Probabilità e genetica Anna Maria Paganoni e Luca Gianfranceschi Sito web: .

Probabilitàe

geneticaAnna Maria Paganoni e Luca

Gianfranceschi

Sito web: http://users.unimi.it/camelot

Luca Gianfranceschi - 2008 2

II parte: Genetica (Luca Gianfranceschi)

► Principi base dell’ereditarietà dei caratteri mendeliani.► La meiosi quale processo di segregazione dei caratteri

mendeliani. Descrizione del fenomeno sia dal punto di vista fisico, sia dal punto di vista genetico.

► Esempi di caratteri mendeliani semplici. Calcolo delle probabilità associate alla segregazione di alleli diversi e verifica statistica dei risultati osservati.

► L’eredità mendeliana nell’uomo: studio degli alberi genealogici.► Calcolo della probabilità di ereditare un particolare allele,

dedotta dallo studio di alberi genealogici.► Introduzione alla genetica delle popolazioni.► Metodi per misurare la variabilità genetica all’interno di

popolazioni. Calcolo delle frequenze alleliche in una popolazione naturale.

► Il modello di Hardy-Weinberg per valutare l’equilibrio allelico all’interno di una popolazione. Verifica dello stato di equilibrio genico all’interno della popolazione.

► Calcolo della probabilità di ereditare caratteri rari a partire dalle frequenze alleliche nella popolazione.

► Calcolo della probabilità di essere portatori di una malattia genetica recessiva.

► Integrazione del calcolo delle probabilità dedotte da un albero genealogico con informazioni riguardanti la frequenza genica del carattere nella popolazione.


Struttura dei cromosomi umani

Corredo cromosomico umano

CARIOGRAMMA


23 Coppie di cromosomi omologhi

Il cariogramma umano


La meiosi

Animazione 1http://www.johnkyrk.com/meiosis.html

Animazione 2http://www.fed.cuhk.edu.hk/~johnson/teaching/cell_division/animations/meiosis_movie.mov


MEIOSI II

n

n

n

n22 = 4

2 crom. e due varianti

ciascuno

1/2

1/2

MEIOSI II

n n

n n

MEIOSI I

n

n

n

n

2n


23 = 8

3 crom. e due varianti

ciascuno

Calcolate quante combinazioni

cromosomiche vi aspettate nell’uomo dove

n=23223 = 8 388 608


Produzione di gameti e probabilità

Genotipo dell’individuo che va incontro a meiosi:

AaBbCc

A ½

a ½

B ½

b ½

C ½

c ½

C ½

c ½

C ½

c ½

C ½

c ½

B ½

b ½

ABC p= ½ * ½ * ½ = 1/8

ABc p= ½ * ½ * ½ = 1/8

AbC p= ½ * ½ * ½ = 1/8

Abc p= ½ * ½ * ½ = 1/8

aBC p= ½ * ½ * ½ = 1/8

aBc p= ½ * ½ * ½ = 1/8

abC p= ½ * ½ * ½ = 1/8

abc p= ½ * ½ * ½ = 1/8


► Qual è la probabilità che un gamete umano contenga solo cromosomi di origine materna?

(½)23 = 1/8 388 608 = 0.000000119 = 1.19x10-7

► Qual è la probabilità che un gamete contenga almeno un cromosoma paterno?

► E’ più facile rispondere alla domanda opposta, analoga alla precedente, cioè qual è la prob. che il gamete non contenga nessun cromosoma paterno tutti materni

1-(½)23 = 1-(1/8388608) = 0.999999881


► Monaco Augustiniano che insegnava scienze naturali a studenti delle scuole superiori.

GREGOR MENDEL (1822-GREGOR MENDEL (1822-1884)1884)


ALLELIALLELI: forme alternative dello stesso gene

es.: A, a

OMOZIGOTEOMOZIGOTE: risultato dell’unione di due gameti che portano lo stesso allele

es.: AA, aa

ETEROZIGOTEETEROZIGOTE:

risultato dell’unione di due gameti che portano due alleli diversi (dello stesso gene!)

es.: Aa

GENOTIPIGENOTIPI: in generale, l’insieme dei geni (il patrimonio genetico di un individuo. In senso stretto, la costituzione genetica ad un certo gene

Genotipo del fiore rosa = Aa

FENOTIPOFENOTIPO: espressione del genotipo: manifestazione del genotipo a livello visibile. Può essere riferito a qualsiasi caratteristica biologica di un individuo

Fenotipo liscio (genotipo SS o Ss)

LOCUS:LOCUS: indica la posizione di un gene o di una specifica sequenza di DNA sul cromosoma

Terminologia


P

F1

F2

5474 1850

Gli ibridi F1 sono uniformi.

