LEZIONE 41

Figura 0

Questa è l’ansa di Henle, l’abbiamo discussa l’altra volta e adesso andiamo un po’ più nel dettaglio. Abbiamo detto che l’ansa di Henle serve per rendere iperosmotico l’ambiente che c’è intorno, adesso vedremo come. Una cosa importante da ricordare è che la lunghezza dell’ansa di Henle è un fattore molto, molto critico nel definire le capacità di concentrazione dell’ansa stessa sull’interstizio.

Figura 1

Questa figura vi dice semplicemente che la lunghezza dell’ansa rende concentrata l’urina, cioè tanto maggiore è la lunghezza dell’ansa, tanto più le urine che escono sono ricche di Na, sono concentrate, quindi la loro osmolarità è elevata. L’osmolarità dell’urina in uscita -e quindi la capacità del rene di concentrare le urine- dipende dalla lunghezza dell’ansa di Henle. Questo perché tanto più lunga è l’ansa, tanto più questo meccanismo di moltiplicatore in controcorrente che abbiamo visto sarà capace di generare, all’interno dell’ansa, all’apice dell’ansa -e, quindi, anche nell’interstizio attorno all’ansa- una pressione osmotica elevata. Questa figura dice che, ad esempio, la lunghezza dell’ansa nell’uomo varia tra 19 e 70 mm in relazione al peso corporeo; ci sono poi dei roditori che hanno una lunghezza dell’ansa estremamente più elevata (notare che la figura è in scala logaritmica), rispetto all’uomo (che è un po’ meno di 1) questi topolini (che sono oltre a 100) hanno

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un’ansa 100 volte più lunga di quella dell’uomo. Sono quei topi che vivono nel deserto (topo delle piramidi e della sabbia), hanno l’esigenza di trattenere il più possibile acqua eliminando urine concentrate = lasciare i soluti nelle urine, ma tirare via tutta l’acqua possibile, in modo che l’acqua, invece di essere persa con le urine, venga trattenuta e ritorni nel plasma. È ovvio che gli animali che vivono in ambienti aridi hanno una maggior necessità di trattenere acqua e, quindi, eliminare urine concentrate. Per questo l’ansa ha una lunghezza superiore rispetto a quella osservata nell’uomo e negli altri mammiferi che, invece, hanno ampia disponibilità di acqua.

TUBULO CONTORTO DISTALE.Non è stata messa tra le immagini dalla prof.

Figura 2Vediamo questa figura molto rapidamente. Serve semplicemente per dire che siamo passati nel tubulo contorto distale (abbiamo limitato la discussione dell’ansa di Henle perché ci torneremo tra un attimo) dove troviamo fenomeni di riassorbimento del Na. Questi fenomeni hanno le stesse caratteristiche già viste per il tubulo contorto prossimale.

Acidificazione delle urine.

Figura 3

Invece, una cosa importante che avviene nel tubulo contorto distale, e che non troviamo in quello prossimale, è l’acidificazione delle urine.Questa figura, che in realtà abbiamo già visto, si riferisce al meccanismo di riassorbimento del bicarbonato nel tubulo contorto prossimale. Nel tubulo contorto distale arriva un 20-30% del bicarbonato che viene ultrafiltrato a livello del glomerulo, mentre il 70-80 % viene riassorbito a livello del tubulo contorto prossimale. Nel tubulo contorto distale, quella parte di bicarbonato che non è stata riassorbita precedentemente, può essere riassorbita. Quindi assistiamo, anche nel tubulo contorto distale, ad una quota di riassorbimento netto di bicarbonato. Cosa vuol dire riassorbimento netto di bicarbonato? È importante fare la distinzione tra assorbimento netto di bicarbonato e neoproduzione di bicarbonato.

ASSORBIMENTO NETTO:

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Questa è la cellula che delimita il tubulo contorto distale, qui vedete il lume, quindi qui passa la pleurina che ha già attraversato il tubulo contorto prossimale, l’ansa di Henle e ce la troviamo qua. Di qui c’è l’interstizio che, ovviamente, sarà in equilibrio con il plasma. Nel lume abbiamo bicarbonati, che non sono legati agli H+, ma al Na+, quindi sotto forma di bicarbonato di Na. Mediante una procedura che vede coinvolta la produzione di H2CO3 (acido carbonico) tramite il processo di idratazione della CO2, accelerato di circa un milione di volte dall’anidrasi carbonica, il bicarbonato che troviamo nel tubulo contorto distale viene assorbito nella cellula e viene estruso, in antiporto con Cl, verso il lume. Nell’assorbimento netto di HCO3– abbiamo che una molecola di bicarbonato presente nel lume, mediante un giro un po’ convoluto, ce la ritroviamo poi tale e quale nell’interstizio. C’era nel lume, passa attraverso la cellula e viene riportata nel plasma. Non è neoformazione, è semplicemente un meccanismo un po’ articolato per prendere un bicarbonato che già era nel plasma, è passato dal filtro glomerulare, ha attraversato il tubulo contorto prossimale, l’ansa di Henle, me lo trovo lì nel tubulo contorto distale che, utilizzando il meccanismo di idratazione della CO2, se lo riprende e lo rimette dove era prima, cioè nel plasma. È un assorbimento netto di qualcosa che c’era già. E questo succede anche nel tubulo contorto prossimale.

MECCANISMO DI ACIDIFICAZIONE DELLE URINE:

Figura 4

Nel tubulo contorto distale succede qualcosa in più, c’è il meccanismo di acidificazione delle urine. Questo consente di fare più cose insieme: da una parte permette l’eliminazione di idrogenoioni se bisogna eliminarli (acidificazione delle urine), nel contempo consente di produrre bicarbonato che prima non c’era. A differenza di quanto visto finora (cioè che il bicarbonato viene preso da un ambiente e rimesso in un altro, è un trasferimento di bicarbonato dal lume al plasma), qui di bicarbonato nel lume non ce n’è. La cellula tubulare, del tubulo contorto distale, ne forma di nuovo che va ad arricchire il pool di bicarbonati plasmatici, arricchendo così la riserva alcalina (concentrazione di ioni bicarbonato normalmente presenti nel plasma).Per fare questo ci si serve della presenza nelle urine degli ACIDI FISSI. Vediamo cosa sono.

