LA TUBERCOLOSILa tubercolosi è una malattia infettiva e contagiosa, causata da un batterio,

il Mycobacterium tuberculosis, chiamato comunemente Bacillo di Koch (dal nome

del medico tedesco che lo scoprì).

Nella maggior parte dei casi interessa i polmoni ma possono essere coinvolte altre

parti del corpo. Se non trattata la Tubercolosi può portare al decesso.

La tubercolosi è una malattia infettiva, contagiosa e ubiquitaria, che deve il nome alla caratteristica formazione anatomopatologica (tubercolo elementare) prodotta, nei tessuti dell’organismo umano e animale, dall’agente patogeno.

L'epidemia di tubercolosi in Europa, che probabilmente iniziò

nel diciassettesimo secolo e che durò duecento anni, era nota

come la Grande Piaga Bianca. Nel 1650 la tubercolosi era la

principale causa di morte e morire di tubercolosi era

considerato inevitabile. L'alta densità della popolazione e le

condizioni sanitarie indigenti che caratterizzavano molte città

dell'Europa e del Nord America crearono un ambiente idoneo

alla diffusione del morbo.

La Piaga Bianca

Oggi la Tubercolosi rappresenta ancora una

delle 10 principali cause di morte nel

mondo.

Nel 2017, 10 milioni di persone nel mondo

si sono ammalate di tubercolosi e la malattia

ha portato al decesso di 1,6 milioni di

persone.

Diffusione

La Tb è presente in tutte le parti del mondo ma la maggior parte

dei casi si verifica in 30 Paesi ad alta incidenza, soprattutto nel

Sud Est Asiatico (in particolare India e Cina) e nel Pacifico

Occidentale (62% dei nuovi casi) e in Africa (25% dei nuovi

casi).

L’Italia è un Paese a bassa incidenza di Tb dove vengono

notificati ogni anno circa 4000 nuovi casi.

La Tubercolosi si trasmette per via aerea, attraverso le

secrezioni respiratorie emesse nell’aria da un individuo

contagioso, per esempio tramite saliva, starnuto o colpo di

tosse. Le persone nelle vicinanze possono inspirare i batteri e

infettarsi. Attraverso le vie aeree i batteri raggiungono e si

depositano nei polmoni dove cominciano a crescere e

moltiplicarsi. Da lì in alcuni casi i batteri possono diffondersi

attraverso il sangue ad altre parti del corpo.

Come si trasmette

La trasmissione del bacillo non è facilissima. Devono

ricorrere alcune condizioni essenziali:

✓ il malato deve essere affetto da Tb polmonare attiva

(“aperta”, “bacillifera”)

✓ la carica batterica deve essere molto elevata

✓ il malato non deve essere in terapia

✓ il ricambio d’aria ambientale deve essere scarso o

assente.

• Prevalenza dell’infezione: 2 miliardi

• Nuovi casi per anno: 8 milioni

• Morti per anno: 2 milioni (esclusi HIV)

• Morti evitabili: ~ 30%

Epidemiologia

Le ragioni di una attenzione globale

A distanza di oltre 120 anni dalla scoperta del bacillo tubercolare e nonostante l’efficacia dei farmaci, la TB è la prima causa di morte da singolo agente infettivo.

CASI DI TBC IN IMMIGRATI (2000)

% di casi di

origine straniera

5-19 < 5

20-39

> 40No dati

Mycobactrium tuberculosis

• Gli agenti eziologici della tubercolosi sono raggrupati nel

mycobacterium tubercolulosis complex, all’interno del

quale il più importante è M. tuberculosis hominis (MTB)

• Si tratta di un patogeno intracellulare, a trasmissione

interumana

• La ricchezza in lipidi della loro parete cellulare conferisce

ai micobatteri alcune particolari caratteristiche:

– lento tempo di moltiplicazione

– alcol acido resistenza

– il sistema immunitario vi reagisce come ad un corpo

estraneo

– la maggior parte dei comuni antibiotici è inefficace

Microbiologia

Dall’esposizione alla malattia

Esposizione a caso contagioso

Infezione: MTB prolifera nello spazio extracellulare e vengono reclutate cellule infiammatorie