Presentano una sola delle due modalità

Nella F2 il carattere che pareva

perso ricompare con una precisa frequenza.In F1 non c’è alcun mescolamento.


PROBLEMAPROBLEMA:come viene ereditato il colore del

fiore?IPOTESIIPOTESI:per un carattere che si manifesta con due modalità alternative, esiste una coppia di “elementi genetici” che possono essere indicati rispettivamente come A (quello che compare nella F1 = dominante) e a (quello che non compare in F1 = recessivo).

Se ogni individuo è fornito di due dosi di questi elementi, mentre il polline o la cellula uovo ne hanno uno solo, questi ultimi, combinandosi casualmente a due a due, daranno origine esattamente alla progenie osservata


Esperimento

P

F1

F2

5474 1850


ParentaliA

A

a

a

A a Gameti

GametiA a

½ ½

A

a F1

1 1frequenza

frequenza

Interpretazione


Aa F1

F2

¼

½ ½ ½ ½

½ x ½ =¼ ¼ ¼

¾ A = porpora

Genotipi

Fenotipi¼ a=bianco

GametiA a A a

Aa

AA

Aa

Aa

aa

½

Aa¼ AA ¼

aa

Freq.

Freq.


generazione F1 227 0generazione F2 593 193 3.07

In questo caso il carattere liscio è dominante su quello rugoso

Liscio Rugoso rapporto

Il gene che controlla la

forma del semeLiscio x Rugoso


Come verificare la nostra ipotesi?

►Come possiamo decidere se i nostri dati sono in accordo con quanto atteso secondo le leggi di Mendel?

►Formulare la corretta ipotesi zero (H0) per verificare i dati

►Il test statistico da usare è quello del chi quadrato

Gradi di libertà (gl) = n-1, dove n = al numero delle classi fenotipiche

attesi

attesiosservatigl

2

2

)(


Verifica della segregazione

Fenotipo

Liscio Rugoso Rapporto tra classi

totale

Osservati 593 193 3.07 : 1 786

Freq. attese

0.75 0.25 3 : 1 1

Attesi 589.5 196.5 786Calcolo del chi-quadrato

Oss-att 3.5 3.5

(Oss-att)2 12.25 12.25

2(1) 0.021 0.062 0.0833

4

attesiattesiosservati

)gl(

22


3.84

Tabella del chi-quadratoTabella del chi-quadrato

2 = 0.083 P > 0.50

0.05

L’ipotesi non può essere L’ipotesi non può essere rifiutatarifiutata

► L’ipotesi formulata può spiegare il dati ottenuti

► Lo scostamento da quanto atteso è dovuto al caso

84.3=2(1) del soglia Valore


EsempioUna specie di tartaruga marina gigante ha un gene che determina il colore delle scaglie. Il gene ha una dominanza incompleta. Gli individui eterozigoti hanno scaglie di colore grigio (Aa), mentre i due omozigoti mostrano scaglie di colore verde (AA) o marrone (aa). Due tartarughe grigie sono state allevate in cattività per riprodurle ed è stata ottenuta la seguente progenie:

tartarughe con scaglie verdi 282tartarughe con scaglie grigie 465tartarughe con scaglie marroni 253

•Quale sarebbe il numero di individui attesi in ogni classe, secondo le leggi della genetica Mendeliana?

•Verificate statisticamente la vostra ipotesi.


Esempio (2)

La pipì di alcune persone ha un caratteristico odore dopo che queste hanno mangiato asparagi.Questo carattere sembra essere recessivo.Se due persone eterozigoti per questo carattere si sposano, quale saranno i rapporti genotipici e fenotipici attesi nei figli della coppia? Utilizzate i simboli P e p per rappresentare gli alleli.♀ Pp x ♂ Pp

Pp+pP½

Pp

¼

Gameti½ P, ½ p ½ P, ½ p

Genitori

Progenie PP

¼

Rapporti fenotipiciPipì odorosa = 0.25Pipì non odorosa = 0.75

Rapporti genotipici


Esempio (2bis)La pipì di alcune persone ha un caratteristico odore dopo che queste hanno mangiato asparagi. Questo carattere è recessivo.Se due persone eterozigoti per questo carattere si sposano, ed hanno 3 figli.

1) Quale è la probabilità che almeno uno di essi faccia la pipì odorosa dopo aver mangiato asparagi?

