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Datemi la causa e vi curerò la malattia

di AGNESE CODIGNOLA

Una volta c'erano i farmaci bomba, che facevano terra bruciata delle cellule malate ma anche di quelle sane. Oggi ci sono le terapie mirate e intelligenti. Ecco cosa è accaduto

vanti in ordine sparso, senza

Auna logica comune evidente.

Così, negli ultimi trent'anni, le sperimentazioni cliniche incen­trate sulle nuove terapie si so­no separate da un'ormai antica

base comune, che prevedeva di procedere più o meno secondo un'unica modalità, e cioè la scel­ta di un certo numero di pazienti tra coloro che si rivolgevano a un ospedale con la malattia in questione, la somministrazione a una parte di lo­ro della cura nuova e poi la raccolta dei dati pro­lungata, per tempi oggi spesso impensabili, fino ad avere un quadro completo dei possibili bene­fici e rischi della cura. Funzionava così, fino agli anni Novanta. Poi, almeno per quanto riguarda le tre grandi famiglie di big killer, e cioè i tumo­ri, le malattie cardiovascolari e quelle neurode­generative, la cui incidenza aumenta di pari pas­so con l'allungamento della vita media, le speri­mentazioni hanno iniziato a prendere strade se­parate. La ricerca biomedica ha cambiato fac­cia.

Le cause sono molteplici, ma hanno tutte una matrice, genetica. E sono nutrite dalle nuove co­noscenze delle cause delle malattie (emerse spesso nei grandi studi epidemiologici che foto­grafano le popolazioni di sani e di malati metten­dole a confronto) e sui meccanismi biomolecola­ri (scoperti nei laboratori) che le generano e le sostengono.

Il caso più eclatante è quello dei tumori, che hanno cambiato natura nella percezione di chi li studia e li combatte, passando da misteriose degenerazioni di organi e tessuti a malattie ge­netiche a pieno titolo, originate e sostenute da centinaia di mutazioni. E questo ha fatto sì che si transitasse dallo studio di farmaci come i che­mioterapici, che facevano terra bruciata di tutte

le cellule in proliferazione e anche di molte cel­lule più tranquille (e sane), a decine e decine di farmaci diretti contro singole mutazioni, al pun­to che oggi la valutazione dello stato genetico di un certo paziente è imprescindibile prima di in­traprendere tanto una terapia quanto uno stu­dio clinico su nuove cure. Ne è prova la prolifera­zione dei centri di profilazione (profiling) geno-mica che stanno sorgendo in molti paesi e so­prattutto negli Stati Uniti: nella sola area di Bo­ston ce ne sono più di cento, il più grande dei quali è Foundation Medicine, che ha già fornito l'identikit genetico a centinaia di migliaia di pa­zienti (anche europei e italiani), che ha messo a punto protocolli specifici e che pochi mesi fa è stata comprata da Roche per più di un miliardo di dollari. Così, anni e anni di scoperte apparen­temente quasi di nicchia, sulla mutazione di un certo gene, si sono così tradotti in molecole, per­ché le aziende ci hanno creduto, e investito, per anni, e hanno sostenuto il passaggio dal labora­torio al malato, da curare in modo personalizza­to. E ci ha creduto anche Barack Obama, con la sua Precision Medicine Initiative, declinata poi, per il cancro, nella Moonshot Initiative, che ha preso così platealmente atto del cambiamento in corso.

Mettendo sul piatto 1,8 miliardi di dollari pub­blici, l'amministrazione statunitense ha insisti­to sulla necessità, per tutti - enti pubblici e priva­ti - di condividere l'immensa mole di dati che stava arrivando e che sarebbe arrivata dalla let­tura dei tumori filtrata attraverso la lente gene­tica, per arrivare a una sorta di teorema: un ma­lato, uno specifico assetto genetico, una cura personalizzata aU'ultimo gene.

