1 Educazione del paziente ........................................................................... 56

3.1.2 Istruzioni sulla terapia farmacologica ........................................................ 61

3.1.3 Follow-up ................................................................................................... 63

3.1 Lassistenza domiciliare ................................................................................... 65

3.2 Assistenza remota: la Telemedicina ................................................................ 68

3.2.1 Funzionamento dei sistemi di Telemonitoraggio ....................................... 70

3.2.2 Nuove tecnologie per migliorare laderenza al trattamento farmacologico 73

Conclusioni ................................................................................................................... 76

Bibliografia .................................................................................................................... 78

2

1

Introduzione

Linvecchiamento della popolazione italiana un fenomeno noto ed legato a numerosi

problemi dal punto di vista sanitario, accompagnato da una maggiore frequenza di

patologie croniche e ad unelevata incidenza di malattie invalidanti.

La Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) rappresenta una delle principali

cause di mortalit e morbilit nel mondo ma spesso tale patologia viene

sottodimensionata.

Le malattie croniche, ed in particolare la BPCO, comportano numerosi sforzi dal punto

di vista economico e sociale per il Sistema Sanitario Nazionale compromettendone il

carattere universalistico di accesso alle cure. A causa di questo nata la necessit di

riprogrammare i percorsi di cura, che non sono pi legati solamente allassistenza

erogata in ospedale, ma sono nate sperimentazioni riguardo lassistenza domiciliare

che permette di erogare le cure direttamente a domicilio del paziente, utilizzando le

nuove tecnologie. La telemedicina si propone come valido strumento per introdurre un

nuovo modello di servizio che ottimizzi il percorso di cura per il paziente in particolare

per le patologie croniche.

Obiettivo dellelaborato stato quello di descrivere in maniera sufficientemente

esaustiva: la patologia (dalla definizione alla classificazione), il trattamento

farmacologico insieme alleducazione e allassistenza del paziente con BPCO (in

particolar modo approfondendo gli aspetti che riguardano la cura infermieristica) e

lassistenza domiciliare attraverso lutilizzo della telemedicina come alternativa

allospedalizzazione in alcune categorie di pazienti.

Le informazioni sono state ricavate attraverso la ricerca di fonti bibliografiche, basate

su evidenze scientifiche, con lutilizzo di motori di ricerca quali Medline e Google

Scholar, siti internet internazionali e italiani, libri e riviste.

2

Capitolo Primo

Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

1.1 DEFINIZIONE

La Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o Chronic obstructive pulmonary

disease (COPD) secondo le linee guida GOLD definita come una malattia comune,

prevenibile e trattabile, che caratterizzata da una persistente ostruzione bronchiale

che solitamente evolutiva e associata ad una aumentata risposta infiammatoria

cronica delle vie aeree e del polmone a particelle nocive o gas. Le riacutizzazioni e la

presenza di comorbidit contribuiscono alla gravit complessiva del quadro clinico nel

singolo paziente.[1]

Nella definizione di ERS e ATS la BPCO uno stato di malattia prevenibile e curabile

caratterizzata da limitazione del flusso aereo che non completamente reversibile . La

limitazione al flusso generalmente progressiva e associata ad un risposta

infiammatoria anomala dei polmoni a particelle nocive o gas, principalmente causato dal

fumo di sigaretta. Sebbene la BPCO colpisce i polmoni, produce anche conseguenze

sistemiche significative.[2]

Caratteristica della BPCO la cronica ostruzione bronchiale causata in parte dalla

bronchiolite ostruttiva (alterazioni a carico delle piccole vie aeree) e in parte dall

enfisema (distruzione del parenchima). Queste condizioni possono manifestarsi

individualmente o in varia associazione tra loro. La BPCO presente solo se si verifica

la cronica ostruzione del flusso d'aria.[3]

In caso di bronchite cronica, enfisema polmonare o asma cronico lacronimo BPCO pu

essere appropriatamente usato solo quando si sviluppa una limitazione del flusso aereo

espiratorio poco reversibile, in conseguenza o di ostruzione bronchiale o di riduzione

delle forze di ritorno elastico polmonare.

Il rapporto tra malattia polmonare cronica ostruttiva ( COPD) la bronchite cronica,

enfisema e asma mostrato nella Figura 1. Bisogna specificare che i pazienti con

segni di bronchite cronica o di enfisema ma senza ostruzione al flusso aereo hanno una

3

di queste patologie o entrambe ma non la COPD. Quasi tutti i pazienti con COPD ha

segni sia di bronchite cronica che di enfisema. I pazienti affetti da asma caratterizzato

da un'incompleta reversibilit dell'ostruzione bronchiale sono considerati affetti da una

specifica forma di COPD (Negli USA chiamata bronchite asmatica o COPD asmatica),

in quanto spesso non possono essere differenziati dai bronchitici cronici ed

enfisematosi con ostruzione bronchiale reversibile e iperreattivit bronchiale. I pazienti

che presentano ostruzione bronchiale completamente reversibile senza segni di

bronchite cronica o di enfisema sono affetti da asma ma non da BPCO.

Fig. 1 Interrelazioni tra Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), bronchite cronica,

enfisema e asma. In questo diagramma di Venn, modificato, le singole aree non sono proporzionali alle dimensioni delle singole patologie. I tre cerchi sovrapposti rappresentano i

pazienti con bronchite cronica, con enfisema e con asma. Le aree in grigio chiaro

rappresentano quelli con BPCO. I pazienti asmatici con ostruzione al flusso aereo

completamente reversibile (area 9) non sono considerati affetti da BPCO come mostrato nel

diagramma, quelli con asma la cui ostruzione bronchiale non completamente reversibile sono

nella maggior parte dei casi quasi indistinguibili da quelli affetti da bronchite cronica ed

enfisema con ostruzione del flusso aereo parzialmente reversibile con iperreattivit bronchiale. I

pazienti affetti da asma con ostruzione persistente vengono classificati allinterno della BPCO

(area 6, 7 e 8). La bronchite cronica e lenfisema con ostruzione al flusso sono in genere

associate (area 5) ed alcuni pazienti con asma possono presentare unassociazione con la

bronchite cronica e lenfisema (area 8).Soggetti con asma bronchiale esposti cronicamente al

fumo di sigaretta o ad altri fattori irritanti, possono sviluppare bronchite cronica (area 6). I

pazienti con bronchite cronica o enfisema che non presentano ostruzione al flusso aereo (aree

1, 2 e 11) non sono considerati affetti da BPCO, cos come quelli con ostruzione delle vie aeree

dovute a patologie a eziologia nota o a patologie specifiche, come la fibrosi cistica o la

bronchiolite fibrosa obliterante (area 10).

Modificata da Manuale Merck, 2012

4

1.2 EPIDEMIOLOGIA

Mortalit

A livello mondiale sono presenti notevoli differenze tra i tassi di mortalit per BPCO dei

vari paesi a causa della diversa distribuzione alluso del tabacco e degli altri principali

fattori di rischio. Nel 2012 secondo lOMS in tutto il mondo sono morte circa 3.1 milioni

di persone per BPCO ovvero il 6% di tutte le morti di quellanno, attestandosi al terzo

posto dietro le patologie cardiache ischemiche e lo Stroke (ictus). Pi del 90% delle

morti si presentano nei paesi a basso e medio reddito. La patologia colpisce ora gli

uomini e le donne quasi equamente, dovuto in parte ad un aumento dell'uso di tabacco

tra le donne ed in particolare nei paesi ad alto reddito.[4] Negli Stati Uniti si stima che

nel 1994 16 milioni di persone fossero affette da BPCO in aumento del 60% rispetto al

1982. Gi nel 1993, la BPCO stata la quarta causa di mortalit: pi del doppio del

1979. La frequenza di mortalit della BPCO standardizzata per l'et aumentata quasi

del 50% dal 1979 al 1993 (dal 14 al 20%), la mortalit complessiva si ridotta all'11% e

i decessi per cause cardiovascolari sono diminuiti. I dati mostrano che contrariamente

alla mortalit cardiovascolare quella per BPCO relativamente insensibile

all'interruzione recente dellutilizzo del tabacco. La prevalenza, l'incidenza e la mortalit

per COPD aumentano con l'et. Prevalenza e mortalit sono leggermente pi alte

negli uomini che nelle donne e nei bianchi che nelle persone di colore. L'incidenza e la

mortalit sono in genere pi alte nei lavoratori manuali che negli impiegati e sempre

maggiori in quelli meno istruiti rispetto a quelli pi istruiti.[5]

In Italia le malattie dellapparato respiratorio rappresentano la terza causa di morte e la

BPCO ne rappresenta il 50-55% del totale. La mortalit interessa le fasce di et pi

avanzate e maggiormente i maschi rispetto alle femmine. Secondo lISTAT nel 2012

sono morte 21.841 persone per le Malattie croniche delle basse vie respiratorie (il 3.6%

del totale delle morti) in leggero aumento rispetto alla rilevazione fatta nel 2007

(+0.1%).[6]

5

Prevalenza

Nei paesi sviluppati i dati sottovalutano il peso totale della BPCO perch la malattia di

solito non diagnosticata fin quando non clinicamente evidente e comunque in stato

moderatamente avanzato, anche per via dei differenti criteri diagnostici. Se la

prevalenza calcolata utilizzando metodi epidemiologici appropriati, la diffusione della

BPCO generalmente superiore a quello riconosciuto dalle autorit sanitarie o nei

database amministrativi.[7] LOMS stimava che nel 2006 in tutto il mondo ci fossero

circa 64 milioni di persone con BPCO, mentre secondo recenti studi al 2010 sono circa

329 milioni di persone (il 4,8% della popolazione) ed leggermente pi frequente negli

uomini rispetto alle donne.[8] Si stima che ne sono affetti i soggetti con pi di 40 anni in

una percentuale che va dal 4 al 20%, che aumenta con laumentare dellet. In Europa

le stime dei tassi di prevalenza di BPCO variano ampiamente, in parte dovute alle reali

differenze nella prevalenza tra i paesi e le regioni e in parte a causa di altri fattori, ecco

per cui risulta difficile ottenere dati precisi sulla reale diffusione della patologia . La Fig.2

mostra il tasso di prevalenza ogni 100 mila abitanti nel 2007 in Europa.

