Presentazione standard di...
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L’epidemiologia degli enterobatteri produttori di carbapenemasi: a che punto siamo Beatrice Pini Laboratorio di Microbiologia e Virologia Azienda Ospedaliera della Provincia di Lecco Lecco, 5 Novembre 2016
Transcript of Presentazione standard di...
L’epidemiologia degli
enterobatteri produttori di
carbapenemasi: a che punto
siamo
Beatrice Pini
Laboratorio di Microbiologia e Virologia
Azienda Ospedaliera della Provincia di Lecco Lecco, 5 Novembre 2016
TangS. et al. Advanced DrugDelivery Reviews, 2014. 78:3-13
La resistenza agli antimicrobici si è diffusa ampiamente su più fronti divenendo un problema di salute pubblica
La diffusione e l’acquisizione dei meccanismi di resistenza può essere silente e ciò rappresenta una sfida per il controllo delle infezioni, laddove anche pazienti asintomatici possono essere dei reservoir per la diffusione
Le infezioni da microrganismi multiresistenti sono associate ad aumentata mortalità e costi
Le opzioni terapeutiche verso i microrganismi che sviluppano resistenza sono limitate
Perché interessarci a questa problematica?
Senza antibiotici efficaci anchela chirurgia minore e leoperazioni di routine potrebberodiventare procedure ad altorischio, portando ad aumentatadurata della patologia e infine amortalità prematura.Molta della medicina moderna(per esempio il trapianto diorgani, la chirurgia dell’intestinoed alcuni trattamenti oncologici)potrebbe diventare pericolosaper il rischio di infezione.
Inoltre, nel caso di unadiffusione epidemica, potremmoaspettarci circa 200.000persone con una infezionebatterica del torrentecircolatorio che non può esseretrattata efficacemente con ifarmaci esistenti e circa 80.000di loro potrebbero morire.
PDR = Pan Drug Resistanceresistenza di un patogeno a tutti i farmaci disponibili
XDR = Extensive Drug Resistanceresistenza di un patogeno a tutti i farmaci disponibili tranne 1
o 2
MDR = Multi Drug Resistanceresistenza ad almeno 3 classi di antibiotici fra quelli
disponibili al momento in cui si usa la definizione e che sono
considerati come potenzialmente efficaci contro quel
patogeno
Nel 2009, le infezioni causateda batteri multiresistenti (MDR)continuano a sfidare i medici ecompromettere la vita dei loropazienti.I microrganismi MDR sono statirecentemente riuniti nell’acronimoESKAPE per enfatizzare che essievadono gli effetti degli agentiantibatterici
IDSA Report on Development Pipeline • CID 2009:48)
JID 2008:197
‘ESKAPE’pathogensEnterococcus faeciumStaphylococcus aureusKlebsiella pneumoniaeAcinetobacter baumanniiPseudomonas aeruginosa
Enterobacter spp
Escherichia coli
Why focus on carbapenemase-producing
Enterobacteriaceae?
Long term acute care hospital
Long term care facility with ventilator and psychiatric patients
La rete dei servizi
Produzione di carbapenemasi:
Metallo-beta-lattamasi (IMP, VIM, NDM)
Carbapenemasi a serina (KPC)
Carbapenemasi di tipo OXA (OXA-48)
Meccanismi di resistenzaai carbapenemi negli enterobatteri
Perdita di porine
associata a
produzione di
ESBL / AmpC +++
Basso livello di resistenza ai carbapenemi
Resistenza non trasferibile
Casi sporadici o episodi epidemici di
piccole dimensioni
Produzione di carbapenemasi:
Metallo-beta-lattamasi (IMP, VIM, NDM)
Carbapenemasi a serina (KPC)
Carbapenemasi di tipo OXA (OXA-48)
Meccanismi di resistenzaai carbapenemi negli enterobatteri
Perdita di porine
associata a
produzione di
ESBL / AmpC +++
Più alto livello di resistenza ai carbapenemi
Resistenza trasferibile
Episodi epidemici di grandi dimensioni (cloni ad alto rischio)
1996
Il primo report di KPC risale al 2001. L’enzima fu trovato in North Carolina nel 1996 in un isolato di Klebsiella pneumoniae.
