Processi per la produzione di FORME FARMACEUTICHE:

MACINAZIONE

perché è NECESSARIO macinare?per ottenere una distribuzione controllata delle dimensioni/forma area superficiale delle particelle, al fine, ad es. di un:

• MIGLIOR SCORRIMENTO DELLE POLVERI (forma irregolare → attrito) (n.b. no per ridurre dimensione: per cambiare forma!!)

• RIEMPIMENTO UNIFORME (camera di compressione, capsule…)

• OTTENIMENTO DI LOTTI UNIFORMI DI PRODOTTO

• ESSICCAMENTO UNIFORME

• MAGGIORE RENDIMENTO ESTRATTIVO

• OPPURE SE VOGLIO MODIFICARE LA solubilità in un solvente o VELOCITA’ DI DISSOLUZIONE in fluidi g.i. DI UN P.A. (E BIODISPONIBILITA’)

Non a caso in vari eccipienti e farmaci iscritti in Farmacopea è previsto l’impiego di una

granulometria controllata:

• Griseofulvina

• La FU per le compresse di 125 e 250 mg di griseofulvina, prevede che

le dimensioni delle particelle devono essere, generalmente inferiori a 5 micron, solo alcune di esse possono essere più grandi, ma non eccedere i 30 micron

Fenacetina: dissoluzione in vitro profili in vivo

Particelle grandi

Particelle piccole

Ma macinando le particelle ne MIGLIORO SEMPRE la performance?

Inconvenienti

1. Modificazioni dello stato solido (della forma

polimorfa del p.a. o amorfizzazione) per effetto della

macinazione (vedi fig)

2 . Diminui ta bagnabi l i tà (anche a causa

de l l ’ adsorb imento d i a r ia in super f i c ie )

3. aumentata coesività (le forze di attrazione

interparticellari sono pari a quelle di gravità): tendono

ad agglomerarsi

(si ripercuote anche sulla vel. di dissoluzione)

Es. Amorfizzazione durante la macinazione

Altri inconvenienti della macinazione

• Aumento delle cariche elettrostatiche

(dispersione nell’ambiente, contaminazione,

demiscelazione…)

• Rischio di esplosione durante la macinazione:

NEL CASO DI SOSTANZE FACILMENTE OSSIDABILI ALL’ARIA

• Instabilità: drug recovery si abbassa (si può ricorrere criomacinazione). Particelle più piccole hanno area superficiale maggiore. Ciò causa una maggiore tendenza alla degradazione nel tempo (perchè adsorbono aria e acqua)

• Effett i B io logic i : aumento d i effett i co l latera l i indes iderat i (nausea, vomito, bruc ior i ) ad es . per farmaci ant i inf iammator i

MacrodantinTM

– La dissoluzione rapida di particelle fini da compresse dinitrofurantoina comporta un'elevata incidenza di nauseanei pazienti, dal momento che alte concentrazioni locali difarmaco provocano nausea mediata a livello centrale.

– Lo sviluppo di nitrofurantoina macrocristallinaMacrodantinTM ha portato all'introduzione di una formadi terapia in cui è ridotta l'incidenza della nausea.Nonostante i livelli urinari dell'antibatterico siano diminuitiper l'uso di una forma del farmaco a dissoluzione più lenta,questi livelli sono ancora sufficienti per produrre effettiantibatterici.

Aumenta

sfericità del

prodotto

Meccanismi del processo di macinazione

(deformazione)

so

llecit

azio

ne

Comportamento dei diversi prodotti alla macinazione

• durezza: espressa secondo la scala di Mohs.

• adesivita’: i materiali adesivi vengono macinati con difficoltà perchèle particelle macinate tendono ad aderire formando agglomerati; si può ricorrere alla co-macinazione con eccipienti inerti.

• temperatura di rammollimento: il calore liberato temperatura di rammollimento nella macinazione puo’ rammollire alcune sostanze, es. i grassi; in questi casi si puo’ operare a bassa temperatura.

• contenuto in umidita’: per sostanze con elevata umidita’ e’consigliabile un pre-essiccamento.

• plasticita’: sostanze con elevato grado di plasticita’ sono difficilmente macinabili (canfora, polimeri); si puo’ realizzare una macinazione per intermedio.