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Come vedremo fra poco parlando di pH, il metabolismo cellulare produce continuamente acidi: li produce dal metabolismo ossidativo, dalla produzione di acido lattico, da reazioni intracellulari e gli acidi in ambiente acquoso si dissociano liberando H+ che acidifica il mezzo. Questi acidi possono essere di 2 tipi: Volatili → la forma consueta di acidi volatili nell’organismo animale è la CO2, che di per sé

non è un acido (non ha neanche un idrogenoione). Però, visto che la CO2 si trova sempre in ambiente acquoso nell’organismo, proprio grazie alla reazione di idratazione (che avviene più o meno velocemente a seconda che siamo in presenza di anidrasi carbonica o meno), la CO2 idratata libera idrogenoioni. Si parla quindi di CO2 come acido volatile, la cui eliminazione richiede l’azione del sistema respiratorio.

Acidi fissi → detti anche titolabili perché alla fine riusciamo a determinarne la presenza nelle urine.

Due importanti acidi fissi sono il fosfato mono-basico di sodio (o mono-fosfato di sodio) e il fosfato bi- basico di sodio.Questi derivano dalla reazione tra H3PO4 (acido fosforico) e NaOH (base forte). Gli acidi forti, come l’acido fosforico o acido cloridrico, non sono presenti come tali nelle soluzioni organiche, ma vengono subito convertiti dai sistemi tampone. In questo caso H3PO4 + NaOH porta alla formazione dapprima di Na+H2PO4– (fosfato mono-basico), dove il Na è uno solo, ma ci sono due atomi di idrogeno. Se poi facciamo reagire il fosfato mono- basico con un’altra molecola di NaOH, dà luogo ad un altro acido fisso che è Na++HPO4– (o Na2HPO4, fosfato bi-basico).Cosa succede a questi due acidi? Derivano dal tamponamento dell’acido fosforico, prodotto in reazione di desaminazione delle proteine durante altri procedimenti biochimici. Il Na+H2PO4– lo troviamo nel lume tubulare, oltre che nel plasma. La gran parte di acido fosforico presente nel plasma, grazie al suo pH, è presente sottoforma di fosfato mono-basico. Quando arriva a livello del tubulo contorto distale succede che, nella cellula del tubulo contorto distale, la CO2 viene sempre prodotta (non è che una volta che viene usata per l’assorbimento di Na non se ne produce più, la CO2 continua a essere prodotta), viene idratata e determina l’estrusione di H+ dalla cellula tubulare. Gli H+ si legano al Na++HPO4– il quale perde il suo ione Na+ che viene trasferito all’interno della cellula, secondo il gradiente elettrochimico che favorisce questo ingresso, e il Na++HPO4– , associato ad uno ione H+, va a formare Na+H2PO4–, cioè fosfato mono-basico di Na. Quindi, dal fosfato bi-basico, che normalmente è nelle urine, otteniamo il fosfato mono-basico: uno ione Na+ viene scambiato con uno ione H+. La forma presente nel plasma è quella bi-basica (Na2HPO4). L’immissione, dalla cellula tubulare nel lume, determina il passaggio di Na all’interno della cellula tubulare (per i soliti gradienti elettrochimici), mentre l’H+ si lega al gruppo lasciato libero dal Na per formare fosfato mono-basico (Na+H2PO4–). Questo è un acido fisso, rimane nel lume e induce acidità delle urine. Quindi, nel passaggio dal lume tubulare, le urine si acidificano fino a raggiungere un pH minimo intorno a 4,5 (non si va al di sotto). L’H+ veniva estruso anche prima, durante la fase di riassorbimeto netto del bicarbonato: si legava a HCO3– formando H2CO3, che poi si dissocia in CO2 e H2O. L’H+ eliminato dal tubulo contorto prossimale e, in parte, da quello distale, che si associa a HCO3–, quell’H+ non acidifica le urine perché va a formare acido carbonico che poi si trasforma in CO2 + H2O, i quali non acidificano.Lo stesso H+, se si lega al fosfato bi-basico per dare il fosfato mono-basico, si coniuga ad un acido titolabile, permane nelle urine e rende ragione dell’acidità delle urine. Il pH plasmatico è ~7,4, qui si arriva a ~4,4/4,5, cioè si abbassa il pH delle urine, mediante questo procedimento, di circa 3 unità pH. Siccome il pH è in forma logaritmica, 3 unità pH vuol dire che la concentrazione di idrogenoioni delle urine è 1000 volte superiore a quella del plasma. Questo per darvi un’idea di quale sia la capacità di acidificazione del tubulo contorto distale.

NEOFORMAZIONE DI BICARBONATI:

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Questo sistema consente la neoformazione di bicarbonati nello stesso modo già visto per l’assorbimento netto di bicarbonati. Se è vero che l’H+ viene estruso nel lume, è vero anche che, alla formazione di acido carbonico, segue la formazione di HCO3–. L’H + viene liberato nel lume e si lega al fosfato, HCO3– viene fatto passare nel plasma o in simporto col Na o, più spesso, in antiporto col Cl. È lo stesso meccanismo dell’assorbimento del bicarbonato, adesso, però, c’è una grossa differenza. Prima c’era un bicarbonato nel lume, che passano attraverso la cellula e veniva portato nell’interstizio; adesso c’è produzione di bicarbonato nel plasma (corrisponde all’interstizio), ma nel liquido tubulare (corrisponde al lume) non c’era bicarbonato all’inizio. L’elemento unitario tra i due casi è l’H+, che produce la formazione di bicarbonati. Prima abbiamo visto l’assorbimento netto di bicarbonati, adesso vediamo come l’acidificazione delle urine, grazie alla presenza di acidi titolabili, consenta anche la neoformazione di bicarbonati che prima non c’erano nel plasma e che adesso vengono immessi nel plasma dal tubulo contorto distale.