In Italia una stima della prevalenza conferma che la BPCO colpisce una notevole

porzione della popolazione circa 2,6 milioni di persone ovvero il 4,5% della popolazione

generale, con una prevalenza che aumenta gradualmente con let, arrivando a colpire

il 20% della popolazione che ha pi di 65 anni, con una maggior prevalenza nei maschi

6

rispetto alle femmine (ISTAT 1999). Si stima che circa il 50% dei pazienti con BPCO

non sia diagnosticato.

I ricoveri ospedalieri per BPCO in italia risultano essere al settimo posto.[9] I dati relativi

al 2000 hanno mostrato che il 20,6% delle dimissioni per patologie respiratorie, vale a

dire 126.927 casi, stato codificato con il DRG corrispondente alla BPCO un dato che

pu essere sottostimato in quanto molti ricoveri per BPCO sono stati classificati sotto

altri DRG.[10] Secondo lOMS invece in italia si stima, sulla base di diagnosi eseguite

con la spirometria (ERS spirometric criteria), una prevalenza dell11% sui soggetti con

pi di 25 anni.

Da un punto di vista sociale la BPCO una delle prime cause di disabilit insieme alla

cardiopatia ischemica, alla depressione grave, agli incidenti stradali e alle vasculopatie

cerebrali. Un metodo per misurare la mortalit e la disabilit attribuibile ad una specifica

malattia la misura del DALYS (anni di vita persi a causa della disabilit) che nel 1990

era per la BPCO al 12 posto delle principali cause di DALY persi nel mondo. In base

alle proiezioni invece, nel 2020 la BPCO sar la 5 causa di DALY persi nel mondo.

NellUnione Europea da un punto di vista economico la BPCO responsabile del

56% delle spese per malattie respiratorie, che quindi ammontano al 6% circa delle

spese totali per lassistenza sanitaria. Spesa destinata ad aumentare a causa

dellinvecchiamento della popolazione ed il relativo aumento delle malattie croniche.[11]

7

1.3 EZIOLOGIA

Convenzionalmente i fattori di rischio vengono suddivisi in fattori ambientali o

esogeni (modificabili) e fattori individuali o endogeni (non modificabili) come mostrato

in tabella I.[12] Anche se il fumo risulta essere la causa principale, non meno del 20%

dei casi di BPCO si verifica nei non fumatori dimostrando come la predisposizione

genetica giochi un ruolo fondamentale e che la patologia deriva di solito dallinterazione

di entrambi i fattori.

Tab. I Fattori di rischio BPCO. Modificato da GOLD 2012

Fattori ambientali

Fumo di sigaretta

Il comitato consultivo per il Surgeon General degli Stati Uniti gi nel 1964 aveva

concluso che il fumo di sigaretta stato un importante fattore di rischio per la mortalit

da bronchite cronica e enfisema. Viene chiaramente evidenziata una relazione casuale

nello studio di coorte di Peto e Fletcher (Fig.3) del 1977 [13] ed ancora oggi tale studio

risulta confermato da altre ricerche che dimostrano come il fumo di sigaretta sia il

principale responsabile della patologia.[14] Il rischio di morte e di sviluppo della BPCO

8

aumenta con il numero di sigarette fumate e si riduce (ma non del tutto) con la

cessazione dellabitudine tabagica [15].

Le persone con BPCO che continuano a fumare hanno una prognosi peggiore dei

soggetti che sospendono labitudine al fumo, inoltre maggiore il numero delle sigarette

maggiore la velocit di declino della funzionalit polmonare. [16]

Il rischio di BPCO aumenta anche con lesposizione al fumo passivo, in particolare per

chi si espone per molto tempo in modo continuo (partners e per i figli dei fumatori). Il

fumo di sigaretta non direttamente inalato per (detto comunemente sidestream ) non

un fattore di rischio per BPCO identificato con indubbia evidenza nella letteratura

scientifica.[17] Sulla relazione fra esposizione a fumo passivo e ridotta funzione

polmonare nellinfanzia invece risultano concordi molti studi. Il polmone dei bambini

sembrerebbe infatti sensibile alleffetto dellesposizione al fumo di sigaretta in ambienti

ristretti anche a dosi estremamente ridotte e la ridotta funzione polmonare,

comporterebbe un ridotto sviluppo massimo del polmone, che faciliterebbe linsorgenza

di una BPCO qualora il declino della funzionalit polmonare in et adulta fosse

accelerato da altre esposizioni a fattori ambientali.[18]

Fig.3 Riduzione del volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) a partire da 25 anni, fino allet avanzata. Si evidenzia, con le linee continue, la differenza fra soggetti non fumatori o fumatori non suscettibili e i fumatori suscettibili all effetto del fumo di tabacco (linee continue). L effetto dato dalla cessazione rappresentato dalle linee tratteggiate che si dipartono dalla linea continua dei fumatori suscettibili. Le linee tratteggiate orizzontali corrispondono ad una condizione di disabilit o morte relativa ai diversi livelli di FEV1. Modificato Da Fletcher e Peto

9

Secondo uno studio pubblicato su JAMA [32] il numero di fumatori abituali nel mondo

passato dai 721 milioni del 1980 ai 967 milioni del 2012 aumento causato in particolare

nei paesi in via di sviluppo.

In Italia nel 2014 secondo lISTAT, si stima pari al 19,5 per cento la quota di fumatori di

tabacco tra la popolazione di 14 anni e pi. Si osserva rispetto al 2013 una diminuzione

(-1,4%) che per si registra tra gli uomini, in particolare nella fascia 45-54 anni.

Labitudine al fumo di tabacco pi diffusa nelle fasce di et giovanili ed adulte. Ci

aumenta il rischio di riscontrare nel futuro molti pi soggetti che presenteranno

BPCO.[19]

Il fumo di sigaretta causa effetti negativi sullapparato respiratorio, alla base dello

sviluppo della BPCO:

- Stimola la secrezione mucosa;

- Induce flogosi a carico delle vie aeree;

- Inattiva le antiproteasi polmonari favorendo lo sviluppo dellenfisema;

- Causa ristagno delle secrezioni poich altera lefficienza della clearance muco-

cigliare facilitando le infezioni.[20]

Esposizione professionale

Lesposizione occupazionale ad alcune polveri biologiche un fattore di rischio

accertato per BPCO. Le principali attivit lavorative coinvolte sono la lavorazione di

materie plastiche, tessili, gomma e pelli, lattivit edile ed estrattiva e lattivit agricola di

allevamento di animali. Nella maggior parte dei casi lesposizione a questi fattori

probabilmente meno importante che l'effetto dato dalle sigarette per linsorgenza della

BPCO.[21]

Inquinamento ambientale

La morbilit e la mortalit relative alla COPD sono nettamente pi elevate nelle aree

urbane e industrializzate rispetto a quelle rurali. Non stata dimostrata per una

relazione causale tra linquinamento outdoor e la BPCO infatti fumo ed inquinamento

atmosferico agiscono sinergicamente nel produrre il danno alla mucosa respiratoria che

allorigine della bronchite cronica.[21]

10

Il fumo che si sprigiona da combustibili vegetali, animali, carbone, in ambienti chiusi non

ventilati (inquinamento indoor) in particolare nei Paesi in via di sviluppo un fattore di

rischio per la BPCO.

Nutrizione

Allorigine dellinfiammazione bronchiale si ritiene possa esservi un danno ossidativo

delle membrane cellulari ecco per cui fattori dietetici come la vitamina C ed E

(antiossidanti), potrebbero avere un ruolo protettivo nei soggetti che assumono maggiori

quantit di frutta e verdura fresche.[22] Le evidenze disponibili su tali temi non sono

particolarmente forti ma alcuni studi clinici controllati di piccole dimensioni hanno fornito

conferme del potenziale beneficio di una dieta ricca di omega-3 [23]. Per quanto

riguarda i fattori dietetici questi si riferiscono quasi esclusivamente allasma bronchiale

cronico.

Stato socio economico

stata dimostrata la relazione tra basso livello socio economico e di istruzione ed

aumento della mortalit per BPCO.[24]

Infezioni respiratorie

Le infezioni durante il primo anno di vita fanno si che si raggiungano bassi livelli di

FEV1 nel momento del massimo sviluppo e la conseguente facilitazione al

raggiungimento di un valore criticamente basso di FEV1 quando si presentano delle

circostanze che inducano lo sviluppo della BPCO.[25] Le infezioni possono svolgere un

ruolo importante nelle riacutizzazioni e nella prognosi della malattia in soggetti con

grave compromissione funzionale.[26]

Fattori individuali

Familiarit

Sono molti gli studi che hanno dimostrato unimportante correlazione familiare nei test

di funzionalit respiratoria. Alcuni studi hanno concluso che oltre il 40% della variabilit

11

del FEV1 attribuibile a fattori genetici.[30] Altri studi hanno stimato che a parit di

esposizione al fumo di sigaretta, nei fratelli dei soggetti affetti da BPCO il rischio di

malattia superiore di 2 o 4 volte che nei soggetti senza storia familiare di BPCO.[31]

Deficit di 1-antitripsina

Uno dei fattori genetici pi importanti e chiaramente associato ad un aumento del

rischio di BPCO riguarda il deficit severo di 1-antitripsina. L 1-AT una glicoproteina

che viene prodotta soprattutto dal fegato, dai macrofagi e dalle cellule epiteliali

respiratorie e poi immessa in circolo.Lalfa-1-antitripsina costituisce il pi importante

sistema di difesa delle vie respiratorie inferiori contro i danni causati in particolare

dallelastasi neutrofila (una proteasi) sulle pareti degli alveoli a livello dei polmoni. [27]

Ecco perch linsufficienza di alfa-1-antitripsina funzionante riduce il sistema difensivo

predisponendo allo sviluppo di enfisema. Il fumo inibisce lattivit di tale proteina

ampliando Il deficit di 1-antitripsina la quale una condizione genetica e quindi

ereditaria. Il gene che codifica per l'Alfa 1-antitripsina si trova sul quattordicesimo

cromosoma, esistono malattie genetiche che determinano una alterazione a questo

livello che porta ad un deficit di tale proteina. Il genotipo omozigote M associato a

normali livelli di 1-AT, quello SS associato ad una leggera diminuzione dei livelli di

1-AT, mentre il genotipo omozigote ZZ associato ad una riduzione marcata di 1-

AT. I genotipi eterozigoti MS e MZ sono caratterizzati da un grado intermedio di

deficienza di 1- AT ma non sviluppano lenfisema se il soggetto non si espone ad altri

fattori di rischio.[28]

Basso peso alla nascita

Il basso peso alla nascita causa il mancato raggiungimento della funzionalit

respiratoria massima individuale e di conseguenza aumenta il rischio di sviluppare la

BPCO in et adulta.[33]

Altri fattori genetici

Sono numerosi i fattori rilevanti per laumento del rischio di insorgenza (mostrati in

Tab.II) della BPCO ma che non sono del tutto confermati. I pi importanti sono: deficit

di altre antiproteasi (1-antichimotripsina), deficit di 2-macroglobulina, deficit

12

dellinibitore della leucoproteasi sierica, deficit di elafina, condizioni in cui si verifichi un

eccesso di espressione di alcune proteasi per esempio eccesso di metalloproteasi o di

elastasi.[29]

Tab. II Principali fattori individuali studiati in relazione allo sviluppo della BPCO

13

1.4 PATOGENESI

La BPCO si caratterizza per la presenza di uninfiammazione cronica che interessa le

vie aeree, il parenchima polmonare ed i vasi polmonari. Con il tempo, il processo

flogistico danneggia il polmone, determinando le alterazioni anatomo-patologiche

caratteristiche della BPCO. Anche lo squilibrio del sistema proteinasi-antiproteinasi

a livello polmonare e lo stress ossidativo sembrano avere un importante ruolo nella

patogenesi della patologia. [34] La Figura 4 mostra nel dettaglio le interazioni fra questi

meccanismi e la necessit di pi fattori per lo sviluppo della BPCO.

