Psoriasi, una complessa interazione

tra segnali molecolari…………………

La PSORIASI è una malattia infiammatoria cronica della

cute, caratterizzata da una eccessiva proliferazione

associata ad una anomala differenziazione dei

cheratinociti dell’epidermide, proliferazione vascolare, infiltrazione leucocitaria del derma e dell’epidermide.

Risulta da una complessa e aberrante

relazione tra la cute ed il sistema

immunitario, su di uno sfondo di

predisposizione genetica e fattori

ambientali (epigenetica). Gli aspetti

clinici della psoriasi rispecchiano le

alterazioni della popolazione cellulare

residente della cute:

Desquamazione: anomala

maturazione dei cheratinociti

Ispessimento: rapida proliferazione

de cheratinociti

Arrossamento: proliferazione e

dilatazione vascolare cutanea

Le prime tappe consistono nel riconoscimento e

successiva captazione degli antigeni da parte

delle APC (antigen-presenting cells). Nella

psoriasi le APC più comuni sono le cellule

dendritiche che, solitamente, presentano

l’antigene associato alle HLA-2, che possono

essere riconosciute dalle cellule effettrici Th

(CD4).

Inoltre le cellule dendritiche possono anche

presentare l’antigene associato al sistema HLA-1

e stimolare le cellule T CD8. La cellule

dendritiche aumentano anche la produzione di

fattori di adesione molecole co-stimolatorie, per

facilitare l’interazione con le cellule T.

Sabal et al, Exp Dermatol 2007. 16: 779-798

Le cellule Th0 possono differenziarsi in Th1 o Th2 o Th17 o Treg, in base al tipo di citochine

presenti nel microambiente. Dopo l’attivazione le cellule T esprimono antigeni associati ai linfociti

cutanei (CLA) che dirigono i linfociti attivati verso la cute.

A questo contribuiscono anche le selettine P ed E espresse dalle cellule endoteliali.

Le selettine P ed E sono up regolate nella psoriasi. Le molecole più importanti per il

reclutamento nella psoriasi sono le ICAM-1 e le LAF-1.

A livello cutaneo le cellule T sono riattivate da diversi tipi di APC che comprendono

anche i cheratinociti. L’IFN-γ prodotto dalle APC ha un ruolo importante nella

riattivazione e proliferazione delle cellule T. Le cellule T della psoriasi presentano una

risposta aumentata e prolungata all’IFN-γ. Anche altre citochine prodotte dalle APC sono

importanti per la riattivazione: IL-6 e IL-23. Dopo la riattivazione le cellule T producono

varie altre citochine.

I Th17 e varie citochine prodotte dai macrofagi, dalle cellule dendritiche e dai

cheratinociti attivano i cheratinociti. I cheratinociti attivati proliferano producono

dei mediatori che promuovono ulteriormente il reclutamento di cellule infiammatore

e inducono l’angiogenesi, tutti fenomeni rilevanti per la patogenesi della psoriasi.

Le APC attivano i linfociti Th0 (naive) che, in base alle citochine che prevalgono nel microambiente sono spinti a differenziarsi in:a) Linfociti Th1 IFN-γ + Tbet+ (se nel pool citochinico prevale l’IL-12) oppureb) Linfociti Th17 IL-17+ RORγ+ (se ne pool citochinicoprevalgono IL-6, IL-1, TGF-β, IL-23a) STAT4 (attivato da IL-12) e STAT1 (attivato da IFN.γ) sono

necessari per la differenziazione dei Th1b) STAT3 (attivato da IL-6 e IL-23) sono necessari per la

differenziazione dei Th17

Il Dimetil fumarato (DMF) e l’aprenilast (PDE4i) modulano l’espressione delle citochine nelle cellule dendritiche attivate.Gli inibitori del segnale JAK (JAKi) contrasta il segnale citochinico. GSH=gutatione; NFkB= Nuclear Facto Kappa B; PDE4 (fosfodiesterasi tipo 4)

Psoriasi e Th17

Nelle lesioni psoriasiche si ha un notevole aumento dell’IL-23,

fattore che induce i Th17, prodotta dai cheratinociti, dalle cellule di

Langherans e dai macrofagi.

L’asse IL-23/IL-17 è molto attivo nelle lesioni psoriasiche.

L’IL-22 (induce acantosi) è rilasciata dai Th17 e, come l’IL-17, può

essere indotta dall’IL-23.

L’IL-6 da sola può indurre IL-22 ma non IL-17, l’addizionale presenza

di TGF-β, in modo dose-dipendente, inibisce l’espressione di IL-22,

mentre promuove la produzione di Il-17.

La psoriasi è una patologia immunitaria della cute che

dipende dai linfociti T helper. Quelli che producono

IL-17, IL-22, TNF-α sono le popolazioni cellulari

immunitarie chiave. Sono, infatti, proprio queste

cellule che orchestrano la reazione infiammatoria

della cute da cui parte la proliferazione dei

cheratinociti e delle cellule endoteliali.

Oltre ai Th17, altre cellule immunitarie capaci di

produrre IL-17 contribuiscono all’infiammazione

psoriasica.

L’importanza della citochina TNF-α è nota da tempo

ed è confermata dalla efficacia dell’anticorpo anti

TNF-α.