► Il problema si semplifica guardandolo dalla parte opposta, girando cioè la domanda Quale è la probabilità che nessuno di essi faccia la pipì odorosa?

► La probabilità che il singolo figlio sia P- è ¾ ► Di conseguenza la prob. che tutti e 3 siano P- è (3/4)3 = 27/64 = 0.42► Quindi la prob. che almeno uno sia P- = 1-(3/4)3 = 0.58

2) Quale è la probabilità che dei 3 figli, 2 facciano la pipì odorosa dopo aver mangiato gli asparagi e 1 no?

)kn(k)kn(k qp

!kn!k!n

qpk

np

14.0

43

41

)!23(!2!3

12


Il gruppo sanguigno ABO► Ci sono 4 fenotipi relativamente al

gruppo sanguigno AB0: A, B, AB e 0

Gruppo A antigene-A e anticorpi anti-BGruppo B antigene-B e anticorpi anti-AGruppo AB antigene-A, antigene-B e nessun

anticorpo anti-B e anti-BGruppo 0 nessun antigene e anticorpi anti-A e

anti-BUn singolo locus (gene) controlla il gruppo sanguigno AB0, il gene I, con 3 alleli IA, IB, i


Anti-B

Antigene-A

Gruppo A (genotipi IA, IAi)

Gruppo 0 (genotipo ii)

Anti-A

Antigene-B

Gruppo B (genotipi IB, IBi)

Gruppo AB (genotipo IAIB)


I sistema Rh

Antigene-Rh-D

Anti-Rh-D

Gruppo Rh +Gruppo Rh -

Ci sono 2 fenotipi relativamente al gruppo sanguigno Rh: Rh positivo (Rh+) e RH negativo (Rh-)►Controllato da un gene con due alleli D e d

►Rh+ è composto da individui DD e Dd►Rh- è composto da individui dd


EsercizioSe due genitori di gruppo sanguigno:

A, Rh+ e B, Rh-

hanno un figlio 0, Rh-.►Qual è la probabilità che essi mettano al

mondo un secondo figlio/a che sia A, Rh+?Genotipo genitori: IAi,Dd x IBi,dd Prob fenotipo A = ¼ Prob Rh+ = ½ Prob totale =

¼ * ½ = 1/8

►Qual è la probabilità che avendo, in totale, 4 figli almeno uno di essi sia di gruppo sanguigno B?

Prob. che non sia B = ¾; Prob. che nessuno sia B = (¾)3

Prob. totale = 1-(¾)3 = 0.578


Analizziamo 2 geni indipendenti


La progenie F2


Esempio

Nel grano il color porpora del seme è dominante su quello giallo e il carattere liscio del seme è dominante su quello raggrinzito. Una pianta di grano che presenta semi lisci e porpora è stata incrociata con un’altra pianta che presenta semi gialli e raggrinziti.

porpora e lisci x gialli e rugosiSi è ottenuta la seguente progenie:

Porpora e lisci 112Porpora e raggrinziti 103Gialli e lisci 91Gialli e raggrinziti 94

Quali sono i genotipi più probabili delle piante incrociate?Verificate la vostra ipotesi.


Esempio

porpora e lisci x gialli e rugosiP- R- pp rr

PROGENIEPorpora e lisci

112Porpora e raggrinziti

103Gialli e lisci

91Gialli e raggrinziti

94

Pp Rr

♀ ♂

pr

PR PpRr

Pr PprrpR ppR

rpr pprr

Fenotipo

PR = porpora e liscio

Pr = porpora e rugoso

pR = giallo e liscio

pr= giallo e rugoso

¼

¼

¼

¼

1

¼

¼

¼

¼

Freq.


Esempio

PROGENIE

OSS.Porpora e lisci

112Porpora e raggrinziti

103Gialli e lisci

91Gialli e raggrinziti

94TOTALE

400

ATTESI¼ 100¼ 100¼ 100¼ 100TOT 400

oss-att12

3-9

-6TOT 0

(oss-att)2

1449

81 36

7022

23 .

ATT)ATTOSS(

)(

[(oss-att)2]/att1.440.090.81

0.36TOT 2.70

Gradi di libertà ? 4 - 1 = 3

Valore soglia del 99720503 .).;(

CONCLUSIONE ???