Nordmann P. The real threat of Klebsiella pneumoniae carbapenemase producing bacteria Lancet Infect Dis 2009; 9: 228–36
1996 Nord CarolinaVarianti KPC-1 e KPC-2
Cloni KPC-2 KPC-3
Francia: 7 isolati da pazienti trasferitida Israele, Grecia, USASvezia: primo caso in un pazienteproveniente dalla GreciaGrecia: situazione di endemia
Munoz-Price LS, Lancet Infect Dis, 2013
Diffusione globale di K. pneumoniae produttore di KPC
Giani et al – JCM 2009
late 2008
Epidemic diffusion of KPC-producing K. pneumoniae
of ST258 / ST512 in Italy
Primo caso a Firenze:paziente con infezioneaddominale complicataproveniente da Israele
Fontana et al – BMC Res Notes 2010
Marchese et al – J Chemother 2010
Ambretti et al – New Microb 2010
Gaibani et al – Eurosurv 2011
Mezzatesta et al – CMI 2011
Agodi et al – JCM 2011
Richter et al – JCM 2011
Di Carlo et al – BMC Gastroenterol 2011
early 2011
Giani et al – Eurosurveillance 2013
Aschbacher et al – IJAA 2013
Migliavacca et al – New Microb 2013
Pulcrano et al – APMIS 2013
Giuffrè et al – JHI 2013
DI Carlo et al – BMC Anesth 2013
ARISS – CoSA survey 2012-2013
Rossolini et al - unpublished
late 2013
Outbreak a Santa Margherita Ligure
Klebsiella pneumoniae: resistenza ai carbapenemi (2006-2014)
0
10
20
30
40
50
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
Italia
Italia: 32.9% EARS-NET 2014
Escherichia coli: resistenza ai carbapenemi
EARS-NET 2014Italia: 0,2%
KPC OXA-48
NDM VIM
EMERGENZA DI KLEBSIELLA PNEUMONIAE PRODUTTORE DI KPC IN ITALIAGioconda Brigante1, Silvia Bracco1, Marco Maria D’Andrea2, Tommaso Giani2, Nicoletta Corbo1,
Mario Tavola3, Gian Maria Rossolini2, Francesco Luzzaro1
1Laboratorio di Microbiologia e Virologia, Ospedale A. Manzoni, Lecco2Dipartimento di Biologia Molecolare, Sezione di Microbiologia, Università di Siena
3Unità di Terapia Intensiva, Ospedale A. Manzoni, Lecco
Tra maggio e giugno 2009, Klebsiella pneumoniae produttore di KPC-2 è stata
riscontrata in 3 pazienti ricoverati presso la Terapia Intensiva dell’Ospedale A.
Manzoni (Lecco). Gli isolati erano caratterizzati da resistenza ad alto livello verso
cefalosporine, fluorochinoloni e piperacillina-tazobactam, mentre gentamicina (MIC,
2 mg/L), tigeciclina (MIC, 2 mg/L) e colistina (MIC, 0.5 mg/L) mantenevano la loro
attività. Per quanto riguarda i carbapenemi, gli isolati presentavano MIC elevate (> 1
mg/L) per tutte le molecole testate (ertapenem, imipenem e meropenem) e test di
Hodge positivo, indicando la possibile produzione di carbapenemasi. La presenza di
enzimi di tipo KPC è stata sospettata sulla base dei risultati dei test di conferma
fenotipici (test di sinergia con EDTA negativo, test di inibizione con acido boronico
positivo) e definitivamente confermata mediante sequenziamento genico.