Infiammazione cronica

Lostruzione cronica al flusso delle vie aeree risulta determinata prevalentemente

dallinfiammazione cronica bronchiale, che favorendo il rimodellamento e il

restringimento delle piccole vie aeree e, a livello del parenchima, la perdita della

struttura alveolare, determina la riduzione del ritorno elastico polmonare e la

conseguente precoce chiusura delle piccole vie aeree durante latto espiratorio.

Fig. 4. Patogenesi della BPCO. Il polmone possiede naturali meccanismi difensivi e di riparazione, ma il funzionamento di tali meccanismi pu variare in rapporto al corredo genetico dellospite (come il deficit di alfa-1 antitripsina) e ad altri fattori di rischio presenti nellambiente (ad esempio le infezioni e linquinamento atmosferico), ma anche in conseguenza della natura cronica dellinfiammazione e per il ripetersi di meccanismi lesivi.

14

Linfiammazione riduce i meccanismi di difesa che limitano la distruzione tissutale

alterando i meccanismi riparativi facendo si che persista il danno broncopolmonare. Il

risultato si manifesta con una iperproduzione mucosa, la contrazione delle vie aeree, la

distruzione della struttura alveolare e varie modificazioni vascolari polmonari.[35]

Linfiammazione cronica provoca lincremento in varie parti del polmone di cellule

infiammatorie quali Neutrofili, Macrofagi e Linfociti T (principalmente linfociti T CD8+).

In alcuni pazienti con BPCO riacutizzato si riscontrano anche gli Eosinofili. Nelle grandi

vie aeree si riscontra la presenza di Macrofagi, Linfociti T (soprattutto CD8+), Neutrofili

(solo nella malattia grave), Eosinofili (in alcuni pazienti). Nelle piccole vie aeree invece

sono presenti Macrofagi, Linfociti T, Eosinofili (in alcuni pazienti). Nel parenchima si

ritrovano Macrofagi, Linfociti T CD8+ e Neutrofili, mentre nelle arterie polmonari

Linfociti T e Neutrofili.

I Neutrofili risultano aumentati nellespettorato e nel BAL (lavaggio broncoalveolare) di

pazienti con BPCO oltre che nei fumatori asintomatici ed aumentano nelle

riacutizzazioni. Questi producono elastasi neutrofila, proteinasi 3 neutrofila e catepsina

G neutrofila le quali contribuiscono alla distruzione del tessuto polmonare ed alla

ipersecrezione mucosa.

I Macrofagi aumentano di numero rilasciando mediatori che promuovono

linfiammazione neutrofila (TNF-alfa, IL-8, LTB4). Nei pazienti con enfisema i macrofagi

si localizzano nei siti di distruzione delle pareti alveolari.

Laumento dei Linfociti T (in particolare dei CD8+ citotossici) stato dimostrato in studi

su biopsie bronchiali in pazienti con BPCO. Anche se il ruolo dei CD8+ citotossici nella

BPCO non ancora completamente chiaro questi favoriscono il danno cellulare

alveolare tramite il rilascio di: 1) Perforine, sostanze che producono pori nella

membrana delle cellule attraverso i quali enzimi proteolitici passano dalla cellula T

citotossica alla cellula bersaglio; almeno uno di questi enzimi proteolitici va ad attivare

lenzima caspasi, che media lapoptosi nella cellula bersaglio; 2) TNF-alfa (citochina

pro-infiammatoria).

Gli Eosinofili durante le riacutizzazioni aumentano di numero a livello delle vie aeree

dei soggetti che presumibilmente presentano anche una componente asmatica

15

coesistente. In seguito a degranulazione degli eosinofili a causa della elastasi neutrofila

aumenta la proteina cationica eosinofila e la perossidasi eosinofila. [35]

Anche se non stato ancora completamente studiato il loro ruolo nella flogosi, sia le

cellule epiteliali bronchiali che alveolari sono ritenute una probabile fonte di mediatori

dellinfiammazione.[36]

I mediatori dellinfiammazione vengono rilasciati dalle cellule infiammatorie e tra

questi i principali LTB426, lIL-8 ed il TNF-4,16, sono in grado di danneggiare le

strutture polmonari e/o di mantenere la flogosi neutrofila. Il TNF-alfa attiva la

trascrizione del fattore nucleare NF-kB che attiva il gene per IL-8 nelle cellule epiteliali e

nei macrofagi. LLTB4 un potente fattore chemiotattico per i neutrofili e deriva dai

macrofagi alveolari. LIL-8 rilasciato dai macrofagi, cellule epiteliali e neutrofili stessi

ed un agente chemiotattico selettivo per i neutrofili che gioca un ruolo di primaria

importanza nellattivazione dei neutrofili ed eosinofili.[34]

Altri mediatori che sono ritenuti coinvolti nella BPCO sono: fattori di crescita TGF- (Il

fattore di trasformazione della crescita) e EGF (fattore di crescita epidermica),

lEndotelina-1, dal GM-CSF (Fattore stimolante la formazione di colonie di granulociti e

macrofagi), dallMCP-1 (Il fattore chemiotattico proteico di derivazione macrofagica-1),

MIP-1 (Il fattore infiammatorio proteico di derivazione macrofagica-1), e diversi

neuropeptidi (sostanza P SP- , VIP - peptide intestinale vasoattivo-).[35]

Squilibrio del sistema proteinasi-antiproteinasi

Il maggior componente della parete alveolare lelastina, bersaglio dellelastasi

neutrofila, i frammenti di questa possono ampliare la risposta infiammatoria poich

agiscono come fattore chemiotattico per macrofagi e neutrofili. Lo squilibrio del sistema

proteinasi/antiproteinasi condurrebbe ad una distruzione marcata del tessuto

polmonare. Altre proteinasi coinvolte nella BPCO sono rappresentate dalla catepsina

neutrofila G, la proteinasi 3 neutrofila, le catepsine (B, L, S) che vengono rilasciate dai

macrofagi e dalle metalloproteinasi. Le proteinasi sono in grado di degradare lelastina

ed il collagene (altro importante componente della parete alveolare). Alcune proteinasi

(elastasi neutrofile) possono indurre secrezione di muco ed iperplasia delle ghiandole

mucose. Le antiproteinasi implicate nella BPCO comprendono, oltre allalfa-1

16

antitripsina anche linibitore della secrezione di leucoproteinasi e gli inibitori tissutali

delle metalloproteinasi.[35]

Stress Ossidativo

Nei soggetti con BPCO la produzione di agenti ossidanti risulta aumentata a sfavore

degli agenti antiossidanti. Il Perossido di idrogeno (H2O2) e lossido nitrico (NO)

risultano pi elevati nel respiro del paziente con BPCO riacutizzata. Lisoprostano F2-

alfa-III un isomero della prostaglandina che si ottiene dalla perossidazione dellacido

arachidonico da parte di radicali liberi il quale risulta aumentato nel respiro e nelle urine

dei pazienti con BPCO. Questi agenti ossidanti reagiscono con numerose molecole

(proteine, lipidi, acidi nucleici), danneggiandole e favorendo la loro disfunzione. Lo

stress ossidativo contribuisce ad inattivare alcune antiproteinasi attivando le proteinasi,

promovendo quindi linfiammazione ed il danno tissutale.[35]

17

1.5 ANATOMIA PATOLOGICA

Le alterazioni morfologiche che si presentano nella BPCO interessano le vie aeree

centrali e periferiche, il parenchima polmonare ed i vasi polmonari.[37]

Vie aeree centrali

Le vie aeree centrali comprendono la trachea, i bronchi ed i bronchioli con diametro

interno superiore a 2-4 mm. Il fumo di sigaretta provoca spesso l'ingrandimento della

ghiandola mucosa e liperplasia delle cellule caliciformi portando a tosse cronica e

aumento della produzione di muco che definiscono la bronchite cronica , ma queste

anomalie non sono legate a limitazione del flusso aereo. Le cellule caliciformi non solo

aumentano di numero ma in estensione attraverso l'albero bronchiale. I bronchi vanno

incontro a metaplasia squamosa predisponendo la comparsa di una lesione

cancerogena e ad uno squilibrio della clearance muco ciliare. Anche se non cos

accentuato come nellasma i soggetti possono avere ipertrofia della muscolatura liscia e

iperreattivit bronchiale che conduce alla limitazione del flusso d'aria.[38] Le

alterazioni anatomo-patologiche (mostrate in figura 5.1) possono essere presenti da

sole od associarsi a quelle delle piccole vie aeree e del parenchima polmonare.