PRODUZIONE DI AMMONIACA/IONE AMMONIO:

Figura 5

La stessa cosa si verifica per quanto riguarda un altro ione. In questo caso non si può più parlare di acidificazione delle urine perché lo ione di cui parliamo (ione ammonio → NH4+) non acidifica le urine. Queste sono acidificate soltanto dal fosfato mono-basico di Na, in parte dal fosfato bi-basico che può essere presente senza essere utilizzato (vedi quanto detto prima), e in parte anche da derivati dell’acido solforico (anche questi provenienti dalla degradazione di proteine e amminoacidi). Cioè gli acidi titolabili che acidificano le urine sono fosfato di Na (soprattutto mono-, ma anche bi-basico) e l’acido solforico in parte.Il sistema di escrezione dello ione ammonio è importante nel processo di neoformazione dei bicarbonati appena visto.I mammiferi, uomo compreso, sono animali ureotelici, cioè eliminano l’azoto sotto forma di urea, questa ha un’azione importante nella funzione del tubulo contorto distale e del collettore.L’azoto, contenuto soprattutto nelle urine, necessita di essere eliminato. Esistono varie forme tramite cui ciò può avvenire: se si parla di azoto proveniente da amminoacidi e proteine, viene eliminato come ammoniaca o come urea; poi ci sono atomi di azoto contenuti nel DNA e nell’RNA, cioè nelle purine.

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L’ammoniaca, prodotta dalla desaminazione delle proteine, è spaventosamente tossica, estremamente solubile e molto piccola. È necessario tamponare la tossicità dell’ammoniaca e diluirla al massimo nei liquidi corporei. In parte, l’ammoniaca prodotta dalla desaminazione viene associata al bicarbonato e trasformata in urea (NH4+ + HCO3– = urea). Così viene in parte tamponata la tossicità dell’ammoniaca perché l’urea è un po’ meno tossica, è solubile (anche se meno dell’ammoniaca) e risulta essere una forma ideale di eliminazione dell’azoto. I mammiferi eliminano azoto proprio così, grazie alla formazione di urea dall’ammoniaca residua dalla desaminazione più il bicarbonato. Una quota di azoto (10-20%) viene eliminato anche come ammoniaca (NH3) che è molto tossica e tende a retrodiffondere nelle cellule del tubulo contorto distale. Arrivata qui trova CO2 che, come visto prima, si idrata producendo HCO3– che viene estruso nel plasma e H+ che finisce nel lume. Questo H+ è quello che può legarsi al bicarbonato, se ce n’è, e consentirne l’assorbimento netto, può legarsi al tampone bi-fosfato, se ce n’è, e produrre mono-fosfato che va ad acidificare l’urina, può legarsi all’ammoniaca, se ce n’è, e formare NH4+ (ione ammonio, tossico, ma meno dell’ammoniaca). L’ammoniaca deve parte della sua tossicità al fatto che, essendo una molecola piccola, molto liposolubile, può retro-inserirsi nelle cellule, dove può causare fenomeni di elevata citotossicità. La produzione di H+, che va a legarsi all’ammoniaca formando NH4+, dà molti vantaggi perché la parete del lume è impermeabile allo ione ammonio. Quindi, mentre NH3 era facilmente diffusibile nella cellula, NH4+ non lo è perché ha una costante di dissociazione che rende il suo pK molto elevato e quindi non si dissocia ulteriormente nelle urine (rimane NH4+), in questo modo l’ammoniaca può essere eliminata con una tossicità molto più bassa di NH3. Il vantaggio è che, oltre a poter eliminare facilmente l’NH3 con bassa tossicità e senza rischio di retroimmisione di NH3 nella cellula, la formazione di NH4+ provoca l’introduzione di un altro HCO3– nel plasma. Quindi anche questo è un meccanismo di neoproduzione di bicarbonato, la differenza rispetto ai fosfati è che questi concorrono ad acidificare le urine, mentre NH4+ non acidifica le urine, però collabora a reintegrare i nuovi HCO3– nel plasma.

Figura 6

Questa figura spiega schematicamente quanto detto: H+ si lega a NH3 per formare NH4+.

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Abbiamo quindi visto che nel tubulo contorto distale c’è una grossa escrezione di H+, questa escrezione c’è anche nel tubulo contorto prossimale, solo che, combinandosi con HCO3– disponibile già nel lume, consente il riassorbimento netto di bicarbonato. Nel tubulo contorto distale, l’estrusione di H+ può essere accompagnata da un ulteriore assorbimento netto di bicarbonati, ma anche dalla neoproduzione di bicarbonato grazie all’intervento dei due fosfati (bi- e mono-sodico) e dall’intervento di NH3 che viene eliminato sottoforma di NH4+. A livello renale l’escrezione di H+ è di 60-100 mmoli/die, è una quantità molto variabile (da 60 a 100 è quasi il doppio) rispetto a un mucchio di fattori. Ad esempio rispetto alla produzione endogena di acidi: se uno fa l’atleta di mestiere e quel giorno si è allenato come un matto, ha prodotto un mucchio di acido lattico e ha arricchito il plasma di molti H+, dovrà anche eliminare questi H+ perché il pH deve essere mantenuto costante. Se ci troviamo in condizione di acidità vuol dire che ci sono troppi H+ in giro e, quindi, il rene tenderà ad eliminarli. L’escrezione renale di H+ comporta sempre il rientro di HCO3– o perché vengono semplicemente riassorbiti o perché vengono anche neoformati: vedremo che l’accoppiamento tra escrezione di H+ e riassorbimento di HCO3– è fondamentale per il mantenimento del pH.

TUBULO COLLETTORE.

Figura 7

In alcuni testi troverete che alla fine dell’ansa di Henle, dopo il tubulo contorto distale, c’è un pezzettino che si chiama tubulo connettore, il quale va a finire nel collettore. Nell’immagine tutte queste finezze sono state omesse: il punto 5 è sia tubulo contorto distale che connettore, il punto 6 è il collettore.Il collettore riceve la pleurina, ottenuta dall’elaborazione in tanti diversi glomeruli, raccoglie la parte finale del lavoro del nefrone. Nel collettore si verificano gli eventi finali dell’azione del rene che consistono in una regolazione del volume, dell’osmolarità e della composizione delle urine.La cosa importante è che la funzione del tubulo collettore non è finalizzata alla produzione delle urine in sé, ma le caratteristiche delle urine riflettono l’esigenza dell’organismo di trattenere o eliminare liquidi, Na, K. L’urina non è altro che l’esito delle funzioni tubulari, le quali riflettono le

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esigenze dell’organismo in termini di volume e osmolarità, le urine sono l’esito finale e non interessa a nessuno quello che viene buttato fuori, ma quello che viene trattenuto.

