Problematiche comportamentali e uso dei farmaci in soggetti con SPW: utilità e limiti Maurizio Elia...

Problematiche comportamentali e Problematiche comportamentali e uso dei farmaci in soggetti con uso dei farmaci in soggetti con

SPW: utilità e limitiSPW: utilità e limiti

Maurizio EliaU.O.C. di Neurologia e

Neurofisiopatologia Clinica e Strumentale

IRCCS Oasi Maria SS, Troina(EN)[email protected]

Aspetti neurologici nella sindrome Aspetti neurologici nella sindrome di Prader Willidi Prader Willi

EpilessiaEpilessia• il 14% dei pazienti con SPW il 14% dei pazienti con SPW

presenta crisi epilettichepresenta crisi epilettiche• per lo più crisi generalizzate per lo più crisi generalizzate

tonico-cloniche, raramente tonico-cloniche, raramente assenze atipicheassenze atipiche

• tutti i pazienti con crisi tutti i pazienti con crisi appartengono al gruppo con appartengono al gruppo con delezione 15q11-13delezione 15q11-13

(Wang et al., 2005)(Wang et al., 2005)


Disturbi del sonnoDisturbi del sonno ipersonnia ipersonnia (Manni et al., 2001)(Manni et al., 2001) apnee ostruttive e centrali apnee ostruttive e centrali

(Nixon & Brouillette, 2002)(Nixon & Brouillette, 2002) risposte ventilatorie anomale risposte ventilatorie anomale

all’ipossia e all’ipercapniaall’ipossia e all’ipercapnia ipoventilazione alveolare in ipoventilazione alveolare in

sonno sonno (Menendez, 1999)(Menendez, 1999)


• alterazioni dell’architettura del alterazioni dell’architettura del sonno nei pazienti con SPW: aumento sonno nei pazienti con SPW: aumento degli episodi di REM e dei SOREMPs degli episodi di REM e dei SOREMPs (sleep onset REM periods) e (sleep onset REM periods) e riduzione della REM sleep latency riduzione della REM sleep latency

• riduzione dei livelli di ipocretina nel riduzione dei livelli di ipocretina nel liquor di soggetti con PWS liquor di soggetti con PWS

• teoria di una patogenesi comune di teoria di una patogenesi comune di narcolessia e SPW, correlata ad una narcolessia e SPW, correlata ad una disfunzione ipotalamica disfunzione ipotalamica (Vgontzas et (Vgontzas et al., 1996; Nevismalova et al., 2005)al., 1996; Nevismalova et al., 2005)

Cyclic Alternating Pattern during stage 2


• aumento del CAP rate correlato con la aumento del CAP rate correlato con la sonnolenza (indipendentemente dagli sonnolenza (indipendentemente dagli arousals, dai disturbi respiratori dalla arousals, dai disturbi respiratori dalla severità della malattia o dal BMI)severità della malattia o dal BMI)

• gli autori riportano che i soggetti con gli autori riportano che i soggetti con SPW SPW con espressione del CAP con espressione del CAP caratterizzato da più basse caratterizzato da più basse proporzioni dei subtipi A1 (con proporzioni dei subtipi A1 (con predominanza cioè di onde lente) predominanza cioè di onde lente) presentano deficit di GH più severopresentano deficit di GH più severo


Analysis of NREM sleep in children with Prader-Willi Analysis of NREM sleep in children with Prader-Willi Syndrome and the effect of Growth Hormone treatmentSyndrome and the effect of Growth Hormone treatment

Verrillo E, Bruni O, Franco P, Pavone M, Ferri R, Petrone A, Verrillo E, Bruni O, Franco P, Pavone M, Ferri R, Petrone A, Paglietti MG, Cutrera R (in press, 2008)Paglietti MG, Cutrera R (in press, 2008)