Fig. 5.1 Alterazioni anatomo-patologiche delle vie aeree centrali. A) Sezione di bronco

centrale di fumatore con funzionalit ventilatoria normale. B) Iperplasia muscolare ed

ipertrofia ghiandolare. C) Ulteriore ipertrofia ghiandolare. La freccia indica un processo

infiammatorio cronico che coinvolge i polimorfonucleati e i mononucleati, compreso le

plasmacellule. Fonte: Dott. James C. Hogg e di Stuart Greene

18

Vie aeree periferiche

Le vie aeree periferiche comprendono i piccoli bronchi ed i bronchioli (con un diametro

interno inferiore ai 2 mm). La riduzione della funzionalit respiratoria, che si presenta

in corso di BPCO, correlata alla flogosi nelle vie aeree periferiche simile a quella delle

vie aeree centrali ovvero la presenza di essudato nella parete bronchiale e nel lume, la

metaplasia delle cellule caliciformi mucipare e squamose, ledema della mucosa

bronchiale e l aumento del muco nelle vie aeree.[39] Lalterazione pi importante delle

piccole vie aeree rappresentata dallostruzione bronchiale. Ai ripetuti cicli di danno

(come il fumo ) conseguono i processi riparativi delle piccole vie aeree che determinano

probabilmente un rimodellamento delle stesse causando unalterazione funzionale e

strutturale (Figura 5.2). Il rimodellamento della parete bronchiale causa un aumento del

contenuto di collagene e la formazione di tessuto cicatriziale che provoca lostruzione

del lume e determinando unostruzione bronchiale irreversibile.[40] Le vie aeree

periferiche sono il principale sito che nella BPCO causa ostruzione bronchiale e la

fibrosi di queste vie si caratterizza per laccumulo di cellule mesenchimali (fibroblasti e

miofibroblasti) e di matrice di tessuto connettivale extracellulare. I mediatori che

provocano laccumulo di tali cellule e della matrice extracellulare non sono

completamente definiti, ma probabile che diversi mediatori siano coinvolti come il

TGF-, lET-1, il fattore insulino-simile di accrescimento, la fibronectina e il PDGF.

Fig. 5.2 Alterazioni anatomo-patologiche delle vie aeree periferiche. Sezione istologica in un

paziente fumatore. A) normale B) presenza di muco nel lume con leggera o nessuna evidenza

di infiammazione della parete bronchiale C) essudato infiammatorio nella parete e nel lume D)

riduzione del lume, rimodellamento della parete, aumento della componente muscolare, e

deposito di tessuto connettivale peribronchiale. Fonte: Dott. James C. Hogg e di Stuart Greene

19

Parenchima polmonare

Il parenchima polmonare costituito dalla superficie dove avvengono gli scambi

gassosi (bronchioli respiratori ed alveoli) e la rete capillare polmonare. Lenfisema

caratterizzato dalla distruzione degli spazi aerei, dei bronchioli respiratori, dei dotti

alveolari e dagli alveoli (Figura 5.3). Nei pazienti con BPCO la pi comune forma

lenfisema centrolobulare o centroacinare caratterizzato dallinteressamento delle

parti centrali dellacino (i bronchioli terminali respiratori). In genere gli alveoli non

vengono compromessi. Questa tipologia di enfisema risulta maggiormente correlato

con il fumo di sigaretta ed localizzato in prevalenza ai lobi superiori dei polmoni.

Lenfisema panlobulare interessa la totalit dellacino ed la lesione che si osserva

nel deficit di -1 antitripsina. Di solito colpisce maggiormente i lobi polmonari inferiori

rispetto a quelli superiori. Una variante dei due principali tipi di enfisema il cosiddetto

enfisema parasettale che interessa prevalentemente la parte distale dell'alveolo. Nella

BPCO determinata dal fumo di sigaretta ma anche in quella da deficit di -1 antitripsina

il meccanismo di distruzione del parenchima rappresentato da uno squilibrio fra le

proteinasi e le antiproteinasi endogene. A tale meccanismo contribuisce lo stress

ossidativo conseguenza dellinfiammazione. [34,35]

Fig.5.3 A) Enfisema B) Parenchima polmonare normale. Fonte: ATS

20

Vasi polmonari

Nella BPCO la parete vasale risulta ispessita e la pi precoce alterazione strutturale

rappresentata dallispessimento della parete intimale (la parete pi interna delle tre

tonache dellarteria) successivamente si verifica un aumento delle cellule muscolari

lisce e infiltrazione della parete vasale da parte di macrofagi e linfociti T CD8+.

Probabilmente le alterazioni endoteliali danno inizio alla sequenza di eventi che

determina tali alterazioni strutturali correlate ad un aumento della pressione polmonare

che, inizialmente si presenta solo durante il movimento, mentre successivamente

anche a riposo. Il progressivo peggioramento della patologia determina un aumento

della quantit di muscolo liscio, di proteoglicani e collagene causando ulteriore

ispessimento della parete vasale (Figura 5.4).[34]

Fig. 5.4 Arteria polmonare da un paziente con BPCO che mostra ispessimento intimale e restringimento del lume. A) Abbondante proliferazione delle cellule muscolari lisce in intima B) abbondante deposizione di fibre elastiche nello strato intimale. Fonte: American Thoracic society

21

1.6 FISIOPATOLOGIA

I diversi meccanismi patogenetici producono i cambiamenti patologici, che, a loro volta,

danno luogo alle seguenti anomalie fisiologiche nella BPCO: ipersecrezione di muco e

disfunzione ciliare, limitazione del flusso aereo e iperdistensione polmonare, anomalie

degli scambi gassosi, ipertensione polmonare e cuore polmonare ed infine gli effetti

sistemici. In genere nel decorso della malattia queste alterazioni si sviluppano di solito

in questo ordine e saranno responsabili dei caratteristici sintomi della patologia.[41]

Ipersecrezione e disfunzione ciliare

Questi sono in genere le prime anomalie fisiologiche nella BPCO. Lipersecrezione

mucosa indotta dalla stimolazione delle ghiandole mucosecernenti di dimensioni

aumentate e dalla proliferazione delle cellule caliciformi mucipare. A causa di

metaplasia squamosa delle cellule epiteliali si ha invece la disfunzione ciliare.[34]

Limitazione del flusso aereo e iperdistensione polmonare

La riduzione del flusso aereo espiratorio (in gran parte irreversibile ) lalterazione

fisiologica pi caratteristica della BPCO causata da unaumento delle resistenze

espiratorie. Con la progressione della patologia, in cui la riserva di flusso espiratorio

scarsa o nulla, per incrementare il flusso espiratorio occorrono volumi correnti pi

elevati e di conseguenza si verifica uniperinflazione. Nella BPCO dovuta a due

meccanismi: la diminuzione del ritorno elastico del polmone (iperinflazione statica) a

causa della distruzione delle pareti alveolari e linterruzione dellespirazione prima del

raggiungimento del volume di FRC (capacit funzionale residua) a causa della riduzione

del flusso espiratorio (iperinflazione dinamica) durante lesercizio fisico.

Il sito principale della riduzione del flusso nelle piccole vie aeree di conduzione con

meno di 2 mm di diametro ed dovuto principalmente al rimodellamento delle vie aeree

(fibrosi e restringimento).[39]

Altri fattori che contribuiscono sono la distruzione del parenchima alveolare, l'accumulo

di cellule infiammatorie, di essudato mucoso e plasma nei bronchi, la contrazione della

muscolatura liscia.[42]

22

Anomalie dello scambio gassoso

Nello stadio avanzato di BPCO lostruzione bronchiale periferica, la distruzione

parenchimale e le alterazioni dei vasi polmonari determinano una ridotta capacit

polmonare nelleffettuare lo scambio gassoso con conseguente ipossiemia arteriosa,

seguita da ipercapnia.[34] Una distribuzione anomala dei rapporti ventilazione-

perfusione (dovute a loro volta alle alterazioni anatomiche) il principale meccanismo

che causa anomalie dello scambio gassoso nella BPCO. Esiste una correlazione fra la

capacit di diffusione anomala del monossido di carbonio per litro di volume alveolare e

la gravit dellenfisema.[41]

Ipertensione polmonare

Lipertensione polmonare di solito si presenta tardivamente nella storia naturale della

BPCO e dopo linsorgenza di ipossiemia severa (PaO2 < 8 Kpa o 60 mm Hg) e di

ipercapnia.

I fattori che contribuiscono allipertensione polmonare nella BPCO includono

vasocostrizione (per lo pi di origine ipossico), la disfunzione endoteliale, il

rimodellamento delle arterie polmonari e la distruzione del letto capillare polmonare.

Questa combinazione di eventi pu portare a ipertrofia ventricolare destra e

disfunzione: il cosidetto cuore polmonare.[34,41]

Effetti sistemici

La BPCO associato ad effetti sistemici ovvero extrapolmonari, tra cui l'infiammazione

sistemica e la perdita progressiva di massa muscolo-scheletrica. Questi effetti sistemici

contribuiscono a limitare lattivit fisica di questi pazienti e peggiorarano la prognosi,

indipendentemente dalla loro funzione polmonare.[41]

23

1.7 DIAGNOSI

Lapproccio diagnostico al paziente con sospetta BPCO deve prendere in

considerazione sia le caratteristiche cliniche sia quelle funzionali.[35] La BPCO una

patologia insidiosa e spesso la prima fase non viene diagnosticata. La presenza pu

essere sospettata dopo una valutazione clinica diretta e poi confermata con una

semplice spirometria . La radiografia del torace aiuta nella diagnosi differenziale mentre

ulteriori test possono essere utili per determinare meglio il fenotipo e le caratteristiche

dei singoli pazienti .[43]

1.7.1 Valutazione clinica

La valutazione clinica si basa sulla storia clinica e sullesame fisico. Anche se un esame

completo indicato per tutti i pazienti, queste due componenti sono particolarmente

importanti per i pazienti con sospetta BPCO.

Sintomi

La tosse cronica di solito il primo sintomo che compare e pu essere intermittente

allinizio (mattina), diventando progressivamente presente tutto il giorno, ma raramente

si presenta solo di notte [44]. La tosse cronica di solito produttiva ed considerata

una conseguenza al fumo di sigaretta e di solito viene sottovalutata dal paziente. Solo

In alcuni casi una riduzione significativa del flusso aereo espiratorio compare senza la

presenza di tosse.

Lespettorato si presenta inizialmente nella mattinata ma in seguito sar presente per

tutta la giornata. Di solito estremamente denso e in piccole quantit [43]. La

produzione di espettorato per tre mesi e per 2 anni consecutivi la definizione

epidemiologica di bronchite cronica [45]. Un cambiamento del colore dell'espettorato

(purulento) o del volume suggerisce una riacutizzazione infettiva della patologia.

