Progetto “Filippo”: linee guida di gestione di pazienti mitocondriali in

rianimazione ed in situazioni di emergenza

E. Bertini, A. Mandelli, S. Servidei

• si parla di acidosi lattica quando la concentrazione ematica di acido lattico è > 5 mmol/L e il pH < 7.35.

• il lattato è neurotossico e cardiotossico; può determinare ipertensione polmonare

• può rappresentare una grave emergenza medica• i sintomi dell’acidosi lattica sono dispnea con

iperventilazione, ipotensione, tachicardia, nausea, vomito, confusione, sonnolenza, letargia fino ad arrivare, nei casi più gravi, al coma e alla paralisi cardiaca.

• Il trattamento dell’acidosi lattica è ancora terra di controversie <Treatment of Lactic Acidosis: Appropriate Confusion> (Rachoin et al. 2010)

Malattie mitocondrialiacidosi lattica

Malattie mitocondrialiacidosi lattica

Cosa è indispensabile fareidratazione adeguata, riposo “metabolico”, sostegno cardiocircolatorioevitare, e sospendere se in corso, farmaci che possono determinare di per sé acidosi lattica (metformina, linezolid….)contrastare in maniera incisiva tutte quelle situazioni che possono aggravare l’acidosi lattica, quali infezioni, crisi epilettiche, insufficienza respiratoria, iperglicemia e cheto-acidosi diabetica

L’impiego di agenti e metodi che abbassano i livelli di lattato è opinabile e non trova riscontri univocidicloroacetato: abbassa i livelli di lattato, ma non c’è evidenza di miglioramento clinico; determina neuropatia tossica parzialmente irreversibile (Stacpoole et al., 2006, Cochrane report 2012)bicarbonati: effetto transitorio; discussa l’efficacia -> possono innescare delle reazioni paradosse, possono esarcerbare le disfunzioni cerebralicontinuous venovenous hemofiltration: può fornire grandi quantità di basi senza sovraccarico di liquidi, rimuove direttamente il lattato (ma meno del 3% della clearance del lattato), permette di mitigare l’effetto dell’alcalinizzazione sulla concentrazione del calcio ionizzato rifornendo il calcio -> esperienza solo anedottica

Malattie mitocondrialiacidosi lattica

?

L’uso in acuto dei bicarbonati potrebbe avere un razionale teorico ma al contrario può addirittura peggiorare lo scompenso metabolico determinando •riduzione del pH intracellulare (-> aumento della CO2 -> la membrana cellulare è più permeabile alla CO2 che al bicarbonato -> il pH intracellulare diminuisce proporzionalmente all’aumento del pH extracellulare)•riduzione della concentrazione del calcio ionizzato ed aumento del Ca++ intracellulare (affinità all’albumina pH dipendente)•riduzione dell’estrazione tessutale dell’O2 (pH dipendente)Quindil’impiego dei bicarbonati deve essere limitato solo alle condizioni di grave acidosi, con pH inferiore a 7,20 (o per alcuni inferiore a 7,15).l’uso in cronico dei bicarbonati è inefficace e non supportato da evidenze

Malattie mitocondrialiacidosi lattica

Malattie mitocondrialiepisodi stroke-like

Gli episodi stroke-like, che si riscontrano più frequentemente ma non esclusivamente nella MELAS, sono diversi dagli stroke ischemici e vanno trattati diversamente

Non c’è consenso né standardizzazione nel trattamento degli SLE Diversi report sull’effetto benefico dei corticosteroidi sulle

manifestazioni cliniche e l’evoluzione degli SLE (compatibilmente con la situazione metabolica generale, es. diabete…)

Razionale: stabilizzano la barriera emantoecefalica e riducono l’edema vasogenico contrastando i mediatori dell’infiammazione che giocano un ruolo nella cascata patofisiologica che porta alla iperfusione regionale)

Risultati discordanti sull’impiego dell’L-arginina (dose 0.5 g/kg e.v. e, se efficace, mantenimento cronico con 0.15–0.30 g/kg per os)

Razionale: l-arginina substrato per l’ossido nitrico (NO) sintetasi produzione di NO e citrullina -> vasodilatazione; apparentemente sicura, ma non vi sono dati sull’uso in cronico -> dubbi sulla sicurezza nell’impiego prolungato; errori nella somministrazione in acuto

“Cocktail” mitocondriale CONTROLLARE: acidosi lattica, crisi epilettiche, iperglicemia