AMCLI 2009
0
2
4
6
8
2009
/03
2009
/05
2009
/07
2009
/09
2009
/11
2010
/01
2010
/03
2010
/05
2010
/07
2010
/09
2010
/11
Maggio 2009: 2 casi in ICU (entrambi da altro ospedale)
Giugno 2009: 1 caso in ICU (presumibile trasmissione)Ottobre 2009: 1 caso in Neurologia (da RSA)Maggio 2010: 1 caso in ICU (da altro ospedale)
0
2
4
6
8
2011
/03
2011
/05
2011
/07
2011
/09
2011
/11
2012
/01
Giugno 2011: 4 casi, 1 in Ortopedia
(da altro ospedale) trasferito in ICU,
3 in ICU (presumibile trasmissione)
Novembre 2011: 3 casi in ICU (1 da RSA, 2 da
presumibile trasmissione)
Dicembre 2011: 1 caso in ICU (presumibile trasmissione)
Le misure di controllo vanno adattate alla struttura ed alle esigenza locali
Misure di controllo in caso di eventi endemici/epidemici
Sorveglianza attiva
0 0
11 10
30
58
90
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
2009
2010
2011
2012
2013
2014
2015
Numero di casi di tamponi rettali positivi per KPC
Sorveglianza nazionale 2011
Maggio – Giugno 2011
Resistenza ai carbapenemi
confermata mediante test
fenotipici e molecolari in
enterobatteri (n=270)
isolati in 25 Centri
ospedalieri
Studio carbapenemasi
25 Centri (2011)
Comitato di Studio per gli Antimicrobici
Coordinatori: F. Luzzaro L. Pagani G.M. Rossolini
1 - 15 Ottobre 2013
Resistenza alle cefasporine
di terza generazione e/o ai
carbapenemi in isolati di
E. coli, K. pneumoniae e
P. mirabilis da pazienti
ambulatoriali (RSA
escluse) o ricoverati in
Ospedale
Coordinatori: F. Luzzaro L. Pagani G.M. Rossolini
Studio AMCLI
14 Centri (2013)
Comitato di Studio per gli Antimicrobici
87.3%
2.7%
3.6%
6.4%
KPC MBL Perdita di porine OXA-48
MBL
Sorveglianza nazionale 2013
OXA
KPC-type
Meccanismi di resistenza ai carbapenemi in
Klebsiella pneumoniae (n=110)
3.03.0
21.7
32.8
39.4
11.1
5.5
19.5
35.2
28.7
0
10
20
30
40
50
60
Area critica Area medica Area chirurgica Riabilitazione Ambulatorio
2011 (n=198) 2013 (n=108)%
Sorveglianza nazionale 2013
Klebsiella pneumoniae produttore di KPC
(sorveglianza 2013 vs 2011)
9.8
2.0
7.8
16.217.1
47.1
6.51.8
9.3
15.811.1
55.5
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Urine Emocoltura LRTI Ferita Pus/ulcera Altro
2011 (n=198) 2013 (n=108)
Sorveglianza nazionale 2013
Klebsiella pneumoniae produttore di KPC
(sorveglianza 2013 vs 2011)
%
15.1
12.1
23.1
10.5
1.61.4 0.5 0.8
23.1
0
10
20
30
40
E. coli (n=920) K. pneumoniae (n=437) P. mirabilis (n=152)
ESBL CRG3 Carbapenemasi
Resistenza ai beta-lattamici negliEnterobatteri isolati da pazienti ospedalizzati
%
Sorveglianza nazionale 2013
13
0
7.7
10.9
7.3
1.50.5 0.8
4.6
0
10
20
30
40
E. coli (n=1433) K. pneumoniae (n=260) P. mirabilis (n=123)
ESBL CRG3 Carbapenemasi
Sorveglianza nazionale 2013
%
Resistenza ai beta-lattamici negliEnterobatteri isolati da pazienti ambulatoriali
Antibiotico MIC mg/L (S/I/R)
Ampicillina > 16 (R)
Amoxi-Clav > 16 (R)
Pipera-Tazo > 64 (R)
Cefotaxime > 32 (R)
Ceftazidime > 32 (R)
Cefepime > 32 (R)
Imipenem > 8 (R)
Meropenem > 8 (R)
Ertapenem > 4 (R)
Colistina <= 0.5 (S)
Tigeciclina 1 (S)
Gentamicina 1 (S)
Ciprofloxacina > 4 (R)
K. pneumoniae KPC+ K. pneumoniae OXA-48+
Antibiotico MIC mg/L (S/I/R)
Ampicillina > 16 (R)
Amoxi-Clav > 16 (R)
Pipera-Tazo > 64 (R)
Cefotaxime > 32 (R)
Ceftazidime > 32 (R)
Cefepime > 32 (R)
Imipenem 1 (S)
Meropenem 1 (S)
Ertapenem 2 (R)
Colistina <= 0.5 (S)
Tigeciclina 1 (S)
Gentamicina 1 (S)
Ciprofloxacina > 4 (R)
OXA-48