La dispnea un sintomo chiave, generalmente progressiva che col tempo diventa

persistente. All'inizio si verifica durante l'esercizio fisico (salire le scale, camminare in

salita) e si pu evitare del tutto da opportuni cambiamenti comportamentali (ad esempio

evitando esercizi eccessivi). Come la malattia progredisce la dispnea si presenta anche

con il minimo sforzo e addirittura a riposo. Una quantificazione della dispnea utilizzando

24

la scala di valutazione modificata Medical Research Council (MRC) indicata in quanto

prevede la qualit della vita e la sopravvivenza.[43]

Lanamnesi di un nuovo paziente in cui si sospetta BPCO dovrebbe considerare:

- Lesposizione a fattori di rischio come il fumo, lesposizione ambientale e

professionalie

- Ogni storia clinica di asma, allergie, infezioni respiratorie nell'infanzia o altre

malattie respiratorie come la tubercolosi.

- Una storia familiare di BPCO o di altre malattie respiratorie.

- Una storia di riacutizzazioni da BPCO o ricoveri per patologie respiratorie.

- Qualsiasi comorbidit, ad esempio cardiovascolari, o comorbidit a livello

neurologico che condividono lo stesso fattore di rischio (ad esempio esposizione

al fumo di sigaretta). Inoltre, i sintomi di depressione e ansia possono indicare la

necessit di un trattamento appropriato per queste condizioni.

- La perdita di peso inspiegabile importante perch, se causata da BPCO, si

preannuncia una prognosi sfavorevole.

- Altri,sintomi non specifici, quali dispnea e oppressione toracica o dolore e mal di

testa alla mattina.[43]

Esame obiettivo

ritenuto un momento importante tuttavia di scarsa significativit diagnostica nella

BPCO, infatti segni di broncospasmo sono raramente presenti fin quando non si

presenta un notevole peggioramento della funzionalit respiratoria.[46]

Ispezione: si verifica la presenza del torace a botte, respirazione a labbra serrate,

movimento paradosso dell'addome e l'utilizzo dei muscoli respiratori accessori. Tutti

questi sono segni di grave limitazione al flusso aereo, iperinflazione e compromissione

dei meccanismi di respirazione.

Percussione: viene verificata la presenza di una diminuzione del movimento del

diaframma e di suoni timpanici che indica iperinflazione o presenza di gas; inoltre il

fegato diventa facilmente palpabile.

Auscultazione: La presenza di respiro sibilante durante la respirazione indica

riduzione del flusso aereo espiratorio. In alcuni soggetti con BPCO si apprezzano rantoli

25

inspiratori. Lauscultazione del cuore ed i relativi suoni (meglio apprezzabili sopra larea

xifoidea) possono mostrare segni di cuore polmonare, come la scissione del secondo

suono cardiaco (pulmonic), mormorii di insufficienza polmonare o della tricuspide.

Segni sistemici: Distensione della vena del collo, ingrossamento del fegato ed edema

periferico potrebbero essere causa di cuore polmonare causati da una grave

iperinflazione. La perdita di massa muscolare e la debolezza dei muscoli periferici sono

in linea con la malnutrizione e / o disfunzione del muscolo scheletrico. Il colore bluastro

delle membrane mucose (cianosi) possono indicare ipossiemia. [43]

1.7.2 Esami strumentali e di laboratorio

Numerosi sono gli esami strumentali e di laboratorio per diagnosticare e valutare la

BPCO. Alcuni di questi test devono essere eseguiti in tutti i pazienti con sospetta BPCO

(spirometria, test di reversibilit con broncodilatatori e radiografia del torace ) mentre

altri vanno eseguiti solo su determinati pazienti.[43]

Spirometria

La misura della riduzione del flusso aereo espiratorio attraverso la spirometria

necessaria in tutti quei pazienti con sospetta BPCO e costituisce il gold standard nella

diagnosi e nella valutazione della patologia.

La spirometria permette la determinazione, mediante lanalisi delle curve flusso-volume-

tempo, dei parametri polmonari. I principali sono:

- FVC (capacit vitale forzata) ovvero massimo volume di aria che pu essere

espirato con una espirazione forzata dopo una inspirazione massimale.

- FEV1 (VEMS) il volume massimo di aria espirato nel primo secondo di

unespirazione forzata a partire da una inspirazione massimale. un buon indice

integrato di perviet delle vie aeree, che varia inversamente con il grado di

ostruzione bronchiale.

- FEV1/FVC (indice di Tiffaneau) il rapporto fra il volume espirato nel primo

secondo di una espirazione forzata e la capacit vitale forzata. un parametro

molto utile nel distinguere le condizioni restrittive da quelle ostruttive.

26

Questi valori ottenuti dallesame spirometrico sono messi a confronto con i valori di

riferimento calcolati in base allet, allaltezza, al sesso ed alla razza in modo da

utilizzarli in maniera appropriata. Un rapporto FEV1/FVC < 70% ed un FEV1 post-

broncodilatazione < 80% confermano la presenza di una riduzione del flusso aereo

espiratorio che non completamente reversibile. Il rapporto FEV1/FVC < 70%

considerato un segno precoce della riduzione del flusso aereo espiratorio anche nei

pazienti il cui FEV1 si mantiene nei limiti di norma ( 80%). La Figura 6 mostra un tipico

tracciato spirometrico normale ed uno tipico di un paziente con BPCO da lieve a

moderata. bene notare che non esistono valori di riferimento di FVC e FEV1 che

possono essere applicati a tutta la popolazione poich si rischia di sovrastimare la

presenza della patologia in alcuni gruppi di anziani.

Il picco di flusso espiratorio (PEF) viene utilizzato per misurare la riduzione del flusso

aereo espiratorio, ma nella BPCO esiste una scarsa correlazione fra PEF e FEV1, in

quanto il PEF potrebbe sottostimare il grado di ostruzione bronchiale.

Fig.6 Tracciato spirometrico normale e di un paziente con BPCO da lieve a moderata

Test di reversibilit con broncodilatatori

Questo test deve essere eseguito almeno una volta per escludere l'asma e stabilire la

migliore funzionalit ventilatoria per il singolo paziente e, in misura minore, per stimare

la prognosi. Sebbene una leggera broncodilatazione pu essere presente in alcuni

pazienti con BPCO, un forte aumento post-broncodilatatore della FEV1 supporta la

27

diagnosi di asma. In pazienti con BPCO, il rapporto FEV1/FVC rimane < 0.7 anche

dopo somministrazione mediante nebulizzatore o inalatore predosato di un

broncodilatatore. Comunque il FEV1 pu migliorare significativamente dopo lutilizzo del

broncodilatatore ed un cambiamento > del 12% e > di 200 ml del FEV1 pu essere

presente nella BPCO. Il test va effettuato quando il paziente clinicamente stabile e in

assenza di infezioni respiratorie, inoltre non deve aver assunto broncodilatatori a breve

durata dazione nelle 6 ore precedenti lesame, 2-agonisti a lunga durata nelle

precedenti 12 ore o teofillinici a lento rilascio nelle 24 ore precedenti il test [34,43]

Radiografia del torace

La radiografia del torace dovrebbe essere effettuata in tutti i pazienti. raramente utile

per la diagnosi di BPCO, ma lo per escludere altre malattie (polmonite, cancro,

insufficienza cardiaca congestizia, versamento pleurico e pneumotorace). anche utile

per individuare la malattia bollosa polmonare. Non sono segni specifici di enfisema ma

sono comuni lappiattimento del diaframma, la radiotrasparenza polmonare irregolare e

la riduzione o assenza di vascolarizzazione.[43]

Ulteriori indagini [43]

La determinazione dei gas ematici dovrebbero essere misurati in tutti i pazienti che

hanno un VEMS < 40% del predetto, segni clinici di insufficienza respiratoria o di

scompenso cardiaco destro. Uninsufficienza respiratoria indicata da una PaO2

arteriosa < 8.0 kPa (60 mm Hg) con o senza una PaCO2 arteriosa > 6.7 kPa (50 mm

Hg) durante il respiro in atmosfera standard. importante misurare la pressione

dellossigeno nellaria inalata (FiO2), valutando se il paziente fa uso di un nebulizzatore

azionato dallossigeno.

La valutazione dei livelli di alfa1-antitripsina deve essere misurata in pazienti giovani

(

28

I Volumi polmonari statici, compresa la capacit polmonare totale (TLC), il volume

residuo (VR), la capacit funzionale residua e il rapporto VR / TLC sono tutti

caratteristicamente aumentati nella BPCO avanzata. Un buon indice di iperinflazione

la misura della capacit inspiratoria. I volumi polmonari sono utili nei pazienti con

malattia pi avanzata e di quelli che sono considerati per interventi chirurgici.

La diffusione alveolo-capillare del monossido di carbonio (DLCO) normalmente

ridotta nella BPCO, in particolare nellenfisema. Se la DLCO ridotta pu essere

escluso lasma.

La pressione vascolare polmonare e la funzione ventricolare destra possono

essere valutati con metodi non invasivi attraverso l'ecocardiografia Doppler, per

valutare ipertensione polmonare. Il gold standard per misurare lipertensione polmonare

rimane il cateterismo cardiaco destro.

La funzionalit dei muscoli respiratori solitamente misurata dalla registrazione

delle massime pressioni inspiratorie ed espiratorie alla bocca. La misura di tale forza

utile nella valutazione di pazienti con dispnea o ipercapnia (aumenta) che non sono

immediatamente spiegabili dai test di funzionalit ventilatoria o nei casi in cui si sospetti

la debolezza dei muscoli periferici (si riduce la pressione massima espiratoria).

La tomografia computerizzata (TC) dovrebbe essere raccomandata se la diagnosi

dubbia e nella valutazione prima di un intervento chirurgico. La TC ad alta risoluzione

una metodica per visualizzare pi precisamente le alterazioni bronchiali e parenchimali.

Indicazioni per uno studio polisonnografico del sonno nella BPCO si effettua quando

si sospetta la presenza di una sindrome delle apnee ostruttive durante il sonno, ed in

caso di ipossiemia od insufficienza cardiaca destra.

Il test da sforzo utile in pazienti con un grado sproporzionato di dispnea rispetto alla

FEV1.Il test da sforzo utile nella selezione dei pazienti per la riabilitazione o la

chirurgia.