Questa immagine (fig. 7) è quella di cui parlavamo cercando di spiegare la funzione dell’ansa di Henle. Perché parliamo ancora dell’ansa? Perché è fatta apposta per far funzionare il tubulo collettore. Vediamo in che senso. Sopra, non rappresentato, c’è il tubulo contorto prossimale che porta il liquido all’ansa di Henle, va giù fino all’apice dell’ansa e poi risale. La parte più ampia è il tratto spesso dell’ansa, il quale è impermeabile all’acqua e anche allo ione sodio che, però, viene estruso dall’ansa tramite delle pompe Na-Cl (alcune Na-K) che prendono il Na e lo sbattono fuori dal tubulo verso l’interstizio. Il Na buttato fuori entra nell’ansa discendente che si arricchisce di Na, così l’osmolarità del tratto discendente cresce fino ad arrivare a questo apice (600, ma può arrivare fino a 1200). Risalendo l’ansa, l’osmolarità diminuisce, soprattutto nel punto in cui il Na esce per trasporto attivo, senza essere accompagnato dall’acqua, perché la parete dell’ansa è impermeabile all’acqua.Quindi, scendendo dalla corticale verso la midollare, sia all’interno che all’esterno, l’osmolarità del liquido cresce. Se qui (in alto) è 300 mosmoli/l (che è la stessa osmolarità del plasma), diventerà 400, 500, 600, fino a 1200 mosmoli/l.L’aumento di concentrazione nel tubulo, induce l’interstizio a riequilibrarsi con l’interno del tubulo. Quindi, in tutto l’interstizio, a strati, ci sono differenti concentrazioni di Na (diversa osmolarità) passando dalla corticale alla midollare. Quindi quando la pleurina arriva qua, si diluisce ulteriormente perché l’acqua sta dentro, ma i soluti no. Qui non si ritorna all’osmolarità iniziale di 300 mosmoli, ma si passa ad un’osmolarità addirittura inferiore (~100-150 mosmoli). Il liquido che passa qua e poi ritorna a passare, attraversando l’interstizio giù lungo il tubulo collettore, è un liquido ipoosmotico (150 mosmoli) rispetto al plasma e si trova a passare in un interstizio che diventa via via più concentrato, a osmolarità maggiore. Se qui ho 150 mosmoli e fuori ne ho 300, l’acqua andrà dove c’è una maggiore pressione osmotica, quindi un po’ d’acqua uscirà. L’osmolarità interna, da 150, diventerà 300 e intanto il liquido scende nel tubulo. Ma quando arriva a 300 mosmoli, fuori ce ne saranno 400, quindi l’acqua uscirà ancora. Il liquido si concentra e arriva a 400 mosmoli, ma l’interstizio è a 500, quindi altra acqua viene assorbita dall’interstizio così che nel tubulo si raggiunga un’osmolarità di 500 e così via. Questa osmolarità crescente, dalla corticale alla midollare, consente di creare quel gradiente osmotico nel tubulo collettore che favorisce l’uscita di acqua nell’ultimo tratto del tubulo stesso. In quest’ultimo tratto arrivano circa 20-25 litri, in quanto tutti gli altri dei 180 l ultrafiltrati, sono già stati assorbiti. Questi 20-25 l sono soggetti a quello che viene detto RIASSORBIMENTO FACOLTATIVO, che però non è facoltativo perché il meccanismo appena visto stabilisce le condizioni perché l’acqua possa uscire, quindi il gradiente potenziale c’è, però non è detto che venga sfruttato. Perché venga sfruttato, cioè perché l’acqua effettivamente esca riassorbendo questi 20-25 l, bisogna che ci sia una parete del dotto collettore permeabile all’acqua. Se la parete del dotto collettore è completamente impermeabile all’acqua, anche se c’è un gradiente osmotico, l’acqua non viene riassorbita. Se intorno al tubulo collettore ci fosse una pellicola di domopack o di acciaio, pur avendo il gradiente, l’acqua non potrebbe passare e quindi rimarrebbe dentro. Allora interviene l’ormone antidiuretico (ADH) che è l’agente che impermeabilizza il tubulo contorto distale e il collettore nei confronti dell’acqua. Se l’ADH viene prodotto, provoca un’antidiuresi, cioè un maggiore assorbimento di acqua e quindi il volume delle urine sarà molto piccolo, la diuresi sarà piccola. La produzione di ADH, da parte dell’ipofisi posteriore, determina una permeabilizzazione del tubulo collettore e favorisce il riassorbimento di acqua. L’ADH non crea le condizioni, questo lo fa il funzionamento dell’ansa di Henle; però, date le condizioni create dall’ansa, la presenza o meno dell’ADH può far variare l’entità del riassorbimento facoltativo. Se l’ADH non venisse del tutto prodotto, come accade in alcune patologie (es: diabete insipido), nonostante l’ansa di Henle abbia fatto bene il suo lavoro ed esista il gradiente di riassorbimento, la

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parete del dotto collettore rimarrebbe impermeabile all’acqua e voi buttereste fuori 20 l di acqua al giorno.L’urea è un metabolita individuato come elemento di escrezione dell’azoto, però è anche responsabile di ~30% dell’osmoticità che c’è nell’interstizio. Questo gradiente di osmoticità, che l’ansa genera nell’interstizio, è a carico principalmente del Na accompagnato dal Cl, però, in questa particolare zona, l’urea viene fatta uscire dall’ansa di Henle (soprattutto in basso) per poi rientrare, è una sorta di ricircolo dell’urea. Il passaggio dell’urea nell’interstizio determina una sua osmoticità che conta per circa il 30% dell’osmoticità totale.