Macinazione

• Frantumazione >1000 micron (+RARA IN FARMACEUTICA)

• Polverizzazione 50-1000 micron

• Micronizzazione <50 micron

(che possono essere stadi di uno stesso processo)

VARIAZIONE DELLA DISTRIBUZIONE PARTICELLARE

IN FUNZIONE DEL TEMPO

Varia la distribuzione particellare

Posso anche

monitorare area

superficiale

specifica!

Macinazione=processo poco efficiente

La macinazione e’ in genere un processo a basso

rendimento, cioe’ il rapporto tra lavoro utile e rendimento

LAVORO TOTALE E’ PIUTTOSTO BASSO (IN GENERE <2%).

Cio’ si verifica perche’ ci sono numerose fonti di dispersione di energia:

• attriti e vibrazioni del molino, calore dissipato nell’ambiente

• spostamento o deformazione delle particelle senza rottura

• cessione di energia cinetica alle particelle

Scelta del mulino

• Caratteristiche del prodotto (durezza, resistenza,

degradabilità, igroscopicità, rammollimento)

• Caratteristiche del prodotto da ottenere (quanto

fino? Che forma?)

• Capacità del mulino (piccola scala o industriale)

• Versatilità (cambio atmosfera, cambio temperatura

etc.)

• la possibilità di lavorare in continuo

• Facilità di pulizia

• costo

in base a …

Materiali fibrosi, plastici:

frantumatore a lameMulini a coltelli

Scarsa finezza e sfericità del prodotto

necessità di un prodotto più sferico e fine - anche iniettabili)

Mulino a energia

fluida

(anche micronizzatore)

meccanismo:

azione combinata impatto

una con l’altra e attrito

Prodotti degradabili, esplosivi

Necessità di cambiare l’atmosfera del mulino

Di controllare la temperatura del processo

Ancora maggiori forze in gioco (materiale più fine, anche

iniettabili)

Mulino a palle

• Camera cilindrica o conica (in

porcellana o metallo) posta su

due perni di rotazione

• Elementi macinanti di forma e

dimensioni variabile

Difficoltà di pulizia, ma posso controllare

la temperatura, l’atmosfera

Mettiamo insieme un po’ di informazioni

La macinazione

può indurre

amorfizzazione

L’amorfo è più

solubile e

biosponibile

L’amorfo è instabile:

serve un eccipiente

stabilizzante

ALTRO IMPIEGO DEI MULINI

Risultato?

ATTIVAZIONE MECCANOCHIMICA:

Si sfrutta l’energia meccanica per indurre trasformazioni nella polvere

(amorfizzazione/polimorfismo/inclusione nell’eccipiente, etc..)

DURANTE LA MACINAZIONE

TRASFERIMENTO ENERGETICO

CRISTALLO

MECCANISMO

MEZZO MACINANTE

COLLISIONI

Trasferimenti

energetici

MULINO PLANETARIO in figura (ma succede anche nel vibrazionale)

CRISTALLO

NANOCRISTALLO

AMORFO

w

wp

ATTIVAZIONE MECCANOCHIMICA: per ottenere comacinati amorfi p.a.+eccipiente

CARRIER PRINCIPIO

ATTIVO

CRISTALLINO

MISCELA

ENERGIA MECCANICA Principio attivo amorfo o

nanocristallino incluso nel

carrier

DISPERSIONE POLIMERICA AMORFA

di solito stabile grazie al polimero

MATERIALI DI SUPPORTO

polimeri idrofili e lipofili reticolati (pvp,

carbossimetil cellulosa)

cellulosa e derivati (lineari)

amidi e derivati

ciclodestrine, fosfolipidi,

acidi grassi, zuccheri.

Prodotti commerciali

ΒetaCiclodestrina-Piroxicam

BIOFLAVONOIDI DELLA

PROPOLI + β-Ciclodestrine

50 volte più solubile

40 volte più biodisponibile

COMACINAZIONE:metodo per preparare dispersioni

amorfe

AUMENTA LA BIODISPONIBILITA’ DI P.A. POCO SOLUBILI

Appendice:descrizione dei tipi di mulini

frantumatori

Frantumazione >1000 micron

(anche dopo prima compressione)

FRANTUMATORE*/MOLINO A CILINDRI

1. tramoggia di carico del materiale

da macinare

2. coppia di cilindri (ghisa o

acciaio) superficie liscia o

corrugata)

3. trespolo o incastellatura

4. molle di ritegno (permettono lo

scostamento del cilindro in caso

di pezzi non macinabili)

5. bacinella di raccolta del materiale

macinato.