TB attiva e sintomatica:I soggetti possono trasmettere

la malattia ad altri

* Rischio molto

maggiore negli

immunodepressi

(nel 95% dei casi le cellule T controllano l’infezione, che rimane subclinica)

Infezione latente: MTB controllato dal sistemaimmunitario per tutto il

resto della vita

Non infezione:i macrofagi alveolari (mφ) uccidono MTB

Riattivazione(5% di rischio durante il resto

della vita) *

(il 5% va incontro a malattia attiva entro 1-2 anni) *

Patogenesi

Fondamentale è il

rapporto tra attività

battericida dei mφ e

virulenza dei bacilli

Fondamentale è

l’immunità

cellulo-mediata

La prima infezione

Patogenesi

L’infezione tubercolare è il risultato dell’inalazione di MTB se la carica batterica è elevata o le difese immunitarie sono inadeguate

Ingresso di MTB negli alveoli

Fagocitosi macrofagica

Moltiplicazione di MTB nei macrofagi

Infezione di altri macrofagi

Diffusione per via linfatica (ed eventualm. ematica)

Risposta linfocitaria (IFN-γ e altre CK)

Risposta attivante i macrofagi

Risposta danneggiante i tessuti (ipersensibilità ritardata)

Il primo incontro dell’uomo con il Mycobacterium

tuberculosis di solito avviene nelle vie aeree, mediante

l’inalazione dei nuclei delle goccioline contenenti uno o

più batteri. Questi nuclei costituiscono i resti di particelle

più grandi emesse dai pazienti con tubercolosi polmonare

mediante colpi di tosse, starnuti o durante una

conversazione. Le dimensioni di tali nuclei sono ridotte a

causa dell’evaporazione, il che consente loro di fluttuare

liberamente nell’aria e di raggiungere i bronchioli

terminali e gli alveoli del soggetto che si trova nello

stesso ambiente del paziente affetto da tubercolosi.

PATOGENESI E TRASMISSIONE DELLA TUBERCOLOSI

Primo stadio: insorgenza della malattia

Come ogni altra particella che raggiunge gli alveoli, i nuclei delle

goccioline sono fagocitati dai macrofagi alveolari.

I macrofagi che ingeriscono i nuclei delle goccioline sono in uno

stato di attivazione non specifica, ossia sono in grado di

eliminare alcune particelle infette senza alcun supporto

immunologico. Tuttavia possono essere sopraffatti da elevate

cariche batteriche o a causa di batteri particolarmente virulenti.

Se i macrofagi distruggono i bacilli tubercolari che entrano nelle

vie aeree, l’individuo non si infetta e le sue difese immunitarie

possono rimanere inattive. Se i bacilli hanno il tempo di

moltiplicarsi, seguirà una fase di proliferazione batterica non

contrastata.

Secondo stadio: simbiosi o crescita logaritmica

Durante i giorni o le settimane seguenti si verifica una

crescita logaritmica dei bacilli nei macrofagi e, man mano

che essi si rompono, nei monociti non attivati che si

spostano dal circolo ematico nel tessuto. La fase della

crescita finisce con l’acquisizione dell’attivazione specifica

da parte dei monociti e con la progressiva comparsa della

sensibilizzazione tubercolinica.

Il reclutamento delle cellule infiammatorie dà inizio alla

formazione del granuloma, la prima lesione tipica della

tubercolosi.

Terzo stadio: controllo immunologico

Lo stadio della crescita incontrastata dei bacilli finisce quando inizia l’azione dei

macrofagi parzialmente attivati, supportati da due meccanismi immunologiciemergenti, l’immunità cellulo-mediata (CMI) e l’ipersensibilità di

tipo ritardato (DHT).

Due diverse linee di linfociti (linfociti CD4 in rapporto con la CMI ed i CD8 legati alla

DHT) incominciano ad eliminare i macrofagi non attivati, venendosi così a creare aree

di necrosi caseosa, dove i bacilli non possono più moltiplicarsi così facilmente come

nei macrofagi, ma dove possono sopravvivere in uno stato inattivo.