(diabete spesso associato), iposodiemia

• Circa il 15% dei pazienti con malattie mitocondriali presenta disturbi legati all’apparato gastrointestinale

Sintomi comuni: disfagia reflusso gastroesofageo, vomito, diarrea, rallentato svuotamento gastrointestinale, dolori addominali; diarrea cronica è presente nel 65–70% dei pazienti con MELAS

Pseudo-ostruzioni intestinali da ridotta motilità o paralisi gastrointestinale in -> MNGIE, MELAS, POLG1

• I disturbi GI sono il risultato della disfunzione motoria (e non direttamente delle funzioni di digestive, di assorbimento e secretorie) -> la dismotilità GI produce tuttavia scarsa digestione e malassorbimento

• Il trattamento è di supporto: dieta, antiacidi, procinetici ed enterocinetici (domperidone, metoclopramide, levosulpiride, cisapride, eritromicina, neostigmina, pirodostigmina); nei casi più gravi può essere necessario ricorrere ad alimentazione parenterale, gastrotomia o digiunostomia), cocktail mitocondriale

Malattie mitocondriali

Neuropatia del plesso mioenterico o miopatia viscerale?

• grave riduzione della citocromo ossidasi in tutto il tratto gastrointestinale: nelle cellule muscolari lisce della muscolaris mucosa e della muscolare esterna e nelle miocellule intorno alle arteriole intestinali

• Il deficit di COX è diffuso e non focale

doppia colorazione COX/SDH e percentuale della mutazione A3243G: Betts et al, Neurology 2008

Malattie mitocondriali

Pseudo-ostruzioni intestinaliemergenza medicanon vanno operate

Paziente di 31 aa già in trattamento con domperidone, debridat, ed antiacidi;acutamente vomito, diarrea, distensione addominale -> ileo paralitico

digiuno, idratazione, neostigmina, metoclopramide, prucalopride (agonista serotoninergico selettivo del recettore 5-HT4) -> risoluzione dell’ileo

• I mitocondri sono un potenziale sito di azione dell’anestesia generale

problematiche: risposta allo stress

metabolico connesso all’interveno

uso degli agenti anestetici gestione perioperatoria e delle

complicanze

Le miopatie mitocondriali non sono associate ad alto rischio di Ipertermia Maligna

Malattie mitocondrialianestesia generale

E’ necessario un’attenta gestione perioperatoria (prima, durante e dopo l’anestesia) della somministrazione di fluidi (no a disitratazione) dell’apporto calorico (evitare il digiuno prolungato, infusione di soluzioni ricche di destrosio) della glicemia, dell’acido lattico degli elettroliti (attenzione ad iposodiemia e ipokaliemia)

Nelle situazioni di digiuno è preferibile l’infusione di soluzioni ricche di destrosio rispetto al glucosio perchéa) l’eccessivo utilizzo di glucosio può aumentare i livelli di lattatob) alcuni pazienti sono diabetici e possono sviluppare iperglicemia c) rari pazienti sono in dieta chetogenica

Malattie mitocondrialianestesia generale

I pazienti più a rischio sono quelli con infezioni sistemiche o polmonari già al momento dell’anestesiaPrima dell’intervento è indispensabile considerare e quantificare la eventuale presenza di:•deficit di ventilazione•inefficaci meccanismi della tosse•disfagia•cardiopatia ipertrofica o dilatativa•turbe della conduzione cardiaca•alterazioni della motilità gastroenterica•disturbi metabolici (iperglicemia, acidosi lattica)

Malattie mitocondrialianestesia generale

• Quali anestetici? evitare succinilcolina (rabdomiolisi, arresto

cardiaco iperkaliemico soprattutto in presenza di denervazione)

l’anestesia può essere indotta rapidamente con sevoflurane o propofol (x massimo 30-60 min) e va mantenuta con gli agenti alogenati

• attenzione ai farmaci bloccanti neuromusculari (in alcuni pazienti effetto prolungato)

• preferire l’anestesia epidurale quando possibile

• PRIS: propofol infusion syndrome: il Propofol è un agente intravenoso usato per sedazione ed anestesia generale. L’uso prolungato di Propofol può provocare, anche in persone senza difetti metabolici, cardiomiopatia acuta, rabdomiolisi, acidosi lattica.