Posizione fissa

Posizione

regolabile

Meccanismo:

Per compressione quando stessa velocità dei due cilindri, per compressione e sfregamento quando è diversa.

Vantaggi:

• Non riscalda il materiale

• Lavorazione in continuo. Raffinazione pomate

Svantaggi:

solo materiali ben essiccati (no materiali abrasivi, ma solo soffici e secchi)

FRANTUMATORE/MOLINO A CILINDRI

FRANTUMATORE A CILINDRI

Anche in serie (set di rulli)

FRANTUMATORE A LAME.

Molto diffuso (per la prerottura di materiali grossolani sufficientemente friabili)

1: Griglia intercambiabile

(diametro fori prefissato)

2: Albero orizzontale

3: Lame.

Il materiale, alimentato dalla parte superiore della camera viene forzato dalle lame contro la griglia e frantumato, i frammenti inferiori alla griglia passano e vengono raccolti nel collettore.

Mulino/granulatore OSCILLANTE

• velocitá di oscillazione delle

barre: costante.

• griglia (intercambiabile):

maglie da 5000 a 800 µm

Meccanismo:

riduzione delle particelle per

azione di forze di taglio +

attrito.

1. RIDUZIONE DI GRANULI ESSICCATI (intervallo ristretto e minima

quantità di fondo)

2. RIDUZIONE DI GRANULATI UMIDI (dimensioni-essiccamento

uniforme)

VANTAGGI:

SVANTAGGI:

1. TEMPI LUNGHI DI LAVORAZIONE (riduzione particellare a stadi)

2. LOGORAMENTO DELLA GRIGLIA (contaminazione del prodotto)

Mulino/granulatore OSCILLANTE

Polverizzazione

Polverizzazione 50-1000 micron

( a volte segue la precedente

si sviluppa calore!)

MOLINO A MARTELLI

meccanismo:

macinazione per impatto fra particelle e martelli e

camera di macinazione

1. griglia intercambiabile

2. martelli

3. Deflettori

4. Camera cilindrica

5. tramoggia

FUNZIONALITÁ

1

2

3

4

5

MOLINO A MARTELLI

macinazione: per

impatto fra particelle

e martelli e camera

• Leggero riscaldamento

del materiale

• al max 50 micron

(no iniettabili o oftalmici)1 grglia

2

34

DEFLETTORE (3)

Aumenta l’efficacia

della macinazione:

si accelerano le

particelle)

Varie forme dei martelli

GRIGLIA

PER QUANTO CONCERNE IL SETACCIO CHE

STA ALLA BASE DEL MOLINO A MARTELLI,

BISOGNA OSSERVARE CHE LE PARTICELLE

LO RAGGIUNGONO OBLIQUAMENTE E NON

VERTICALMENTE, COSI’ CHE LE PARTICELLE

CHE FUORIESCONO SONO PIU’ PICCOLE

DELLA EFFETTIVA APERTURA DELLE

MAGLIE. (quando in funzione)

MOLINO A COLTELLI

MECCANISMO: macinazione per azione di: forze di taglio +

impatto fra particelle e lame

• griglia intercambiabile

• COLTELLI (2-12)

• Camera cilindrica

• tramoggia

UTILE PER MATERIALI FIBROSI ED ELASTICI

(GOMME)

VANTAGGI COMUNI DEI MULINI A

MARTELLI/COLTELLI :

1. facilitá di messa a punto, di smontaggio e pulizia

2. problemi di scale-up minimi

3. facilitá di installazione

4. si può trattare materiale di diverso tipo e di dimensioni

disperse

5. ridotta necessitá di spazio

SVANTAGGI:

1. ostruzione della griglia

2. logoramento del molino e della griglia con la macinazione

di materiali abrasivi.