La popolazione dei bacilli tubercolari può rimanere stabile per prolungati periodi di

tempo, poiché la lenta crescita dei batteri viene a compensare la distruzione da parte

dei linfociti attivati.

L’interazione tra i macrofagi ed i linfociti T, in particolare le cellule citotossiche CD8,

può avere un effetto protettivo o distruttivo a seconda dell’intensità della reazione. Se

l’infezione viene contenuta a questo stadio, senza l’ulteriore sviluppo di bacilli o la

distruzione di tessuto da parte dei meccanismi immunologici, si conclude il periodo

dell’infezione primaria.

Quarto stadio: colliquazione e formazione di cavità

La colliquazione delle aree di necrosi caseosa può

verificarsi immediatamente dopo lo stadio

dell’infezione primaria (tubercolosi primaria

progressiva) oppure può avvenire in uno stadio più

tardivo, talvolta dopo un lungo periodo di quiescenza

(tubercolosi post-primaria).

Il ruolo dei linfociti T

Patogenesi

• Essendo un microrganismo intracellulare, la risposta a MTB è basata sull’immunità cellulo-mediata

• I linfociti T CD4+ riconoscono gli antigeni presentati e amplificano la risposta immune verso MTB soprattutto attraverso la produzione di IFN-γreclutando altre cellule flogistiche

• Diversi fattori possono ridurre l’efficienza dei linfociti T CD4+:– coinfezione di HIV

– età

– farmaci ad azione immunosoppressiva

L’infezione

Patogenesi

Lo sviluppo dell’immunità specifica e l’accumulo di macrofagi attivati porta alla formazione di un granuloma (tubercolo)nel sito della lesione primaria.

Si riscontrano quindi linfociti, macrofagi, cellule epiteloidi e cellule giganti.

Anche a guarigione avvenuta, per anni o per tutta la vita MTB può restare quiescente all’interno dei macrofagi o del materiale necrotico

La necrosi caseosa centrale impedisce la moltiplicazione di MTB, che vi rimane confinato

Il soggetto che supera la prima infezione ha:

• il vantaggio di possedere immunità acquisita nei confronti di MTB• lo svantaggio di conservare nell’organismo MTB “dormienti”

Chan J. et al. Clin Immunol 2004

“Dopo l’infezione, il periodo d’incubazione della tubercolosi varia da poche settimane ad una vita intera” George W. Comstock (1974)

Infezione latente (assenza di malattia) – se

l’infezione rimane sotto il controllo del sistema

immunitario

Infezione da M. tuberculosis

Malattia tubercolare – se il sistema immunitario

non riesce a controllare l’infezione

Infezione latente e malattia attiva

• Infezione tubercolare latente

Infezione subclinica con bacilli tubercolari senza segni clinici,

batteriologici o radiologici di malattia manifesta. Tipicamente si tratta di

individui con intradermoreazione tubercolinica positiva ed un Rx torace

normale, che possono essere contatti di un precedente caso di

tubercolosi.

• Tubercolosi

Stato di malattia manifesta dal punto di vista clinico, batteriologico e/o radiologico.

– Polmonare

• Malattia primaria

• Malattia postprimaria

– Extrapolmonare

Patogenesi

Tubercolosi polmonare

– risultato dell’iniziale infezione di MTB

– si osserva spesso nei bambini

– prevalentemente nei campi medi ed inferiori,

accompagnata da linfoadenopatia ilare

– nella maggioranza dei casi guarisce

spontaneamente

– negli immunocompromessi si può sviluppare

una miliare

Manifestazioni cliniche

• Malattia primaria

– deriva dalla riattivazione endogena di un’infezione latente

– prevalentemente ai segmenti apicali e posteriori dei lobi superiori

– l’estensione è variabile (da piccoli infiltrati ad estese malattie cavitarie)

– con la formazione di caverne, il contenuto necrotico viene eliminato nelle vie aeree e dà luogo a lesioni satelliti