• GHGH vs. Controls vs. Controls GH GH PWS patients showed PWS patients showed a global a global decrease in total CAP ratedecrease in total CAP rate and in CAP rate in sleep and in CAP rate in sleep stages 1 and 2, but not in SWS. There was stages 1 and 2, but not in SWS. There was a slight a slight increase in the percentage of A1increase in the percentage of A1 and a decrease of A2 and a decrease of A2 and A3 percentageand A3 percentage• GH+ vs. ControlsGH+ vs. Controls PWS patients showed PWS patients showed a decrease in a decrease in total CAP ratetotal CAP rate and during sleep stages 1 and 2, but not and during sleep stages 1 and 2, but not in SWS, and in SWS, and a slight increase in the percentage of A1a slight increase in the percentage of A1 and a decrease of A2 and A3 percentageand a decrease of A2 and A3 percentage• GH+ vs. GHGH+ vs. GH GH+ PWS patients showed GH+ PWS patients showed significantly significantly increased CAP rate and A1 index during SWSincreased CAP rate and A1 index during SWS, and CAP , and CAP sequence duration, with respect to GHsequence duration, with respect to GH PWS subjects PWS subjects

Le caratteristiche comportamentali Le caratteristiche comportamentali nella sindrome di Prader-Willinella sindrome di Prader-Willi

• ““Fase ipotonica” (1° anno di vita)Fase ipotonica” (1° anno di vita) cordialitàcordialità indolenzaindolenza affettuositàaffettuosità


• ““Fase iperfagica” (1-6 anni di Fase iperfagica” (1-6 anni di vita)vita)

temper tantrumstemper tantrums comportamento sociale inappropriatocomportamento sociale inappropriato autolesionismo (skin picking)autolesionismo (skin picking) testardagginetestardaggine labilità dell’umorelabilità dell’umore impulsivitàimpulsività polemicitàpolemicità depressionedepressione ansiaansia disturbo ossessivo-compulsivodisturbo ossessivo-compulsivo


• Adolescenza ed età adultaAdolescenza ed età adulta tendenza a stare da solitendenza a stare da soli ipoattivitàipoattività mancanza di energie o mancanza di energie o

stancabilitàstancabilità depressione severadepressione severa episodi psicoticiepisodi psicotici

(Dykens et al., 1996)(Dykens et al., 1996)

Il disturbo ossessivo-compulsivo nella SPWIl disturbo ossessivo-compulsivo nella SPW

L’autolesionismo nella SPWL’autolesionismo nella SPW

• Su 61 soggetti con SPW, 81% con Su 61 soggetti con SPW, 81% con autolesionismoautolesionismo

• Significativa correlazione tra età e numero di Significativa correlazione tra età e numero di siti (sia nei soggetti con delezione che con UDP)siti (sia nei soggetti con delezione che con UDP)

• Non correlazione con il sessoNon correlazione con il sesso• Nel gruppo con la delezione maggior numero di Nel gruppo con la delezione maggior numero di

siti rispetto al gruppo con UPDsiti rispetto al gruppo con UPD• Non differenza di età o di sesso tra soggetti con Non differenza di età o di sesso tra soggetti con

SPW+ autolesionismo e SPW senza SPW+ autolesionismo e SPW senza autolesionismoautolesionismo

• Differenze di sede tra soggetti con SPW e Differenze di sede tra soggetti con SPW e soggetti con RM o altri disturbi dello sviluppo soggetti con RM o altri disturbi dello sviluppo (vd. figura successiva)(vd. figura successiva)

(Symons et al., 1999)(Symons et al., 1999)

(Symons et al., 1999)(Symons et al., 1999)

Autolesionismo: confronto tra SPW e RMAutolesionismo: confronto tra SPW e RM

L’iperfagia nella SPWL’iperfagia nella SPW

Mangiano cose Mangiano cose diverse dal cibo: ad diverse dal cibo: ad es., rifiuti, erba, es., rifiuti, erba, sapone, etc.sapone, etc.

17%17%

Si rimpinzano di Si rimpinzano di cibo; fanno di tutto cibo; fanno di tutto per assumere cibo per assumere cibo (frugano nella (frugano nella spazzatura, rubano spazzatura, rubano il cibo)il cibo)

72%72%

(Einfeld et al., 1999)(Einfeld et al., 1999)

Differenze comportamentali a Differenze comportamentali a seconda del genotipo (1)seconda del genotipo (1)

• Studio su 12 soggetti con delezione di Studio su 12 soggetti con delezione di tipo I (500 kb più ampia del tipo II); 14 tipo I (500 kb più ampia del tipo II); 14 con delezione di tipo II; 21 con UPDcon delezione di tipo II; 21 con UPD