Però c’è un PROBLEMA che riguarda un po’ tutto il nefrone. Abbiamo visto che 150 l vengono riassorbiti a livello del tubulo contorto prossimale, gli altri proseguono, 7-8 l vengono assorbiti attorno all’ansa di Henle (ma neanche tanto), un po’ vengono assorbiti per assorbimento facoltativo grazie all’intervento dell’ormone antidiuretico nel tubulo collettore. Però uno si chiede: mi va bene che io abbia ultrafiltrato 180 l di liquido e ne butto fuori giornalmente 2 l, ma dove vanno a finire i 178 l di acqua che sono passati nel tubulo e che vengono mandati nell’interstizio? Qual è il meccanismo che consente di continuare ad assorbire nell’interstizio tutta quest’acqua? Ovviamente quest’acqua deve essere rimossa dall’interstizio perché altrimenti provocherebbe due cose incompatibili col buon funzionamento del rene: edema (conoscendo le dimensioni del rene è ovvio che questo non succede normalmente). se l’acqua uscisse andrebbe a rovinare tutta la funzione dell’ansa di Henle, andrebbe a diluire il

Na, il Cl e gli altri soluti che generano questo gradiente di iperosmoticità lungo l’ansa, tutto il lavoro dell’ansa andrebbe perso. Non essendoci più il gradiente di osmoticità, non potrebbe più essere riassorbito il volume finale di liquido e quindi tutta l’azione renale andrebbe persa.

SOLUZIONE:Quindi bisogna che il riassorbimento tubulare sia accompagnato anche da qualche meccanismo che consenta di mantenere inalterate le caratteristiche di osmolarità dell’interstizio, in modo che questo funzioni sempre alla perfezione. Questo meccanismo è straordinariamente semplice ed elegante ed è già lì: sono i VASA RECTA.

Figura 8I vasa recta sono i veri e propri capillari renali.Vediamo il glomerulo, ansa di Henle, tubulo contorto distale che sfocia nel tubulo collettore (vedete che qui c’è l’indicazione del tubulo connettore). Poi abbiamo l’arteriola afferente, rete mirabile,

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arteriola efferente che, invece di tornare giù dritta nella vena renale, si approfonda di nuovo nella midollare a formare questo tubino detto vasa recta. E’ un capillare vero e proprio, ma ha una forma strana: è molto allungato e decorre molto vicino all’ansa di Henle, praticamente la avvolge formando una sorta di rete, per poi tornare su verso la corticale. A cosa servono i vasa recta? Torniamo a fig. 7.Vedete che il sangue passa attraverso i vasa recta, gira, va in giù e poi torna su. Il sangue o, meglio, il plasma in ingresso si trova ad una concentrazione che è quella normale (300 mosmoli/l). Approfondandosi nella midollare, la concentrazione di soluto fuori dal vaso risulta essere superiore rispetto a quella interna; allora, il soluto che si concentra qui nell’interstizio, non fa altro che passare dall’interstizio ai vasa recta, nella loro discesa i vasa recta si caricano di soluto. Quando poi il sangue che scorre nei vasa recta risale, si trova ad essere alla stessa concentrazione dell’interstizio, perché l’aveva già raggiunta nella fase di discesa. Salendo, se dell’acqua viene assorbita dall’ansa di Henle o dal tubulo collettore, va a diluire l’interstizio. Siccome il plasma che sta salendo all’interno del vasa recta è più concentrato dell’interstizio che ha assorbito l’acqua, ecco che nella salita il plasma consentirà il riassorbimento dell’acqua nel vasa recta. Perché questo sistema funzioni bisogna che il flusso di sangue sia molto superiore al flusso di liquido nei vasa recta (e, in effetti, noi sappiamo che è così). Così il sangue non fa mai in tempo ad equilibrarsi contemporaneamente con l’interstizio circostante, quindi si trova sempre nelle condizioni ideali per richiamare soluto durante la discesa nella midollare e richiamare acqua durante la salita verso la corticale.Il risultato sarà che, avendo servito prima soluto e poi acqua, il plasma refluo nella vena renale ha la stessa osmolarità di quello che è entrato; non è né diluito né concentrato perché l’ansa di Henle si tira su prima il soluto e poi l’acqua. Quanta acqua? Quella che l’osmolarità gli consente fino ad arrivare al suo valore normale. In questo modo meraviglioso e ingegnoso, si è trovato il sistema per: riportare gratis, semplicemente facendo un loop, la concentrazione del plasma al suo valore

normale. di ristabilire il volume plasmatici, perché quei 180 l d’acqua non possono essere persi. di mantenere costante, a fronte di questi grandi flussi di acqua, la concentrazione nell’interstizio

peritubulare. Ripeto che la concentrazione dell’interstizio peritubulare è la condizione fondamentale, essenziale perché il tubulo collettore funzioni.

Antidiuresi.

Figura 9

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È un esempio di come si arriva a ridurre il volume delle urine. Per esempio, qui è indicato un valore normale (1200 mosmoli). Basta produrre un po’ di ormone antidiuretico (ADH) perché la parete del tubulo collettore diventi permeabile all’acqua e questa esca.La differenza tra diuresi e antidiuresi sta semplicemente nella concentrazione dell’ormone antidiuretico: se la concentrazione di ADH fosse nulla, elimineremmo 20 l di acqua al giorno, tutta quella quota che chiamiamo riassorbimento facoltativo. La produzione modulata di ormone antidiuretico consente di eliminare volumi variabili di acqua a seconda delle necessità. Tanto più elevata sarà la necessità di acqua, tanto più marcata sarà l’antidiuresi e, quindi, sarà ridotto il volume delle urine.

CONTROLLO DEL VOLUME DEI LIQUIDI CORPOREI.

Figura 10

Il controllo del volume dei liquidi corporei si basa su una serie di rilevazioni che risentono sia del volume che della concentrazione dei soluti.Se riassorbiamo troppa acqua, non accompagnata dalla presenza di legittimi soluti, si diluisce il plasma e, quindi, diminuisce la sua pressione osmotica (↓ osmolarità). Viceversa, se eliminiamo troppa acqua -ed è il caso più frequente (es: perdita per intensa sudorazione, per iperventilazione, per disidratazione)-, non accompagnata dalla perdita di altrettanti soluti, il plasma risulta più concentrato e, quindi, aumenta la sua pressione osmotica (↑ osmolarità).Il sudore ha una osmolarità che è circa 1/3 rispetto a quella del plasma. Quindi quando sudiamo perdiamo acqua e sali (infatti il sudore è salato), però la concentrazione di sali è molto bassa, mentre la perdita di acqua è più rilevante. Quest’acqua viene sottratta al plasma che, quindi, risulterà più concentrato.I valori di osmolarità sono registrati al livello di alcuni osmocettori che risentono dell’osmolarità plasmatica, essendo bagnati dal plasma. Questi osmocettori, situati in prossimità dell’ipofisi, infondono i neuroni paraventricolari e sopraottici ipotalamici che proiettano a due diverse unità funzionali: neuroipofisi (lobo posteriore dell’ipofisi): qui viene prodotta la vasopressina (ADH) che è

quell’ormone che abbiamo appena visto, la cui concentrazione determina la modulazione dell’assorbimento dell’acqua (solo dell’acqua, non del Na!!).