29

1.8 CLASSIFICAZIONE BPCO

La valutazione della gravit della BPCO viene eseguita utilizzando la spirometria, la

dispnea e lindice di massa corporea (BMI).[47]

Nella tabella III viene mostrata la classificazione di gravit spirometrica della BPCO,

suddivisibile in 4 stadi, la quale utile nel prevedere gli esiti, come lo stato di salute e

la mortalit.

Gravit FEV1/FVC dopo

broncodilatatore

Percentuale FEV1

sul teorico

Pazienti a rischio:

-Fumo o esposizione a polveri

-Tosse, espettorato e/o dispnea

-Storia familiare di malattie respiratorie

>0,7

80

BPCO lieve. Con o senza sintomi cronici

(tosse, iperproduzione espettorato)

0,7 80

BPCO moderata. Con o senza sintomi

cronici

0,7 50-80

BPCO grave. Con o senza sintomi cronici 0,7 30-50

BPCO molto grave. Con sintomi cronici.

0,7

30

La Dispnea pu essere valutata ad esempio attraverso la scala di valutazione MRC:

0 mi manca il fiato solo per sforzi intensi;

1 mi manca il fiato solo se corro in piano o faccio una salita leggera;

2 cammino pi lentamente della gente della mia stessa et quando vado in piano,

oppure mi devo fermare per respirare quando cammino al mio passo;

3. mi devo fermare per respirare dopo che ho camminato in piano per circa 100 metri o

pochi minuti;

4. mi manca troppo il fiato per uscire di casa o mi manca troppo il fiato quando mi vesto

o mi spoglio.

31

1.9 RIACUTIZZAZIONI

Una riacutizzazione di BPCO un evento nel decorso naturale della malattia

caratterizzato da una variazione delle condizioni del paziente rispetto allo stato stabile

ed oltre le normali variazioni giornaliere che richiede una modificazione del

trattamento.[48] I principali criteri diagnostici di riacutizzazione sono: incremento della

dispnea, il cambiamento di colore e caratteristiche (purulenza) dellespettorato, maggior

produzione di espettorato.

Non esiste una classificazione comunemente accettata delle riacutizzazioni utile ai fini

di una valutazione del rischio del paziente. La seguente classificazione operativa di

gravit pu aiutare a classificare la rilevanza clinica dellepisodio e del suo esito.

Livello I: Assistito a domicilio.

Livello II: Necessita di ricovero in ospedale.

Livello III: Porta a insufficienza respiratoria.

I Fattori di rischio in circa l80% dei casi sono rappresentati da uninfezione dellalbero

tracheo-bronchiale di cui un 30-40% di queste virali ( Rhinovirus spp, virus influenzale,

coronavirus, adenovirus, vrs), nel 40-50% dei casi da batteri (Haemophilus influenzae,

Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Enterobacteriaceae spp.,

Pseudomonas spp.). Nel restante 20% sono fattori di rischio: L'inquinamento

atmosferico, la mancata compliance per l ossigenoterapia a lungo termine e la

mancata partecipazione alla riabilitazione polmonare. [48,49]

32

Capitolo Secondo

Trattamento

2.1 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELLA BPCO STABILE

La terapia farmacologica volta a ridurre i sintomi, la frequenza e la gravit delle

riacutizzazioni, a migliorare lo stato di salute e la tolleranza allo sforzo nei pazienti che

presentano BPCO. Molti studi recenti (TORCH, Uplift) hanno suggerito che il

trattamento farmacologico possa rallentare la progressione della malattia e aumentare

la sopravvivenza.[50,51]

I farmaci utilizzati nel trattamento della BPCO stabile sono:

Broncodilatatori:

- 2 agonisti a lunga durata dazione (LABA) e breve durata dazione

- Agenti antimuscarinici a lunga durata d'azione (LAMA) e breve durata dazione

- Metilxantine

Corticosteroidi inalatori (CSI)

Inibitori delle fosfodiesterasi 4

La scelta del farmaco dipende dalla sua disponibilit, dal costo e dalla risposta del

paziente. La terapia deve essere personalizzata sul paziente poich la relazione tra la

gravit dei sintomi, la gravit dellostruzione bronchiale e la gravit delle riacutizzazioni

varia tra i diversi pazienti.

2.1.1 Broncodilatatori

Sono detti broncodilatatori quei farmaci che, agendo generalmente sul tono della

muscolatura liscia bronchiale, aumentano la FEV1 o modificano altri parametri

spirometrici [52]. I broncodilatatori a lunga durata dazione (LABA e LAMA) sono i

farmaci pi efficaci nel trattamento della BPCO stabile, per controllare o migliorare i

sintomi, lo stato di salute e la compliance rispetto a quelli di breve durata dazione

(prova di efficacia A).[53] I farmaci broncodilatatori possono essere somministrati al

bisogno o regolarmente per prevenire o ridurre i sintomi.[54] Combinare broncodilatatori

di classi diverse pu migliorarne lefficacia riducendo il rischio di effetti collaterali

33

rispetto allaumento della dose di un singolo broncodilatatore (utile solo nel caso di

episodi acuti).[55] Si conoscono tre classi di broncodilatatori: 2 agonisti, farmaci

anticolinergici e le metilxantine (teofillina).

2 - agonisti [56,57]

I 2 agonisti sono composti aminici di sintesi, strutturalmente correlati alladrenalina,

la cui azione principale il rilasciamento della muscolatura liscia delle vie aeree grazie

alla stimolazione dei recettori 2 adrenergici. I 2 agonisti vengono distinti in base

alla durata dazione:

- A breve durata dazione (circa 4-6 ore):

Fenoterolo, Levalbuterolo, Salbutamolo o (albuterolo), Terbutalina

- A lunga durata dazione (12 o pi ore):

Formoterolo, Salmeterolo, Indacaterolo, Clenbuterolo

Chimica. Dal punto di vista chimico, gli agonisti adrenergici derivano fondamentalmente

dalla via biosintetica del Catecolo.

importante notare, per quanto riguarda la struttura della molecola, che:

- Le sostituzioni sul gruppo aminico aumentano la selettivit 2

- Altri sostituenti sullanello aromatico riducono la selettivit (con lunica

eccezione del salbutamolo)

- La presenza degli ossidrili in posizione 3 e 4 aumenta la potenza sui recettori e

- La sostituzione degli ossidrili in posizione 3 e 5 aumenta la selettivit 2 e riduce

la sensibilit alle COMT

Inoltre i vari sostituenti possono influenzare la capacit metabolica, perch il

metabolismo di queste molecole viene effettuato dalle COMT e dalle MAO.

Adrenalina Catecolo Salbutamolo

34

Il meccanismo dazione consiste nellattivazione dei recettori 2 adrenergici costituiti

da sette domini transmembrana accoppiati alladenilciclasi tramite una proteina

stimolatrice (Gs). Linterazione tra lagonista ed il recettore determina a livello del 5 e

6 dominio transmembrana una modificazione della conformazione delle proteine

stimolatrici Gs (costituite da tre sub-unit , e ). Queste possono attivare i canali del

potassio calcio dipendenti oppure stimolare ladenilciclasi e indurre un aumento

intracellulare di AMP ciclico che causa la stimolazione della proteinchinasi A (PKA) e

proteinchinasi G (PKG) con successiva fosforilazione di molti substrati che modulano o

avviano numerose risposte cellulari ed in particolare rilassano la muscolatura

bronchiale: riduzione degli ioni calcio intracellulare (Ca2+), inibizione idrolisi del

fosfatidilinositolo (PI), riduzione delle chinasi a livello della catena leggera della miosina

(MLCK), infine lapertura dei canali del potassio attivati dal Ca2+ che ripolarizza le cellule

della muscolatura liscia stimolando il sequestro del Ca2+ intracellulare.(Figura 7.1)

Laumento del cAMP determina oltre al broncorilasciamento:

- La riduzione della secrezione di leucotriene e di istamina da parte delle

mastcellule, mediante linibizione dellattivit della PLA2 (fosfolipasi A2).

- Aumento della secrezione di muco dalle ghiandole sottomucose e il trasporto

degli ioni lungo le vie aeree aumentando quindi la clearance mucociliare.

Fig.7.1 Meccanismo dazione dei 2-agonisti.

35

Via di somministrazione. Sono farmaci somministrati principalmente per via inalatoria

in sospensioni di dimensioni tali (particelle di 2-5 micron di diametro) da raggiungere

con facilit i bronchi di piccolo calibro. Questa via da preferire in quanto: favorisce la

selettivit dazione sulla muscolatura liscia bronchiale riducendo gli effetti sistemici,

aumenta lefficacia terapeutica (anche grazie a sistemi aerosol sempre pi efficaci e

semplici) e riduce i tempi dazione per gli episodi acuti. Molto importante per

lassorbimento sono le dimensioni di 2 massimo 5 micron per poter raggiungere le

basse vie respiratorie. Anche se delle dimensioni giuste, solo il 10% inalato mentre il

90% deglutito o viene espulso ed assorbito per via intestinale e non attivo. Molecole

molto piccole, inferiori al micron, solitamente riescono a raggiungere le basse vie

respiratorie (anche fino agli alveoli). Una molecola di grosse dimensioni (5-8micron), si

ferma invece a livello delle alte vie respiratorie.

Gli effetti collaterali sono:

- Tremori muscolari a causa della stimolazione dei recettori 2 muscolari (Si

sviluppa tolleranza verso questo effetto).

- Tachicardia per stimolazione dei recettori 1 e 2 cardiaci o per via riflessa in

seguito a vasodilatazione mediata dai recettori 2 periferici.

- Aritmie e ischemia, assenti in soggetti sani si possono invece verificare dopo

somministrazione per os o e.v. in soggetti affetti da aritmie o che assumano MAO

inibitori o antidepressivi triciclici

- Riduzione del k+ plasmatico con aumento della glicemia, acido lattico e acidi

grassi. Nei pazienti con BPCO o sindromi ostruttive la causa non di natura

polmonare, ma di natura cardiaca (scompenso, stenosi mitralica, cuore

polmonare etc.). Ci vuol dire che probabilmente questi pazienti assumeranno

anche farmaci per lo scompenso, diuretici, ace inibitori, corticosteroidi e agonisti

2. Questi farmaci aumentano la secrezione di k+ aumentando il rischio di

ipopotassiemia. bene fare attenzione alla somministrazione di agonisti 2

adrenergici in soggetti che assumono digitalici, diuretici e nei pazienti diabetici.