Quando si osserva ciò che è successo alla car­diologia negli stessi anni, sembra davvero di as­sistere a un altro film. Spiega in merito Roberto

ISTITUTO MARIO NEGRI

Latini, che dirige il Dipartimento di ricerca car­diovascolare del Mario Negri di Milano: «I gran­di studi clinici della seconda metà del Novecen­to ci hanno fatto capire che lo stile di vita ha un ruolo di primaria e fondamentale importanza». Per progredire bisognerebbe però approfondi­re ancora le conoscenze di base e, in parallelo, continuare a compiere grandi studi di popola­zione. Ma nessuna delle due cose ha ricadute commerciali immediate, così, aggiunge Latini, «non ci sono investimenti degni di nota sui mar­catori precoci, per esempio, né, in generale, sui meccanismi delle diverse patologie, e questo è particolarmente grave, anche perché nelle ma­lattie cardiovascolari la genetica non ha un ruo­lo così importante come avviene in altre grandi malattie, ed è quindi nelle pieghe della vita del­le cellule del cuore e dei vasi che bisogna cerca­re. Ma se nessuno chiarisce meglio che cosa suc­cede, nessuno individuerà terapie innovative».

Un caso ancora diverso, e a suo molto molto particolare, perché frutto di un ritardo cultura­le è poi quello dell'Alzheimer e delle malattie neurodegenerative, i cui insuccessi sono piovu­ti, nelle ultime settimane, come una doccia gela­ta sulle speranze di migliaia di medici, malati e familiari. Fabrizio Tagliavini, direttore scientifi­co dell'Istituto Neurologico Carlo Besta di Mila­no, chiarisce: «Quasi tutti gli studi clinici degli

ultimi anni sono stati ideati sulla base di ipotesi sulla patogenesi della malattia ormai obsolete e in parte superate, e seguendo criteri di selezio­ne dei pazienti approssimativi, il che ha portato spesso alla inclusione di individui affetti da for­me eterogene». Sì, perché di Alzheimer ce ne so­no tante forme molto differenti tra loro, come spiega ancora il neurologo: «Gli studi che inda­gano i meccanismi molecolari alla base della ma­lattia hanno mostrato che le proteine patologi­che coinvolte, la beta- amiloide e la tau, possono formare aggregati differenti, i quali potrebbero a loro volta generare quadri clinici distinti della malattia, con sensibilità diverse ai farmaci. Non stupisce quindi che terapie dirette contro una sola di esse non diano l'esito sperato». La ricerca dovrebbe quindi risalire la catena degli eventi fi­no a identificare le tappe cruciali che causano l'Alzheimer, per giungere a cure realmente effi­caci.

Insomma, anche se le strade sono diverse per le diverse discipline, un minimo comune deno­minatore caratterizza oggi la ricerca biomedica: trovare le cause, focalizzarsi sul singolo, chiari­re i dettagli. È medicina di precisione, insomma, che le agenzie regolatone fanno fatica ad accom­pagnare, impostate come sono su schemi uni­versali (e novecenteschi). ^RIPRODUZIONE RISERVATA&RIPRODUZIONE RISERVATA

Rivoluzioni Come sono cambiate le sperimentazioni cliniche negli ultimi 30 anni

TIPOLOGIA DELLO STUDIO

MALATTIE CARDIOVASCOLARI

CANCRO

LONGEVITÀ

SALUTE DELLA DONNA

GENOMA UMANO

ISTITUTO MARIO NEGRI

FRAMINGHAM

Condotto su 5mila abitanti

dell'omonima città del Massachusetts,

ha permesso di identificare molti fattori di rischio

cardiovascolari e il ruolo protettivo

dell'aspirina

Serie di studi condotti su oltre 60mila persone.

Scoperti marcatori dell'infarto e cure

fondamentali quali quella con

trombolitici

* Gruppo Italiano per io Stadio della Sopravvivenza

nell'Infarto Miocardico

** European Prospeclive lnvestigation into Cancer and Nutrition

ISTITUTO MARIO NEGRI

condotto su 160mila ultracin­quantenni ha chiarito il ruolo degli ormoni in menopausa

**" Wamen Health ììiizinlive

Lanciata da Obama per migliorare e coordinare gli studi che aiutano a tradurre le conoscenze genetiche in applicazioni cliniche e, soprattutto, in cure personalizzate in base al genoma.

finanziamento Iniziale è di 215 milioni dì dollari

Fasi del trial classico Fino a qualche anno fa si facevano sempre le 3 fasi, ogg i si è più flessibili: si possono eseguire 2 passi insieme o saltare qualcuno

ISTITUTO MARIO NEGRI