• L’uso del Propofol deve essere pertanto limitato solo alla breve induzione dell’anestesia con stretto monitoraggio dei lattati

Malattie mitocondrialianestesia generale

mantenere la normotermia durante l’intervento (la capacità di produrre calore può essere alterata nei pazienti mitocondriali per la malfunzione della catena repiratoria nel muscolo e nel grasso bruno responsabile della termogenesi; l’ipotermia deprime la funzione mitocondriale e determina ulteriore stress nel riguadagnare la normotermia dopo l’intervento)

stretto controllo perioperatorio dell’acidosi lattica evitare eccessivo stress mantenere normoglicemia adeguata ossigenazione mantenere stabili le funzioni cardiovascolari mantenere adeguato lo scambio di gas usare fluidi ev privi di lattato Nei pazienti critici meglio estubare in TIPO dopo 24-48 h Continuare stretto monitoraggio postoperatorio

Malattie mitocondrialianestesia generale

• L’epilessia influenza sia la morbilità che la mortalità

• Peggioramento dopo periodi di persistente attività epilettica deprivazione energetica neuronale -> danno e morte neuronale-> altre crisi -> si aggrava il danno neuronale danno neuronale….

neccessità di un rapido ed adeguato controllo delle crisi

Malattie mitocondriali epilessia

• Le crisi nelle malattie mitocondriali rispondono generalmente agli anticonvulsivanti convenzionali

• tra i farmaci, efficaci e ben tollerati: levetiracetam, lacosamide, clobazam, clonazepam, lorazepam e tutte le benzodiazepine in genere, lamotrigina, zonisamide, fenitoina

• il levetiracetam, oltre all’azione antiepilettica, è efficace anche sul mioclono ed ha effeti neuroprotettivi

Malattie mitocondrialiepilessia

L’acido valproico, anticonvulsivante efficace per le crisi parziali o generalizzate per il mioclono,

• tuttavia, dovrebbe essere evitato perchè: inibisce la beta-ossidazione e l’uptake della

carnitina, possibilmente aumentando faticabilità, acidosi lattica e iperammoniemia

può innescare insufficienza epatica fulminante e sintomi simili alla sindrome di Reye (soprattutto nella mutazioni di POLG1 e nella deplezione del DNAmt) -> il meccanismo che porta a questa reazione tossica non è completamnte chiarito

è riportato peggioramento di pazienti con MELAS e delle crisi epilettiche in alcuni pazienti mitocondriali

carbamazepina e oxcarbazepina possono favorire l’insorgenza di iposodiemia e leucopenia

Malattie mitocondrialiepilessia

• I mitocondri sono nati come batteri: numerose componenti molecolari e strutturali dei sistemi di espressione proteica presentano analogie in batteri e mitocondri

• Numerose classi di antibiotici che inibiscono la sintesi proteica batterica hanno come target l’RNA ribosomiale

• L’RNAr mitocondriale muta di più di quello nucleare -> le mutazioni aumentano la similarità con i batteri e legano gli antibioticici -> inibizione del sistema translazionale mitocondriale -> disfunzione mitocondriale

Malattie mitocondriali -antibiotici

• Numerose evidenze, sia in vivo che in vitro, dell’effetto dannoso sui mitocondri (inibizione sintesi proteica, aumento della produzione di ROS) di:

cloranfenicolo (riducono la sintesi proteica mitocondriale ed il numero e la dimensione dei mitocondri) -> mielotossicità, neuropatia ottica e periferica

aminoglicosidici -> sordità (irreversibile), cardiotossicità, nefrotossicità (reversibile)

linezolid (usato sempre di più nel trattamento dello Staphylococcus aureus ed altri batteri resistenti resistente) -> in cronico può indurre acidosi lattica, mioglobinuria, mielosopressione, neuropatia periferica; nei pazienti mitocondriali può essere tossico anche in acuto

Malattie mitocondriali antibioticiNO

Antibiotici ed antiepilettici•potenzialmemte pericolosi, ma salvavita•non trattare epilessia ed infezioni è più pericoloso•giusta attenzione senza demonizzare•equilibrio nelle scelte

Malattie mitocondriali

farmaci

Malattie mitocondrialiemicrania, dolore, febbre

• Acido aceltisalicilico: vietato!!!• I farmaci antinfiammatori non

steroidei sono mal tollerati e preferenzialmente controindicati (determinano il rilascio del citocromo c nel citoplasma)

Farmaco di scelta: paracetamolo• Nell’emicrania: non ci sono

evidenze contrarie all’uso dei triptani; i corticosteriodi possono essere efficaci nel trattamento degli attachi emicranici farmacoresistenti; profilassi secondaria della cefalea con calcio-antagonisti (flunarizina) in genere ben tollerata