Le interazioni pi importanti si hanno con farmaci che possono provocare un

prolungamento dellintervallo QT ed aumentare il rischio di aritmie ventricolari, come gli

antiaritmici, antidepressivi triciclici, chinidina, lidocaina, procainamide, antistaminici. La

36

somministrazione contemporanea di altri farmaci ad azione adrenergica

(simpaticomimetici), inibitori MAO, anti-ipertensivi o inibitori COMT (catecolo

metiltransferasi) da evitare a causa della possibilit di un potenziamento degli effetti

collaterali cardiovascolari. ll trattamento concomitante con derivati xantinici e/o diuretici

pu potenziare leffetto ipokaliemizzante dei 2. I beta-bloccanti inoltre possono

diminuire o antagonizzare leffetto 2-agonista, pertanto non dovrebbero essere

somministrati contemporaneamente, se non in caso di effettiva necessit.

Nella tabella sottostante (Tab.IV) sono mostrati i 2-agonisti pi comunemente utilizzati

nel trattamento della BPCO [58].

FARMACO DOSAGGIO INIZIO/DURATA DAZIONE

A breve durata dazione

Fenoterolo Inalatoria:

100-200 mcg (MDI), 1 mg/ml

(aerosol)

Entro 5 min./4-6 h

Levalbuterolo Inalatoria:

45-90 mcg (MDI), 0.21, 0.42

mg/ml (aerosol)

Entro 5 min./6-8 h

Salbutamolo o (albuterolo) Inalatoria:

100, 200 mcg (MDI e DPI),

5 mg/ml (aerosol)

2-5 min./ 4-6 h

Terbutalina Inalatoria:

400, 500 mcg (DPI)

1-2 min./4-6 h

A lunga durata dazione

Formoterolo Inalatoria:

4.5-12 mcg (MDI e DPI),

0.01 (aerosol)

1-3 min./12 h

Salmeterolo Inalatoria:

25-50 mcg (MDI e DPI)

20-30 min./12 h

Indacaterolo Inalatoria:

75-300 mcg (DPI)

37

Tulobuterolo Transdermico:

2 mcg

24h

Tab. IV 2-agonisti pi comunemente utilizzati nel trattamento della BPCO. MDI=inalatore

predosato DPI=inalatore a polvere secca

Lutilizzo regolare e al bisogno di 2 -agonisti a breve durata dazione migliora il VEMS

e i sintomi [59] mentre alte dosi di 2 -agonisti a breve durata dazione al bisogno, nei

pazienti gi trattati con LABA, non supportato dallevidenza e si presentano effetti

collaterali e non raccomandato. Il formoterolo e il salmeterolo migliorano

significativamente la FEV1 e i volumi polmonari, la dispnea, la qualit di vita legata alla

salute e il tasso di riacutizzazioni [60]. Lindacaterolo deve essere somministrato una

volta al giorno in quanto ha durata dazione superiore alle 24 ore ed il suo effetto

significativamente superiore a quello di formoterolo, salmeterolo e simile al tiotropio

[61]. Lindacaterolo ha effetti significativi sulla dispnea, sullo stato di salute e sul numero

di riacutizzazioni.

Anticolinergici

I farmaci anticolinergici o antimuscarinici sono in grado di ridurre il broncospasmo,

lazione pi importante sembra essere il blocco degli effetti dellacetilcolina sui recettori

muscarinici. Vengono distinti in base alla durata dazione:

- A breve durata dazione:

Ipratropio bromuro, Oxitropio bromuro

- A lunga durata dazione (LAMA):

Aclidinio bromuro, Glicopirronio bromuro, Tiotropio

Il meccanismo dazione dei farmaci a breve durata dazione che attualmente si

utilizzano consiste nel blocco dei recettori M2 ed M3 e la modificazione della

trasmissione a livello pregangliare, anche se tale effetto ha un ruolo minore nella

BPCO.[62] I farmaci a lunga durata dazione (LAMA) come il Tiotropio sono selettivi per

i recettori M3 ed M1[63]. Il blocco di tali recettori antagonizza leffetto fisiologico

dellacetilcolina provocando l Inibizione del broncospasmo da iperattivit colinergica e

la riduzione delle secrezioni bronchiali senza inibizione della clearance mucociliare

(quelli pi recenti).

38

Il sistema nervoso parasimpatico svolge un ruolo molto importante nella regolazione del

tono bronchiale. Le fibre del vago attivano recettori nicotinici e muscarinici M1 su gangli

parasimpatici del sistema respiratorio. Brevi fibre post-gangliari rilasciano acetilcolina

che stimola i recettori muscarinici M3 sulle cellule muscolari lisce bronchiali con

conseguente aumento della motilit. Le ghiandole sottomucose bronchiali presentano

recettori muscarinici M3 la cui stimolazione provoca aumento della secrezione

bronchiale. I mediatori dellinfiammazione (eicosanoidi, istamina e bradichinina)

possono scatenare riflessi parasimpatici che spiegano parte del loro effetto

broncocostrittore. I farmaci antimuscarinici somministrati come broncodilatatori sono

antagonisti non selettivi dei recettori colinergici muscarinici. Il loro effetto sullostruzione

bronchiale principalmente dovuto allantagonismo di recettori muscarinici M3 su

cellule muscolari lisce bronchiali con conseguente effetto broncodilatatore e di recettori

muscarinici M3 su cellule delle ghiandole sottomucose con riduzione dellattivit

parasimpatica colinergica basale e sotto stimolo e conseguente riduzione

dellostruzione bronchiale (Figura 7.2). Lefficacia dei farmaci anticolinergici dipende dal

ruolo del tono vagale colinergico nella fisiopatologia dellostruzione bronchiale.[64]

Fig. 7.2 Meccanismo dazione dei farmaci anticolinergici

39

La via di somministrazione nel trattamento della BPCO quella inalatoria.

Gli effetti collaterali di questi farmaci sono poco frequenti e di scarsa intensit.

Limpiego di questa classe di farmaci inalatori a differenti dosaggi e in contesti clinici

differenti ha dimostrato che sono molto sicuri. Il principale effetto collaterale la

secchezza delle fauci, seguono i disturbi dellaccomodazione, sonnolenza, vertigini.

Sono farmaci che dovrebbero essere somministrati con cautela in caso di glaucoma,

nellipertrofia prostatica benigna ed ostruzione urinaria. [58]

Nella tabella sottostante ( Tab. V ) sono mostrati gli antimuscarinici comunemente

utilizzati nel trattamento della BPCO.[58,64]

FARMACO DOSAGGIO INIZIO/DURATA DAZIONE

A breve durata dazione

Ipratropio bromuro

Inalatoria:

20, 40 mcg (MDI), 0.25-0.5

mg/ml (aerosol)

15 min. / 6-8 h

(somministrare 3-4 volte al

giorno )

Oxitropio bromuro

Inalatoria:

100 mcg (MDI), 1.5 mg/ml

(aerosol)

15 min. / 7-9 h

(somministrabile 3 volte al

giorno)

A lunga durata dazione

Aclidinio bromuro

Inalatoria:

322 (DPI)

15-30 min. / 12h

Glicopirronio bromuro Inalatoria:

44 (DPI)

5 min. / 24 h

Tiotropio Inalatoria:

18 (DPI), 5 (SMI)

30 min. / 24h

Umeclidinio Inalatoria:

62.5 (DPI)

24h

Tab. V Antimuscarinici comunemente utilizzati nel trattamento della BPCO. MDI= inalatore

predosato DPI= inalatore a polvere secca SMI= inalatore con emissione a nebbiolina.

40

Tiotropio bromuro un farmaco anticolinergico a lunga durata di azione (pi di 24 ore)

per cui possibile una sola somministrazione giornaliera, ha una efficacia simile o

maggiore rispetto ad altri broncodilatatori [65] utile nelle associazioni di farmaci per la

BPCO. Questo farmaco indicato nella terapia di mantenimento della patologia ma non

efficace nellantagonizzare il broncospasmo acuto. Il Tiotropio riduce le riacutizzazioni

e di conseguenza i ricoveri ospedalieri, migliora i sintomi e lo stato di salute [66],

aumentando lefficacia della riabilitazione respiratoria.[67]

Metilxantine

La Teofillina una Metilxantina ed somministrata per via endovenosa come

Aminofillina (miscela di Teofillina ed etilendiammina) o per via orale.

Il meccanismo dazione non completamente noto. Le ipotesi per sono diverse:

- Inibizione delle fosfodiesterasi 3 e 4, presenti sulla muscolatura liscia bronchiale

che aumenta i livelli di cAMP

- Modulazione delle concentrazioni di calcio intracellulare (rilascio da depositi

citoplasmatici)

- Antagonismo competitivo con i recettori adenosinici

I primi due effetti richiedono concentrazioni pi elevate per cui si ritiene che la maggior

parte degli effetti clinici sia dovuta al blocco dei recettori adenosinici.[64,68]. Leffetto

principale delle metilxantine il rilascio della muscolatura liscia (in prevalenza

bronchiale).

La teofillina metabolizzata dalle ossidasi a funzione mista del citocromo P450 a livello

epatico. Lemivita di eliminazione del farmaco di 8-9 ore nelladulto di circa 3,5 ore nei

bambini. Nella tabella sottostante (VI) sono mostrate le Metilxantine [58].

FARMACO DOSAGGIO INIZIO/DURATA DAZIONE

Aminofillina Orale: 200-600 mg (cpr)

E.V.: 240 mg (fiala)

Variabile, fino a 24 h

Teofillina Orale: 100-600 mg (cpr) 3 h / Variabile, fino a 24 h

Tab. VI Metilxantine

41

Gli effetti collaterali si presentano se si superano le concentrazioni plasmatiche

dellintervallo terapeutico compreso tra i 10 e 20 g/ml. Gli effetti tossici cominciano a

comparire a concentrazioni di teofillina superiori a 25 g/ml (ansia, vomito, dolori

addominali) mentre concentrazioni superiori a 45 g/ml elevato il rischio di effetti gravi

come aritmie e convulsioni. Alle concentrazioni terapeutiche pu comunque causare

anoressia, nausea, emesi, insonnia, agitazione, palpitazioni, ipotensione. Il basso indice

terapeutico ne limita lutilizzo e rende necessario il monitoraggio terapeutico delle

concentrazioni plasmatiche [69].