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centro vasomotore: riceve le afferenze dai barocettori e da una zona atriale che rileva il volume plasmatico. Inoltre riceve le afferenze dai neuroni ipotalamici che, oltre che alla neuroipofisi, arrivano anche al centro vasomotore. Perché al centro vasomotore? Perché queste informazioni vengono integrate con quelle che controllano la pressione arteriosa? Perché quando c’è una riduzione del volume plasmatico diminuisce la Parteriosa.

Qualche lezione fa avevamo visto che, in caso di emorragia, c’è una diminuzione del volume plasmatico, ma non c’è bisogno dell’emorraggia perché il volume plasmatico cambi. È sufficiente che in un giorno caldo d’estate ci mettiamo a fare un esercizio fisico, che andiamo in montagna e iperventiliamo, che andiamo in una sauna e perdiamo 2 l di acqua. Tornate a casa senza nessuna emorragia, ma con 2 l di acqua in meno di liquidi corporei. Se diminuisce il volume dei liquidi corporei se ne risente in vari modi: in primo luogo ne risente il sistema cardiovascolare, diminuisce GP, diminuisce GC. Questo di fatto non succede perché la diminuzione del volume plasmatico viene percepita, in termini di osmolarità, non soltanto dai barocettori, ma anche dagli osmocettori. Questi risentono della perdita di acqua perché rilevano l’aumento dell’osmolarità, quindi si attivano per sistemare la situazione liberando ADH. Viene così riassorbita una quota maggiore di acqua nella parte terminale del nefrone, aumenta di nuovo il volume di acqua che ritorna al plasma tramite quel circolo che attraversa interstizio e vasa recta, si ristabilisce anche la funzione cardiovascolare in quanto adesso sarà ristabilita in tempi brevi sia la GP che la GC. Quindi il sistema cardiovascolare e renale sono correlati tra loro. Uno degli elementi di controllo della pressione a breve termine è anche il controllo del volume plasmatico regolato costantemente dalla liberazione di ADH.

CONTROLLO DELL’OSMOLARITA’ DEI LIQUIDI CORPOREI.

Figura 11

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Ne abbiamo parlato più volte, ma non abbiamo visto come viene regolata. Nel tubulo contorto distale e nel collettore agisce l’ADH che regola la diuresi, lo spostamento di acqua. Non interviene su nient’altro, il Na non è regolato dall’ADH.Se sudiamo molto perdiamo acqua, ma anche Na (anche se in quantità minore). Il volume plasmatico è 3 l. Se perdiamo 3 l di sudore, sono 3 l di acqua, ma dentro c’è anche Na. Abbiamo un grosso volume d’acqua da tamponare, però abbiamo perso anche Na. Se adesso attiviamo l’ADH, questo tira dentro acqua che andrà a ripristinare il volume perso, ma, se non è accompagnata anche da un riassorbimento di Na, andrà a diluire il plasma. L’osmolarità diminuirà e avremo un volume tamponato, ma in una condizione di ipoosmolarità. In questa condizione (in cui viene prodotto solo ormone antidiuretico per cui viene riassorbita solo acqua) le cellule, globuli rossi per primi, tenderebbero a gonfiarsi e poi ad emolizzare. Questo non accade perché, a seconda delle necessità, bisognerà prevedere che l’acqua che entra sia accompagnata anche da Na. Il riassorbimento di Na avviene nel tubulo collettore, oltre che nel tubulo contorto distale, grazie alla presenza dell’altro ormone renale che è l’ALDOSTERONE. Questo ormone viene prodotto attraverso un giro un po’ complesso che adesso vedremo.Intanto, anche qui ci devono essere degli osmocettori che rilevano l’osmolarità plasmatica e sono a livello dell’apparato iuxta-glomerulare. In queste cellule, limitrofe all’arteriola afferente e dislocate tra quest’ultima e il tubulo contorto distale che è rientrato verso il glomerulo, si rileva la presenza di cloro. Il Cl accompagna sempre il Na, per cui rilevare la presenza di Cl, significa rilevare l’osmoticità totale e quindi anche la presenza di Na. Queste cellule granulose sono degli osmocettori che rilevano la presenza di Cl e, in base alla necessità di assorbire o meno una quota modulata di Na e quindi di Cl, determinano il rilascio di un enzima nel plasma contenuto nell’arteriola afferente (quindi passa dove c’è la rete mirabile). L’enzima è la RENINA. La renina determina, nel plasma, la scissione di una proteina che si trova già nel pool di proteine plasmatiche. Questa proteina è l’angiotensinogeno (uno zimogeno) che viene idrolizzato dalla renina ad angiotensina I. Questa è un modesto vasocostrittore e impone la vasocostrizione già a livello dell’arteriola afferente. Quindi la parte afferente si accorge, ad esempio, che c’è una diminuzione del contenuto di Na, libera la renina che agisce a livello dell’arteriola efferente. Questa si vasocostringe, quindi la filtrazione glomerulare aumenta un pochino. Viene ultrafiltrato un po’ di più quel plasma che si rileva essere povero di Na, così si inizia subito su questo plasma un’opera di arricchimento di Na.Come avviene l’arricchimento di Na? L’angiotensina inizia a svolgere una modesta azione vasocostrittrice; perché l’azione diventi intensa, l’angiotensina viene portata a livello polmonare e, nell’endotelio dei capillari polmonari, l’angiotensina I viene convertita in angiotensina II. Questa è il più potente vasocostrittore organico noto, quindi produrrà vasocostrizione periferica e, nel contempo, stimola la ghiandola surrenale. Questa è composta da tessuto ghiandolare endocrino, secerne una serie di ormoni complessi tra cui i mineralcorticoidi, uno dei quali è l’aldosterone. Esso, sempre tramite il plasma, arriva al tubulo collettore del rene (e in parte al tubulo contorto distale) dove promuove l’assorbimento di Na. Cioè il Na che sta passando dal tubulo collettore, che rischia di essere perso con le urine, viene fatto uscire permeabilizzando il tubulo contorto distale.Il Na esce perché l’uscita di acqua dal tubulo collettore diluisce un po’ l’interstizio intorno al dotto collettore e, quindi, si crea un gradiente di concentrazione per il Na che risulta essere più concentrato dentro (al tubulo) che fuori. Se l’aldosterone permeabilizza la parete del tubulo collettore, grazie a questo gradiente di concentrazione tramite il quale normalmente gli ioni si muovono, il Na potrà uscire tranquillamente dal tubulo collettore verso l’interstizio. Una volta qui verrà ripulito via dal meccanismo che controlla il volume dell’interstizio, cioè tramite i vasa recta.Le due funzioni sono sempre connesse, la possibilità di usare questi due ormoni contemporaneamente è una cosa ingegnosa perché ci possono essere infiniti casi in cui varia l’osmolarità. Una volta si perde un po’ più d’acqua, una volta si perde un po’ più Na, ci sono tanti casi, non sempre si perde sudore con la stessa osmolarità. A seconda dell’osmolarità dei liquidi persi o, meglio, dei liquidi rimasti, verrà liberata una quantità discreta di aldosterone e ADH in