– l’interessamento massivo di segmenti o di lobi polmonari produce la polmonite tubercolare

• Malattia postprimaria

Tubercolosi polmonare

– Fasi precoci

• febbre (spesso di

basso grado e

intermittente)

• sudorazione notturna

• perdita di peso e

anoressia

• malessere generale e

astenia

Manifestazioni cliniche

– Fasi successive• tosse (inizialmente non

produttiva, poi con essudato purulento)

• emottisi

• dolore toracico (se ci sono lesioni subpleuriche)

• dispnea (in caso di malattia estesa)

• Sintomatologia

• Esame obiettivo• di limitata utilità (spesso negativo, a volte rantoli o ronchi)

• Esami di laboratorio• lieve anemia e leucocitosi (aumento dei globuli bianchi)

• a volte iponatriemia (diminuzione del sodio)

Tubercolosi extrapolmonare

• Sedi interessate

– linfonodi

– pleura

– tratto genitourinario

– ossa

– articolazioni

– meningi

– peritoneo

Oggi la TB extrapolmonare è di più frequente riscontro, a causa della

disseminazione ematogena nei soggetti infettati da HIV

Manifestazioni cliniche

Diagnosi di malattia attiva

Microscopia diretta

– diagnosi presuntiva

• bacilli acido-resistenti (AAR) all’esame tradizionale

• Ziehl Neelsen - Auramina-Rodamina

• la presenza di micobatteri all’esame diretto

dell’espettorato, del lavaggio gastrico o del BAL è il

segno della massima infettività

Diagnosi

Esame colturale– diagnosi definitiva

• necessarie 4/8 settimane prima di poter rilevare la crescita

• l’uso di terreni liquidi con rilevatore radiometrico di crescita può ridurre a 2/3 settimane il tempo necessario

Campioni diagnostici: espettorato, frammenti di tessuto…

Sebbene le linee guida raccomandino l’analisi di tre campioni raccolti in giorni diversi, recenti studi negano che il secondo e il terzo esame aumentino la sensibilità diagnostica.

Si considera, comunemente, che un individuo sia contagioso quando è

positivo all’esame diretto dell’escreato (escreato positivo).

Diagnosi di malattia attiva

Amplificazione degli acidi nucleici

– può permettere la diagnosi in poche ore

– bassa sensibilità (maggiore dell’esame diretto, minore del colturale)

– alti costi

– oggi possono trovare utilità in:

• soggetti con AAR all’esame diretto, per la conferma

di malattia

• soggetti negativi all’esame diretto, in casi selezionati

Diagnosi

Vernet G. et al. J Appl Microbiol 2004

American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000

Test di sensibilità ai farmaci– inizialmente isoniazide, rifampicina ed etambutolo

– se vengono rilevate resistenze o se il paziente non risponde alla terapia è necessario testare anche altri antibiotici

– tempi richiesti: 3/8 settimane

– iniziano ad essere disponibili test molecolari per l’identifica-zione rapida delle resistenze (es. PCR per mutazioni su rpoB)

Diagnosi di malattia attiva

Esami radiologici

– il sospetto iniziale di TB è spesso

basato su anomalie radiografiche in

soggetti con sintomi respiratori

– quadro classico:

• coinvolgimento dei lobi

superiori

• infiltrati e caverne

In realtà la TB può presentarsi

persino con radiogrammi negativi

Diagnosi

Diagnosi di infezione latente

Test cutaneo con PPD

– utilizzato nello screening di

LTBI

• limitata sensibilità e specificità per

la TB

– iniezione intradermica di PPD

(mix di antigeni di MTB)

Diagnosi

Cut-off di positività per gruppi di rischio

≥ 5 mm ≥ 10 mm ≥ 15 mm

- HIV positivi

- contatti recenti di TB

- rx compatibile con TB

- trapiantati e immunosoppressi

- immigrati di recente da aree ad alta prevalenza

- tossicodipendenti ev

- residenti e operatori di ambienti a rischio

- silicosi, diabete mellito, IRC, leucemie, carcinomi…

- soggetti senza fattori di rischio

–il soggetto che ha immunità specifica produce una papula (lettura dopo 48-72 h)