• Punteggi alle Punteggi alle scale adattivescale adattive, , comportamenti OC specificicomportamenti OC specifici, abilità , abilità nella nella letturalettura e nella e nella matematicamatematica, , integrazione visivo-motoriaintegrazione visivo-motoria, peggiori , peggiori nei soggetti con tipo I, vs tipo II e UPDnei soggetti con tipo I, vs tipo II e UPD

• 4 geni identificati recentemente nella 4 geni identificati recentemente nella regione tra BP1 e BP2 (ad es., NIPA-1): regione tra BP1 e BP2 (ad es., NIPA-1): ruolo nel fenotipo neuropsichiatrico ruolo nel fenotipo neuropsichiatrico della SPW?della SPW?

(Butler et al., 2004)(Butler et al., 2004)

Differenze comportamentali a Differenze comportamentali a seconda del genotipo (2)seconda del genotipo (2)

• studio mediante questionari (Autism studio mediante questionari (Autism Screening Questionnaire, Vineland Screening Questionnaire, Vineland Adaptive Behaviour Scales, Pervasive Adaptive Behaviour Scales, Pervasive Developmental Disorder Mentally Developmental Disorder Mentally Retardation Scale)Retardation Scale)

• i soggetti con UPD presentavano più i soggetti con UPD presentavano più spiccata spiccata sintomatologia autisticasintomatologia autistica (linguaggio, comunicazione, (linguaggio, comunicazione, immaginazione, interessi) e alla VABS immaginazione, interessi) e alla VABS presentavano maggiori deficit in test di presentavano maggiori deficit in test di controllo motorio e minori abilità adattive controllo motorio e minori abilità adattive nel dominio “Daily Living Skills”nel dominio “Daily Living Skills” (Veltman et al., 2004; Descheemaeker et al., 2006)(Veltman et al., 2004; Descheemaeker et al., 2006)

The phenomenology and diagnosis of psychiatric illness in people with The phenomenology and diagnosis of psychiatric illness in people with Prader-Willi syndromePrader-Willi syndrome

Soni S, Whittington J, Holland AJ, Webb T, Maina EN, Boer H, Clarke DSoni S, Whittington J, Holland AJ, Webb T, Maina EN, Boer H, Clarke DPsychol Med 2008 4:1-10Psychol Med 2008 4:1-10

• the study sample comprised 119 individuals with the study sample comprised 119 individuals with genetically confirmed PWS, of whom 46 had a history genetically confirmed PWS, of whom 46 had a history of psychiatric illness. A detailed clinical and family of psychiatric illness. A detailed clinical and family psychiatric history was obtained from these 46 using psychiatric history was obtained from these 46 using the PAS-ADD, OPCRIT, Family History and Life Events the PAS-ADD, OPCRIT, Family History and Life Events QuestionnairesQuestionnaires

• individuals with individuals with mUPDmUPD had had a higher rate of psychiatric a higher rate of psychiatric illnessillness than those with del PWS (22/34 v. 24/85, than those with del PWS (22/34 v. 24/85, p<0.001). The profile of psychiatric illness in both p<0.001). The profile of psychiatric illness in both genetic subtypes resembled an genetic subtypes resembled an atypical affective atypical affective disorder with or without psychotic symptomsdisorder with or without psychotic symptoms. Those . Those with with del PWSdel PWS were more likely to have developed a were more likely to have developed a non-psychotic depressive illnessnon-psychotic depressive illness (p=0.005) and those (p=0.005) and those with with mUPDmUPD a a bipolar disorder with psychotic bipolar disorder with psychotic symptomssymptoms (p=0.00005). Individuals with del PWS and (p=0.00005). Individuals with del PWS and psychotic illness had an increased family history of psychotic illness had an increased family history of affective disorder. This was confined exclusively to affective disorder. This was confined exclusively to their motherstheir mothers

E in età adulta avanzata…?E in età adulta avanzata…?