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modo da riportare al suo valore normale sia il volume plasmatico (e quindi degli altri liquidi extracellulari che sono in equilibrio con il plasma), sia il livello di osmoticità.

Aumento del volume plasmatico.

Figura 12

Per esempio qui è indicato quello che succede se c’è un aumento del volume plasmatico. Se aumenta il volume, aumenta il ritorno venoso, aumenta la GP, aumenta la GC, aumenta il gradiente di pressione e, quindi, anche la Psistemica. Se questa aumenta, scende l’attività simpatica, viene inibita la produzione di renina, diminuisce la produzione di angiotensina e anche di aldosterone. D’altra parte aumenta la produzione, da parte di alcune cellule della parete dell’atrio destro, di peptide atriale natriuretico (peptide scoperto da pochi anni). È un sistema di rilevazione del volume plasmatico perché quando l’atrio, che è molto distendibile, riceve un volume troppo ampio, viene prodotto questo ormone che agisce a livello ipotalamico inibendo la produzione di ADH, di conseguenza viene favorita la diuresi. Quindi un aumento indiscriminato di volume consente sia la diminuzione dell’ADH, sia la diminuzione di aldosterone col risultato che aumenterà la diuresi (eliminazione di acqua) e anche l’eliminazione di Na. In maniera discreta a seconda di come si verifica questa variazione di volume, cioè se accompagnato o no da una variazione di osmolarità.

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Diminuzione del volume plasmatico.

Figura 13

Qui è la stessa cosa, ma vista al contrario. Cioè se si riduce il volume, si riduce il ritorno venoso, si riduce la GP, diminuisce la Parteriosa, quindi ecco che viene attivata l’attività simpatica e viene stimolata la produzione di renina nella macula densa. Quindi, tramite questa cascata, si arriva ad una maggiore produzione di aldosterone nel tubulo contorto distale e, soprattutto, nel collettore. Questo determina un maggior riassorbimento di Na e, se assorbiamo più Na, ne verrà escreto di meno.D’altra parte, sempre a livello del controllo dell’ADH, viene inibita la liberazione di peptide atriale natriuretico, quindi viene attivata la produzione di ADH da parte dell’ipofisi posteriore, quindi viene assorbita più acqua.

Questi sono i due sistemi modulabili che controllano contemporaneamente il volume e la composizione dell’urina terminale.

Una cosa importante: qui viene associata, in maniera molto concreta ed evidente, l’attività cardiovascolare con quella renale. Quando abbiamo parlato della Parteriosa, vi dicevo che una componente è deputata al controllo della P a breve termine (sistema modulato dai tensocettori, riflesso barocettivo o barocettore), un’altra componente (il rene) è deputata al controllo della P a lungo termine. Quello che stiamo vedendo è proprio il controllo a lungo termine.Il controllo a breve termine, quale quello operato dai barocettori, è legato alle variazioni di Parteriosa dovute, ad esempio, al cambiamento di postura. Il sistema barocettivo interviene in pochi battiti a ristabilire i valori normali di pressione.Se però non è più questione di postura, ma di volume aumentato o ridotto, allora l’intervento dei barocettori non risolve la questione perché il problema è a monte (è un volume di liquidi corporei, in particolare il plasma, non adeguato). Allora si attua la regolazione della P a lungo termine che, usando aldosterone e ADH, controlla il volume e l’osmolarità del plasma ed elimina la possibilità

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che le variazioni di P siano legate ad altri fattori. Poi sul fattore di stabilità del volume e dell’osmolarità inciderà, invece, il controllo della P a breve termine operato dai barocettori.

Emorragia.

Figura 14

L’emorragia si configura con una diminuzione della Parteriosa. Qui parla di recettori intrarenali perché a livello della macula densa può essere rilevata anche la variazione di Parteriosa, oltre che di osmolarità. La diminuzione di P determina la secrezione di renina, si attiva tutta la produzione di aldosterone che determina un’importante vasocostrizione delle arteriole renali. Se le arteriole renali si vasocostringono vuol dire due cose: 1)un po’ meno sangue viene mandato al rene e si cerca così di tenere elevata la P centrale, 2)costringendo contemporaneamente, come abbiamo visto nel controllo automatico della filtrazione glomerulare, le arteriole afferenti ed efferenti, si garantisce un transito del filtrato glomerulare lungo il nefrone e questo filtrato glomerulare sarà assorbito più interamente grazie all’intervento di ADH e di aldosterone. In questo modo si ha maggior assorbimento di liquidi e di soluti a livello renale e, contemporaneamente, un innalzamento della pressione a livello centrale.

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Turnover del potassio.

Figura 15

Il K viene escreto con le urine, in una quantità di ~90-95 mEq/die, grazie alla presenza di aldosterone. Così come l’aldosterone determina un maggior assorbimento di Na, determina anche un aumento della escrezione di K. Na e K hanno, anche in questo caso, un destino opposto. Se viene assorbito più Na, viene escreto più K. La figura riassume semplicemente il fatto che il K viene introdotto con la dieta, subisce un assorbimento intestinale per equilibrarsi col liquido extracellulare (c’è un equilibrio tra il liquido extracellulare e i depositi tissutali di K), può essere rilasciato se interviene l’aldosterone.Questo è semplicemente per ricordare che anche il K viene trattato a livello renale.