Eredità mendeliana nell’uomo

► La maggior parte dei caratteri nell’uomo sono il risultato di interazioni multiple tra geni e per questo non mostrano un’ereditarietà semplice di tipo mendeliano

► Alcuni caratteri tuttavia sono controllati da singoli geni. Ad esempio la fibrosi cistica, l’anemia falciforme e la corea di Huntington …

► Nell’uomo non si possono fare incroci pianificati e per questo si studiano individui imparentati che appartengono alla stessa famiglia. Si sfruttano cioè gli alberi genealogici


L’albero genealogico► L’albero genealogico, o pedigree, è la

rappresentazione schematica di una famiglia nella quale sono presenti caratteri genetici rilevanti in più generazioni

► Lo studio dei pedigree ci permette di fare ipotesi circa il tipo di ereditarietà del carattere in esame (dominante o recessivo, singolo gene o no) e di calcolare la probabilità che da un matrimonio possano nascere figli portatori del carattere stesso.


Simboli utilizzati per rappresentare gli alberi

genealogiciMaschio

Femmina

Sesso non specificato

Individui sani

5 3 14

Individui deceduti Matrimonio tra consanguinei

Individui malati

Progenie multipla

Linea di matrimonio

Linea di unione dei fratelliI

II

Numero della generazione

1 2 3Numero identificativo dell’individuo nella generazione

1 2


Alberi genealogici di un geneautosomico dominante

La malattia Huntington: una carattere raro dominanteAssegnate ad ogni individuo il proprio genotipo


Alberi genealogici di un geneautosomico recessivo

Fibrosi cistica: causata da un allele recessivoAssegnate ad ogni individuo il proprio genotipo


Esempi di alberi genealogici


Come calcolare il rischio che il nascituro sia affetto

?

tt ttTT

TtTt

Coppia

Nascituro

?

?

I

II

III

IV

Una coppia scopre che nelle famiglie di entrambi ci sono delle persone che sono morte a causa della malattia di Tay-Sachs. Vorrebbero sapere qual è la probabilità di avere un figlio che sia affetto da questa grave malattia • La malattia è recessiva

(da indiv.sani nascono individui malati)

• I nonni paterni (I-1, I-2) devono essere portatori sani, visto che hanno messo al mondo un figlio malato

• Il padre del marito della coppia (II-2) ha una probabilità di 2/3 di essere portatore dell’allele della malattia (Tt) quadrato di Punnet per dimostrazione

• Ipotizziamo che la madre sia TT dato che t è un allele raro.• Deduciamo che la probabilità che il padre del nascituro (III-1)

sia Tt è di 1/2.• Quindi la probabilità totale che il padre del nascituro sia

portatore sano è data dalla probabilità che sua padre sia portatore moltiplicata per la probabilità che a sua volta sua padre sia portatore: 1/2 x 2/3 = 1/3

2/3 Tt

1/2 Tt


?

tt ttTT

TtTt

Coppia

Nascituro

TT

TtTt

?

??

?

I

II

III

IV

2/3 Tt

1/3 Tt

Come calcolare il rischio che il nascituro sia affetto

La probabilità totale che questa coppia dia alla luce un figlio (o figlia) malato è quindi data da 1/3 x 1/3 x 1/4 =

1/36

• Il pedigree della moglie è uguale a quello del marito, quindi anche la sua probabilità di essere portatrice sana sarà 1/3.

• Se entrambi i genitori sono eterozigoti, la probabilità di avere un figlio malato (tt) è 1/4.

1/4 tt

1/3 Tt

2/3 Tt


Esercizio

L’albinismo è causato da una mutazione recessive in un gene che causa la mancanza di melanina nella pelle e nei capelli degli individui affetti.Un uomo ed una donna con una normale pigmentazione della pelle hanno due figli. Uno dei due genitori del marito è albino, mentre la moglie ha un fratello albino sebbene i suoi genitori siano normali.

►Qual è la probabilità che almeno uno dei due figli sia albino?

►Qual è la probabilità che tutti e due siano albini?


aa A-

Aa

Aa Aa

aaAa1 2/3

1 1

aa = ¼; A- =¾I figlio nomale + II albino = ¾ * ¼ = 3/16 I figlio albino + II normale = ¼ * ¾ = 3/16I figlio albino + II albino = ¼ * ¼ = 1/16TOTALE 7/16

OPPURE I figlio nomale + II figlio normale = ¾ * ¾ = 9/16

Probabilità = 1 - 9/16 = 7/16

PROBABILITÀ COMPLESIVA2/3 * 7/16 = 7/24 = 0.29 cioè circa il 30%

Quale è la probabilità di

avere un secondo figlio albino se la

coppia ha già avuto un

figlio albino?

Quale è la probabilità di

avere un secondo figlio albino se la

coppia ha già avuto un

figlio albino?

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