I disturbi adattivi e I disturbi adattivi e compulsivi si riducono compulsivi si riducono significativamente nei significativamente nei soggetti con SPW in soggetti con SPW in età adulta avanzataetà adulta avanzata

(Dykens, 2004)(Dykens, 2004)

Strategie non farmacologicheStrategie non farmacologiche

• Un programma comportamentale Un programma comportamentale globale che comprenda un ambiente di globale che comprenda un ambiente di vita strutturato, una psicoterapia di vita strutturato, una psicoterapia di gruppo e il trattamento gruppo e il trattamento psicofarmacologico è efficace nel psicofarmacologico è efficace nel migliorare i problemi comportamentali migliorare i problemi comportamentali degli adolescenti con SPW degli adolescenti con SPW

• Con un’appropriata gestione Con un’appropriata gestione comportamentale e ambientale, solo il comportamentale e ambientale, solo il 30% degli adulti e il 15% dei bambini 30% degli adulti e il 15% dei bambini con SPW necessitano del trattamento con SPW necessitano del trattamento psicofarmacologico psicofarmacologico (Brice, 2000)(Brice, 2000)

Gestione comportamentale e Gestione comportamentale e tecniche di intervento - Generalitecniche di intervento - Generali• Fornire limiti e routine chiari e coerenti nei vari Fornire limiti e routine chiari e coerenti nei vari

setting della vita quotidianasetting della vita quotidiana• Offrire aiuto “extra” mediante transizioni (ad es., Offrire aiuto “extra” mediante transizioni (ad es.,

tra un’attività e l’altra) e facendo sì che le persone tra un’attività e l’altra) e facendo sì che le persone si stacchino dalle compulsioni (ad es., dare ampio si stacchino dalle compulsioni (ad es., dare ampio preavviso, usare suggerimenti speciali, usare una preavviso, usare suggerimenti speciali, usare una programmazione comportamentale)programmazione comportamentale)

• Basare il curriculum scolastico sul profilo dei punti Basare il curriculum scolastico sul profilo dei punti di forza e di debolezza dello studentedi forza e di debolezza dello studente

• Aumentare la frequenza dell’attività di educazione Aumentare la frequenza dell’attività di educazione fisica adattatafisica adattata

• Eseguire terapia del linguaggio per migliorare Eseguire terapia del linguaggio per migliorare l’articolazione e le abilità pratichel’articolazione e le abilità pratiche

• Prendere in considerazione la terapia occupazionale Prendere in considerazione la terapia occupazionale per l’ipotonia e per sviluppare le abilità della vita per l’ipotonia e per sviluppare le abilità della vita quotidianaquotidiana

• Prendere in considerazione il training sulle abilità Prendere in considerazione il training sulle abilità socialisociali

(Dykens & Shah, 2003)(Dykens & Shah, 2003)

Gestione comportamentale e Gestione comportamentale e tecniche di intervento - Iperfagiatecniche di intervento - Iperfagia• Fornire stretta supervisione sull’assunzione del cibo Fornire stretta supervisione sull’assunzione del cibo

nei vari setting della vita quotidiana (ad es., al nei vari setting della vita quotidiana (ad es., al refettorio scolastico, al parco-giochi, al lavoro, a refettorio scolastico, al parco-giochi, al lavoro, a casa, in comunità)casa, in comunità)

• Implementare una dieta ipocalorica (1200 calorie Implementare una dieta ipocalorica (1200 calorie circa/die, assicurare un adeguato introito di calcio)circa/die, assicurare un adeguato introito di calcio)

• Misurare periodamente il pesoMisurare periodamente il peso• Assicurare la partecipazione ad esercizi regolari o Assicurare la partecipazione ad esercizi regolari o

ad attività fisica sostenuta (fino a 30 min al giorno)ad attività fisica sostenuta (fino a 30 min al giorno)• Utilizzare le modificazioni ambientali necessarie (ad Utilizzare le modificazioni ambientali necessarie (ad

es., lucchetti ad armadi o frigoriferi)es., lucchetti ad armadi o frigoriferi)• Incoraggiare un appropriato “decision making” e Incoraggiare un appropriato “decision making” e

l’indipendenza in aree della vita non legate al cibol’indipendenza in aree della vita non legate al cibo• Prendere in considerazione il trattamento con GH Prendere in considerazione il trattamento con GH

per l’ipotonia, per aumentare l’altezza e la massa per l’ipotonia, per aumentare l’altezza e la massa muscolaremuscolare

(Dykens & Shah, 2003)(Dykens & Shah, 2003)

Il trattamento farmacologico dei Il trattamento farmacologico dei disturbi comportamentali nella SPWdisturbi comportamentali nella SPW