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PH.Il pH è un argomento che di solito viene chiesto poco all’esame perché è uno degli

argomenti più importanti, ma anche il più difficile. Quindi si sa che è facile che lo studente non lo sappia bene, ma, siccome è un argomento importantissimo, se viene chiesto e lo

studente non risponde correttamente bisogna per forza bocciare lo studente.

Figura 16

Il pH è il reciproco del logaritmo della concentrazione degli ioni idrogeno oppure è meno il logaritmo della concentrazione di H+. Il pH ci dice quanto sia la concentrazione degli H+È importante controllare il pH perché, se il pH si sposta al di fuori di certi limiti, ne va della vita stessa della cellula. Il pH dei liquidi corporei è variabile, ma distinguiamo tra liquidi intra- ed extra-cellulari.Il compartimento intracellulare è la sede delle reazioni chimiche ed ha un pH un po’ più acido, attorno a 7-7,1. Il pH di tutti i liquidi extracellulari è attorno a 7,4. In particolare il pH è 7,4 nel sangue arterioso; un po’ più acido (7,36) nel sangue venoso perché c’è più CO2. Ricordiamo che la CO2, anche in assenza di anidrasi carbonica, si idrata e poi si dissocia; è ovvio che il contenuto di H+ dissociatisi dalla idratazione della CO2 è più elevato nel sangue venoso che in quello arterioso.La cosa interessante è che il pH neutro dell’acqua distillata, a 20°C, è 7. Quindi il nostro plasma e i nostri liquidi extarcellulari sono leggermente più basici rispetto al classico valore di 7 riportato per l’acqua distillata.

Questa figura dice anche un’altra cosa importante.L’acqua distillata ha un pH neutro di 7 a 20°C, però se vario la temperatura, anche il pH si modifica: tende a salire se ci troviamo a temperature più basse, diventa più acido se ci troviamo ad elevate temperature.

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Nel caso dell’uomo (dei mammiferi e degli uccelli) il problema della variazione di temperatura ambientale non si pone perché, bene o male, la temperatura del core termico viene mantenuta costante a ~37°C. A questa temperatura il pH dell’acqua distillata sarebbe 6,8 (non 7), mentre il pH del plasma è ~7,4. La differenza tra pH plasmatico e quello dell’acqua distillata è di ~0,6 unità pH. Nel regno animale esistono i cosiddetti animali a sangue freddo nei quali, al variare della temperatura ambientale e quindi della loro temperatura corporea, il loro pH viene mantenuto a circa 0,6 unità superiore rispetto al pH neutro dell’acqua a quella temperatura. I limiti di sopravvivenza sono molto stretti. La normalità nell’uomo è tra 7,1 e 7,6 (7,1‹pH‹7,6), il raggiungimento di 7,1 o 7,6 è già un caso limite, al di fuori di questi valori siamo nella patologia severa. Quindi, rispetto al suo punto di normalità, il pH può variare in su o in giù di 0,3 unità pH.Se il pH si riduce, cadiamo nella condizione di ACIDOSI (metabolica o respiratoria).Se il pH aumenta , entriamo in una situazione di ALCALOSI (metabolica o respiratoria).L’acidosi porta a modificazioni pesanti del SNC: torpore, convulsioni, coma.L’alcalosi comporta ripercussioni sul SNC, ma soprattutto sul sistema scheletrico-muscolare: tetania e convulsioni. Questo perché una presenza troppo elevata di ioni H+ impedisce il normale trasporto del Ca, si produce una ipocalcemia e si verificano questi fenomeni. Le reazioni biochimiche sono tutte regolate e modulate, salvo pochissime eccezioni, da una serie di enzimi la cui funzione è massima per certi range di temperatura e pH e, invece, è completamente abolita o errata se si va a pH diversi. Questo semplicemente per le caratteristiche intrinseche biochimiche degli enzimi.Siccome la maggior parte degli enzimi corporei, soprattutto quelli plasmatici e intracellulari, hanno il loro optimum al pH fisiologico di 7,4, ogni deviazione da questo valore comporta una diminuzione della funzione enzimatica e, quindi, cellulare. Fanno eccezione alcuni enzimi che sono quelli che troviamo nel sistema digerente. Nello stomaco troviamo la pepsina che funziona in ambiente acido, per questo c’è produzione di HCl che dà modo alla pepsina di lavorare in ambiente acido (qui il pH può arrivare fino a 1). Attenzione perché questo è uno dei pochissimi casi ed è possibile perché il sistema digerente, dal punto di vista dei compartimenti, è considerato come compartimento esterno. È vero che è interno, ma il tubo digerente ha contatti con l’esterno (il sistema circolatorio, ad es, no), qui transitano alimenti che provengono dall’esterno, vengono elaborati, digeriti, assorbiti. È una specie di tunnel interno in un sistema chiuso che è il resto dell’organismo. Gli enzimi, quindi, è come se venissero riversati all’esterno, non interferiscono con il pH cellulare, anzi, la produzione di HCl è utile per rimpolpare il pool di bicarbonati ematici.Il pH è importante e va mantenuto rigorosamente, assolutamente costante, pena patologia o morte.

Attenzione anche ad un’altra cosa. Il pH non è 1/H+, ma è il logaritmo di 1/H+. Passare da 7,4 a 7,1 vista così è un riduzione minima, di 0,3 unità pH. Ma quante volte cambia la concentrazione di H+ se riduciamo il pH di 0,3 unità? Log 2 = 0,3 → se vario di 0,3 unità il pH, vuol dire che la concentrazione di H+ è variata di 2 volte.Se vado da 7,4 a 7,1 (si riduce di 0,3 unità) → la concentrazione di H+ è aumentata di 2 volte, cioè è raddoppiata.Se vado da 7,4 a 7,7 (aumenta di 0,3 unità) → la concentrazione degli H+ è dimezzata. Intermini di pH la variazione è piccola, ma in termini di H+ vuol dire parlare del 100% in più (acidosi) o in meno (alcalosi).

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