ESEMPI:

• ACIDO ACETILSALICILICO

• ACIDO ASCORBICO

• ACIDO BENZOICO

•CAFFEINA

Mulini (anche) micronizzatori

Micronizzazione <50 micron

MOLINO A ENERGIA FLUIDA

(particelle 5-30 µm)

- AZIONE

COMBINATA

IMPATTO e ATTRITO

(corrente d’aria)

Questo molino è costituito da una camera

ellittica verticale dentro camera ellittica

verticale il quale l’aria o in genere il gas

entra a pressione (2-10 kg/cm2) attraverso

una serie di ugelli situati nella parte inferiore.

il materiale da micronizzare entra per mezzo

di un alimentatore, alimentatore viene

portato ad alta velocita’ dal fluido e si

macina; infine il materiale di sufficiente

finezza viene fatto uscire dal molino.

MOLINO A ENERGIA FLUIDA

meccanismo:

azione combinata impatto

una con l’altra e attrito

corrente d’aria

ad alta velocità

Mulino a energia fluida (jet mill)

VANTAGGI

• Elevato grado di finezza (particelle 5-30 µm)

• Uniformità dimensionale (autoclassificazione)

• Assenza mezzi macinanti (che si usurano/da pulire)

• Facile pulizia

• Anche a temperatura controllata

SVANTAGGI

Possibile agglomerazione della polvere

Mulini a palle

1.Mulini a palle

2.Mulini planetari

3.Mulini vibrazionali

Il movimento della camera è

diverso ma i tre tipi di mulini

hanno in comune:

elementi macinanti liberi di

forma e dimensioni variabile

Mulino a palle

• Camera cilindrica o conica (in

porcellana o metallo) posta su

due perni di rotazione

• Elementi macinanti di forma e

dimensioni variabile

Mulino a palle: Adatta velocità

• È necessario che il mulino lavori

ad adatta velocità.

• Per velocità critica si intende la velocità alla quale la forza centrifuga che agisce sulle sfere a contatto con la parete del cilindro nel punto più alto del percorso è uguale alla forza

gravitazionale Fc=Fp a questa velocità non avviene

riduzione delle particelle.

• I mulini a palle lavorano ad una velocità che è il 60-85% della velocità critica (dipende dalle dimensioni delle sfere, della polvere e distribuzione, caricamento, forma, etc.)

lavatrice

Mulino a palle:VANTAGGI

• Lavorazioni in continuo e discontinuo

• Vario la finezza variando i parametri di impianto

• Chiusura ermetica se desiderata

• Anche micronizzatore (fino a pochi micron)

• No contaminazione impianti

• Anche a umido

SVANTAGGI

Scarico materiale/ Pulizia laboriosa

MULINO PLANETARIO

Few balls

PlanetaryFritsch

N.B. MANCANO I 3

ELEMENTI TIPICI DEI

MULINI

MULINO PLANETARIO

Variabili in gioco:

• Numero di mezzi macinanti e dimensioni

• Velocità di rotazione

• Caricamento della giara

• Tempo di macinazione

Meccanismo:

• Impatto/attrito

MULINO PLANETARIO

MULINO PLANETARIO

vantaggi

• Micronizzazione

• Atmosfera inerte

svantaggi:

• Piccoli lotti

• No scala industriale

• Non in continuo

• Riscaldamento materiale

MOLINO VIBRAZIONALE (ATTRITORE)

DISPONIBILI CON DIVERSE GEOMETRIE E SCALE

diverse

giare e

mezzi

macinanti

MOVIMENTO DELLA POLVERE

NELLE DIVERSE GEOMETRIE E SCALE

• MOLINI IN GRADO DI TRASFERIRE ENERGIA VIBRAZIONALE

• SEMPRE PROVVISTI DI MEZZI MACINANTI

PICCOLA SCALA GRANDE SCALA

n.b. MANCANO I 3 ELEMENTI TIPICI DEI MULINI

MOLINI

• FRANTUMATORE A CILINDRI, A LAME

• MOLINO OSCILLANTE

• MOLINI A COLTELLI E MARTELLI

• MOLINI A ENERGIA FLUIDA

• MOLINI A PALLE, PLANETARI, VIBRAZIONALE