ProblemiProblemi1.1. pochi studi finora pochi studi finora

pubblicatipubblicati

2.2. scarsità di studi in scarsità di studi in doppio-cieco e di tipo doppio-cieco e di tipo prospetticoprospettico

Il trattamento farmacologico dei Il trattamento farmacologico dei disturbi comportamentali nella SPWdisturbi comportamentali nella SPW

Temper tantrumsTemper tantrums neurolettici, litio, beta-bloccanti, clonidina

AutolesionismoAutolesionismo SSRI, naltrexone, neurolettici, TPM

AnsiaAnsia BDZ, SSRI

DepressioneDepressione TCA, SSRI, venlafaxina, reboxetina, mirtazapina

DOCDOC TCA, SSRI, risperidone

IperfagiaIperfagia fluoxetina, fenfluramina* (+), naltrexone** (-)

Disturbi psicoticiDisturbi psicotici

Stupor catatonicoStupor catatonico11

neurolettici tradizionali (fenotiazine, butirrofenoni, etc.), atipici (risperidone, clozapina, olanzapina, quetiapina), BDZ1

Disturbi bipolariDisturbi bipolari litio, CBZ, acido valproico, GBP, LTG, TPM, Ox-CBZ

*(Selikowitz et al., 1990); **(Zlotkin et al., 1986)*(Selikowitz et al., 1990); **(Zlotkin et al., 1986)

Il topiramato nella SPWIl topiramato nella SPW

• Valutazione in aperto di 7 pazienti Valutazione in aperto di 7 pazienti con SPW: effetto positivo nel con SPW: effetto positivo nel ridurre i comportamenti autolesivi, ridurre i comportamenti autolesivi, nel migliorare l’umore e nello nel migliorare l’umore e nello stabilizzare il peso stabilizzare il peso (Smathers et (Smathers et al., 2003)al., 2003)

• Descrizione di 8 soggetti adulti con Descrizione di 8 soggetti adulti con SPW in cui migliora SPW in cui migliora l’autolesionismo con il TPM usato l’autolesionismo con il TPM usato per 8 settimane per 8 settimane (Shapira et al., (Shapira et al., 2004)2004)

Uso di psicofarmaci nella Uso di psicofarmaci nella SPW: cautele generaliSPW: cautele generali

• possibilità di risposte esagerate e/o possibilità di risposte esagerate e/o prolungate a qualsiasi f. sedativoprolungate a qualsiasi f. sedativo

• preferibile, quando possibile, la preferibile, quando possibile, la monoterapia (evitare le monoterapia (evitare le interferenzeinterferenze

• attenzione in caso di anestesia per attenzione in caso di anestesia per interventi chirurgici! (proposto interventi chirurgici! (proposto sevoflurano, sevoflurano, Rinaldi et al., 2002Rinaldi et al., 2002))

• molti psicofarmaci favoriscono molti psicofarmaci favoriscono l’obesità (TCA, neurolettici classici, l’obesità (TCA, neurolettici classici, olanzapina, acido valproico, etc.)olanzapina, acido valproico, etc.)

Neurofarmacologia della SPW: Neurofarmacologia della SPW: quali prospettive per il futuro?quali prospettive per il futuro?

• approfondire le conoscenze neurochimiche approfondire le conoscenze neurochimiche su modelli animali e sull’uomosu modelli animali e sull’uomo

• valutare, su scala nazionale, mediante valutare, su scala nazionale, mediante questionari specifici : n.ro di soggetti in questionari specifici : n.ro di soggetti in trattamento, tipo di terapia, efficacia, EC, trattamento, tipo di terapia, efficacia, EC, etc.etc.

• progettare più studi neurofarmacologici di progettare più studi neurofarmacologici di tipo controllato, in DC su soggetti con tipo controllato, in DC su soggetti con SPW (ruolo delle associazioni!)SPW (ruolo delle associazioni!)

• quantificare l’efficacia dei singoli farmaci quantificare l’efficacia dei singoli farmaci sui singoli “endofenotipi”, mediante scale sui singoli “endofenotipi”, mediante scale standardizzate (iperfagia, DOC, standardizzate (iperfagia, DOC, aggressività, etc.)aggressività, etc.)

• …

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