Belgio
Rapid evolution and spread of carbapenemases among Enterobacteriaceae in Europe
1° K. pneumoniae OXA-48 isolatain Turchia nel 2001
Fino al 2007-2008 questi enzimi sono rimasti confinati alla Turchia
Belgio
1°caso in Belgio nel 2008: nessuna apparente relazione con la Turchia
UK
Diffusione globale dei produttori di OXA-48
Nordmann P. et al. Clin Microbiol Infect 2014; 20: 821–830
Debole attività
verso le
cefalosporine di
3°e 4°generazione
Idrolizzano i
carbapenemi a
basso livello
• OXA-48
idrolizza più
efficientemen
te l’imipenem
• OXA-48 e
OXA-181
spesso si
associano ad
altre beta-
lattamasi Poirel L. J Antimicrob Chemother 2012; 67:1597-1606
2015
K. pneumoniae MBL+
Antibiotico MIC mg/L (S/I/R)
Ampicillina > 16 (R)
Amoxi-Clav > 16 (R)
Pipera-Tazo > 64 (R)
Cefotaxime > 32 (R)
Ceftazidime > 32 (R)
Cefepime > 32 (R)
Imipenem 8 (I)
Meropenem > 8 (R)
Ertapenem > 4 (R)
Colistina <= 0.5 (S)
Tigeciclina 1 (S)
Gentamicina > 4 (R)
Ciprofloxacina > 4 (R)
Antibiotico MIC mg/L (S/I/R)
Ampicillina > 16 (R)
Amoxi-Clav > 16 (R)
Pipera-Tazo > 64 (R)
Cefotaxime > 32 (R)
Ceftazidime > 32 (R)
Cefepime > 32 (R)
Imipenem > 8 (R)
Meropenem > 8 (R)
Ertapenem > 4 (R)
Colistina <= 0.5 (S)
Tigeciclina 1 (S)
Gentamicina 1 (S)
Ciprofloxacina > 4 (R)
K. pneumoniae KPC+
Nel 2009 in IndiaNDM-1: una nuova MBL negli enterobatteri
Dal 26/09 al 10/10/2010
campioni di:
• acqua stagnante (n=171)
• acqua del rubinetto (n=50)
Positivi per NDM-1:• 51/171 campioni di acqua stagnante• 2/50 campioni di acqua del rubinetto
100 milioni di abitanti potrebbero essere colonizzati da NDM-1 in India
NDM
• Variabili livelli di resistenza ai carbapenemi
• Concomitante presenza di altri determinanti di resistenza
• È la variante più comune (NDM-1….NDM-16)
• blaNDM-1 è ritenuto l’evoluzione di un gene presente in Acinetobacterbaumannii (Tolemanet al. 2012)
• Resistenza ad aztreonam nell’80% dei casi (coproduzione di ESBL) Nordmann P. et al. Trends Microbiol 2011;19:5884-595
Patel G et al. Front Microbiol 2013;4:1-17
Diffusione globale della New Delhi Metallo-beta lattamasi-1
Inizio associatoad aumentatoconsumo di colistina
Resistenza acquisitaalla colistina peruna singola delezionegenica in un ceppo diK. pneumoniaeST512 produttore di KPC-3
Espansione clonaleche conserva la mutazione genica
71.6
7.81.0 1.0
18.6
0
20
40
60
80
100
<= 0,5 1 2 4 >= 8
EUCAST (S = 80.4%)
K. pneumoniae KPC + (n=102): sensibilità alla colistina
Sorveglianza nazionale 2011
March 2016
18 novembre 2015
1°Marzo 2016
14 marzo 2016
1descrizione del gene mcr-1 in E. coli da animali, cibo e pazienti in Cina
Il gene mcr-1 viene ritrovato in E. coli in 3 campioni di carne di pollo (Olanda, 2009-2014)
1°Marzo 2016
20162016
Il gene mcr-1 viene ritrovato in E. coli isolati da 8 pazienti (Lecco-Firenze, 2013-2015)
Animali
Uomo
Diffusione attraverso i continenti
Trovato in batteri isolati da vari tipi di carne e vegetali
pollame
maiali
Isolato da batteri in soggetti infetti o colonizzati
Infezioni varie
Viaggiatori
Trovato in varie specie microbiche
E. coli K. pneumoniae
Salmonella spp.
Shigella spp.
Enterobacter spp.
Altamente trasferibile e veicolato da plasmidi diversi
Resistenza alla colistina mediata da plasmidi: gene mcr-1
Skov R.L. 1 march 2016
July 2016BB Xavier
Pini Beatrice
Laboratorio di Microbiologia e Virologia
Azienda Socio Sanitaria Territoriale di Lecco
Grazie per l’attenzione !