Un’altra citochina importante, per la sua potente

azione favorente IL-17/IL-22 è l’IL-23.

IL-23

I cheratinociti, nella psoriasi, sono caratterizzati da una abnorme tendenza alla

proliferazione e dalla alterata espressione di certe cheratine come la cheratina 16.

IL-15

IL-8

Sono alcune delle citochine riscontrate nelle

lesioni psoriasiche a promuovere la proliferazione

dei cheratinociti che, a loro volta sono produttori

di citochine, principalmente l’IL-8.

Epidermal IL-15Rα acts as an endogenous antagonist of psoriasiform inflammation in mouse and man.Bouchaud G, Gehrke S, Krieg C, Kolios A, HafnerJ, Navarini AA, French LE, Boyman O J Exp Med. 2013 Sep 23; 210(10):2105-17.

Anche l’IL-15 è importante in quanto protegge i

cheratinociti dall’apoptosi. L’IL-15Rα solubile

blocca l’infiammazione psoriasica sopprimendo

la secrezione di citochine da parte dei

cheratinociti e l’espansione delle cellule T

producendo IL-17.Identification of C5ades arg and an anionic neutrophil-activating peptide (ANAP) in psoriaticscales.Schröder JM, Christophers E J Invest Dermatol. 1986 Jul; 87(1):53-8.

Inoltre i cheratinociti sono la maggiore sorgente

di IL-1Inflammasome activators induce interleukin-1α secretion via distinct pathways with differential requirement for the protease function of caspase-1.Gross O, Yazdi AS, Thomas CJ, Masin M, Heinz LX, Guarda G, Quadroni M, Drexler SK, Tschopp JImmunity. 2012 Mar 23; 36(3):388-400.

IL-1

‘’Take Home message’’

Quindi, alterazioni genetiche ed

epigenetiche (fattori ambientali)

attivano delle risposte immunitarie

che alterano il turnover e le funzioni

dei cheratinociti, dando luogo alle

lesioni cutanee tipiche della

psoriasi.

E’ stato dimostrato che alterazioni genetiche ed epigenetiche del pool di fattori di trascrizione

dell’epidermide possono causare lesioni cutanee simili a quelle riscontrate clinicamente ed

istologicamente nella psoriasi. Topi con alterata espressione del JunB/B-Jun o fosforilazione del

fattore STAT3 sviluppano lesioni cutanee con caratteristiche e molecolari sovrapponibili a

quelle della psoriasi. Psoriasis-like skin disease and arthritis caused by inducible epidermal deletion of Jun proteins.Zenz R, Eferl R, Kenner L, Florin L, Hummerich L, Mehic D, Scheuch H, Angel P, Tschachler E, Wagner EF Nature. 2005 Sep 15; 437(7057):369-75.Stat3 links activated keratinocytes and immunocytes required for development of psoriasis in a novel transgenic mouse model.Sano S, Chan KS, Carbajal S, Clifford J, Peavey M, Kiguchi K, Itami S, Nickoloff BJ, DiGiovanni J Nat Med. 2005 Jan; 11(1):43-9.

Alcuni dei polimorfismi genici

associati alla psoriasi riguardano i geni

codificanti per:

IL23A,

IL23R,

STAT3, RUNX3,

TYK2.

Tutti questi geni sono associati alla

risposta immunitaria di tipo Th17

L’IL-23 stimola i Th17, il cui profilo citochinico comprende: IL-17, IL17F, IL-22, IL-21. IL-17 e

IL-17F mediano il danno tissutale mediante meccanismi che comprendono l’attivazione delle

metalloproteasi della matrice ed il reclutamento dei neutrofili. L’IL-22 induce infiammazione

della cute. L’IL-21 amplifica l’attivazione del fenotipo Th17. Il Th17 produce anche TNF-α. I

Th17 producono anche il GM-CSF. Alcune popolazioni di Th17 producono anche IL-9 e IL-10, in

funzione del tipo di segnale iniziale di attivazione che ricevono.

IL-6 IL-23

IL-21 IL-1

TGF-β Th17

La differenziazione e

l’attivazione dei Th17 dipende

dalle citochine IL-6, IL-1, IL-

21, IL-23, TGF-β

Generation of pathogenic T(H)17 cells in the absence of TGF-β signalling.Ghoreschi K, Laurence A, Yang XP, Tato CM, McGeachy MJ, Konkel JE, Ramos HL, Wei L, Davidson TS, Bouladoux N, Grainger JR, Chen Q, Kanno Y, Watford WT, Sun HW, Eberl G, Shevach EM, Belkaid Y, Cua DJ, Chen W, O'Shea JJNature. 2010 Oct 21; 467(7318):967-71.

IL-23, IL-23R e STAT3 sono

collegati alla predisposizione

genetica alla psoriasi.

Il fattore di trascrizione

STAT3 è anche attivato

dalIL-6 e dall’IL-21. STAT3,

insieme a RORγ è

responsabile

l’iperespressione di IL-17A

e IL-17F

Signal transduction pathways and transcriptionalregulation in Th17 cell differentiation.Hirahara K, Ghoreschi K, Laurence A, Yang XP, Kanno Y, O'Shea JJCytokine Growth Factor Rev. 2010 Dec; 21(6):425-34.

IL-21

IL-6STAT3

RORγ

IL-17AIL-17F