Le interazioni si hanno con farmaci come cimetidina, ciprofloxacina, eritromicina,

fluvoxamina e contraccettivi orali che aumentano lemivita di eliminazione mentre

questa diminuisce nella concomitante somministrazione di farmaci come fenitoina,

carbamazepina, rifampicina e barbiturici.[70]

Terapia di combinazione con broncodilatatori

I broncodilatatori con diverso meccanismo e durata dazione possono essere combinati

tra di loro aumentando lentit della broncodilatazione, con riduzione o stessi effetti

collaterali.[71] Lassociazione di un 2-agonista a breve durata dazione e di un

anticolinergico determina un incremento maggiore e prolungato del FEV1 rispetto a

entrambi i due farmaci assunti singolarmente. Associazione di un 2 -agonista, di un

anticolinergico e/o di teofillina pu produrre un miglioramento della funzione respiratoria

e dello stato di salute. 2-agonisti a lunga durata dazione e anticolinergici a lunga

durata dazione associati hanno mostrato un significativo aumento della funzionalit

polmonare nonostante limpatto riportato sul paziente sia limitato.[58] Nella tabella VII

vengono mostrate le diverse combinazioni tra i 2-agonisti e gli anticolinergici.[58]

FARMACO DOSAGGIO DURATA DAZIONE

Combinazione di 2-agonisti a breve durata dazione e anticolinergici

Fenoterolo/Ipratropio

Inalatoria: 200/80 mcg (MDI),

1.25/0.5 mg/ml (aerosol)

6-8 h

Salbutamolo/Ipratropio Inalatoria: 100/20 mcg (SMI) 6-8 h

Combinazione di 2 -agonisti a lunga durata dazione e anticolinergici

Formoterolo/Aclidinio

Inalatoria: 12/340 mcg (DPI) 12 h

42

Indacaterolo/Glicopirronio Inalatoria: 83/43 mcg (DPI) 24 h

Vilanterolo/Umeclidinio Inalatoria: 25/62,5 mcg (DPI) 24 h

Tab. VII Combinazioni tra i 2-agonisti e anticolinergici. DPI = inalatore a polvere secca; SMI

= inalatore con emissione a nebbiolina

2.1.2 Corticosteroidi inalatori (CSI)

I corticosteroidi o glucocorticoidi per via inalatoria attualmente disponibili in Italia sono

costituiti da beclometasone, dipropionato, budesonide, flunisolide, fluticasone

propionato, triamcinolone acetonide ai quali si aggiungono i nuovi farmaci: mometasone

e ciclesonide. Gli effetti dei corticosteroidi sullinfiammazione polmonare e sistemica nei

soggetti con BPCO sono controversi e il loro ruolo nel trattamento della BPCO stabile

limitato a specifiche indicazioni.

Meccanismo dazione. I glucocorticoidi non hanno effetto sulla broncocostrizione acuta

in quanto non provocano rilasciamento della muscolatura liscia. Questi si legano a

specifiche proteine recettoriali citoplasmatiche, linterazione glucocorticoide-recettore

provoca una variazione conformazionale del recettore e il distacco delle proteine

regolatorie, la dimerizzazione dei complessi glucocorticoide-recettore e la traslocazione

nel nucleo dove il complesso farmaco-recettore interagisce con specifiche sequenze

regolatorie del DNA (glucocorticoid response elements, GRE) che modulano

lespressione di geni adiacenti. Tale interazione altera la velocit di trascrizione,

causando induzione o repressione genica. Leffetto ritardato dei glucocorticoidi, che

generalmente compare dopo diverse ore dalla loro somministrazione, causato dal

tempo necessario per lespressione genica e della sintesi di proteine. Il meccanismo

dellazione antinfiammatoria dei corticosteroidi dovuto, in gran parte, alla inibizione

dellespressione di geni che codificano per citochine proinfiammatorie nelle cellule

infiammatorie delle vie respiratorie. Una parte delleffetto antinfiammatorio pu essere

dovuto allinduzione di lipocortina, proteina che inibisce le fosfolipasi A2 ovvero enzimi

che scindono lacido arachidonico dai fosfolipidi di membrana. Lacido arachidonico il

substrato necessario per la sintesi di leucotrieni, prostaglandine e trombossano A2 che

sono importanti mediatori dellinfiammazione.[56,64]

43

Gli effetti collaterali degli ICS sono candidosi orale (dovuta alleffetto

immunosoppressore locale), voce rauca ed ecchimosi. La candidosi orale evitabile

mediante luso di distanziatori a grande volume o mediante risciacqui della cavit

orofaringea dopo lerogazione del farmaco. Anche se somministrati per via inalatoria i

glucocorticoidi, per la loro elevata liposolubilit, vengono assorbiti in parte con

conseguenti effetti collaterali sistemici come linibizione della sintesi di cortisolo

endogeno, osteoporosi, glaucoma e cataratta. [56]

Nella tabella IIV sono mostrati gli ICS maggiormente utilizzati e relativo dosaggio.

FARMACO DOSAGGIO

Beclometasone

Via inalatoria:50-400 mcg (MDI e DPI), 0.2-0.4 mg/ml

(aerosol)

Budesonide Via inalatoria: 100, 200, 400 mcg (DPI), 0.20, 0.25m, 0.5

mg/ml (aerosol)

Fluticasone Via inalatoria:50-500 mcg (MDI e DPI)

Tab. IIX Corticosteroidi inalatori utilizzati nella BPCO. MDI = inalatore predosato; DPI =

inalatore a polvere secca

Terapia combinata con corticosteroidi inalatori/broncodilatatori

Nella tabella IX sono mostrati diverse combinazioni di glucocorticoidi inalatori e

broncodilatatori utilizzate nel trattamento della BPCO.

FARMACO DOSAGGIO

Combinazione di 2-agonisti a lunga durata dazione e corticosteroidi

Formoterolo/Beclometasone Via inalatoria: 6/100 mcg (MDI)

Formoterolo/Budesonide Via inalatoria: 4.5/160 (MDI), 9/320 (DPI)

Formoterolo/Mometasone Via inalatoria: 10/200, 10/400 (MDI)

Salmeterolo/Fluticasone Via inalatoria: 50/100, 250, 500 (DPI)

Fluticasone/ Vilanterolo Via inalatoria: 92/22 DPI

Tab. IX Terapia combinata con corticosteroidi inalatori/broncodilatatori

44

2.1.3 Inibitori della fosfodiesterasi-4

Gli inibitori della fosfodiesterasi-4, come il Roflumilast, agiscono principalmente

riducendo linfiammazione attraverso linibizione intracellulare della degradazione

dellAMP ciclico.

Meccanismo dazione. La fosfodiesterasi 4 (PDE4) una specifica fosfodiesterasi che

converte la forma attiva di 3-5 cAMP nella forma inattiva di 5AMP. Le cellule

infiammatorie, neutrofili e linfociti, sia le cellule muscolari lisce e i fibroblasti presentano

la fosfodiesterasi-4. In queste cellule linibizione della PDE4 causa un aumento della

concentrazione intracellulare di 3-5 cAMP ciclico e lattivazione della proteina chinasi

A. Si ha quindi la fosforilazione di proteine che inibiscono lattivit infiammatoria e di

rimodellamento.[72]

Gli effetti collaterali degli inibitori della fosfodiesterasi-4 sono maggiori rispetto agli altri

farmaci utilizzati per via inalatoria nella BPCO. Quelli pi frequenti sono la nausea, la

riduzione dellappetito, dolori addominali, diarrea, cefalea e disturbi del sonno. Si

verificano molto precocemente durante il trattamento ma si riducono nel tempo

proseguendo la terapia. bene non utilizzare il roflumilast in pazienti gi sottopeso e

utilizzarlo con cautela in quelli depressi. La teofillina e il roflumilast non devono essere

somministrati insieme.

Il Roflumilast un farmaco somministrabile per via orale (cpr da 500 mcg) una volta al

giorno che non possiede direttamente la capacit di broncodilatazione sebbene sia

stato dimostrato un miglioramento della FEV1 in pazienti trattati con salmeterolo o

tiotropio [73]. Questo farmaco inoltre riduce le riacutizzazioni moderate e gravi trattate

con corticosteroidi per il 15-20% in pazienti con bronchite cronica, BPCO grave e molto

grave. Il roflumilast pu essere aggiunto ai broncodilatatori a lunga durata dazione

migliorando gli effetti sulla funzionalit polmonare.[74] Non ci sono invece studi di

confronto o di terapia aggiuntiva tra il roflumilast e corticosteroidi per via inalatoria.

Secondo le linee guida GOLD importante utilizzare gli inibitori della fosfodiesterasi-4

in associazione con almeno un broncodilatatore a lunga durata dazione.

45

2.1.4 Altri trattamenti farmacologici

I Vaccini anti-influenzali possono diminuire alcune complicanze, anche gravi, e la

mortalit nei pazienti, in particolare anziani, con BPCO.[75] . Nei pazienti con

Broncopneumopatia cronica ostruttiva con pi di 65 anni consigliata la vaccinazione

contro lo pneumococco poich pu diminuire le complicanze della polmonite. Non

esistono indicazioni per una loro somministrazione generalizzata nei pazienti con BPCO

tranne nei casi di soggetti, anche giovani, con significative comorbidit come le malattie

cardiache.[76]

Gli antibiotici non sono indicati nella BPCO ma solamente per trattare le riacutizzazioni

infettive e altre infezioni da batteri. Molti studi hanno dimostrato che la profilassi

antibiotica o la somministrazione cronica di antibiotici non hanno alcun effetto sulla

frequenza delle riacutizzazioni.[77]

I Farmaci mucolitici come lambroxolo, erdosteina, carbocisteina e il glicerolo iodato

utilizzati regolarmente hanno portato benefici solo in alcuni pazienti affetti da BPCO ma

in generale non sono farmaci indicati nel trattamento in quanto i risultati di studi a lungo

termine sono controversi.[78] N-Acetilcisteina, un farmaco mucolitico ed antiossidante,

potrebbe essere utile nel trattamento dei pazienti con riacutizzazioni ricorrenti.[79]

Terapie farmacologiche per smettere di fumare. La cessazione dellabitudine al

fumo lintervento con la maggiore capacit di influenzare la storia naturale della

BPCO. La terapia sostitutiva della nicotina con gomme da masticare, inalatori, spray

nas