– si misura l’infiltrato, non l’eritema

• legati a cross-reazione con altri micobatteri

• legati a vaccinazione con BCG

• effetto booster

• legati alla somministrazione

• legati alla lettura

Diagnosi di infezione latente

Test cutaneo con PPD

– falsi positivi

Diagnosi

– malattie degli organi linfoidi (HD, linfomi…)

– età (neonati, anziani)

– infezione di MTB recente

– stress (chirurgia, GVHD…)

• legati alla tubercolina– improprio stoccaggio, diluizione…

• legati alla somministrazione

– quantità insufficiente di antigene somministrato

– ritardo dopo la preparazione della siringa

• legati alla lettura– inesperienza del lettore – errori consci o inconsci

• legati al soggetto testato– infezioni

– disturbi metabolici

– fattori nutrizionali

– farmaci (corticosteroidi, agenti immunosoppressivi…)

– falsi negativi

Diagnosi di infezione latente

Test basati su IFN-γ

– test in vitro che

misurano l’IFN-γ rilasciato

dai linfociti T in risposta

ad antigeni tubercolari

– per la stimolazione

vengono utilizzati gli

antigeni ESAT-6 e CFP-10,

specifici per MTB ed

assenti nel BCG

Diagnosi

• QuantiFERON-TB Gold®: misura la quantità di IFN-γ prodotto, attraverso tecnica Elisa

• T-SPOT.TB®: misura il numero di linfociti T che producono IFN-γ, attraverso tecnica Elispot

Confronto tra i test per infezione latente

TST QFT TB Gold T-SOT.TB

Esecuzione In vivo In vitro In vitro

Visita di ritorno Sì No No

Cross reattività (BCG, MOTT)

Sì No No

Effetto booster Sì No No

Antigeni PPD ESAT-6 e CFP-10 ESAT-6 e CFP-10

Risposta Ipersensibilità ritardata

Produzione di IFN-γ Produzione di IFN-γ

Risultato Infiltrato cutaneo (diametro in mm)

Concentrazione di IFN-γ

Numero di linfociti antigene-specifici

Sensibilità-popolazione generale

-HIV positivi-75-90%

-40-60%

-89%

-Nessun dato

-92-96%

-90%

Specificità-popolazione generale

-HIV positivi

-Nessun dato

-Nessun dato-98%

-Nessun dato

-Nessun dato

-92%

Diagnosi

Pai M. et al. Lancet Infect Dis 2004

Punti critici per il controllo della TB

TB attiva e sintomaticaI soggetti possono trasmettere

la malattia ad altri. Senza trattamento, la letalità è del 50%Trattamento

preventivo

Esposizionea caso contagioso

InfezioneMTB prolifera nello spazio extracellulare e vengono reclutate cellule infiammatorie

Infezione latenteMTB controllato dal

sistema immunitario per tutto il resto della vita

Non infezionei macrofagi alveolari (mφ) uccidono MTB

Riattivazione(5% di rischio durante il

resto della vita)

Strategie per il controllo

Soggetto sano

Vaccinazione antitubercolare

Trattamento terapeutico

Misure per il controllo della TB• Principali misure per il controllo della TB:

– trattamento farmacologico e gestione dei pazienti con

TB

– identificazione, sorveglianza e trattamento dei gruppi ad

alto rischio

• contatti di casi di TB

• persone con infezione da HIV

• altri gruppi a rischio

– vaccinazione con BCG

• I ritardi diagnostici contribuiscono ad aumentare i casi di

malattia in fase avanzata, con maggiore potenziale di

contagio

Strategie per il controllo

Vaccinazione con BCG

• BCG deriva da un ceppo attenuato di M. bovis

• La vaccinazione routinaria è raccomandata alla nascita nei

paesi ad alta prevalenza di TB

• Bassa efficacia: 0-80%

• Protezione dei bambini da forme severe (meningiti e

miliari)

• Effetti collaterali (1-10%): ulcerazione locale e

linfoadenite

• Determina positività al TST, che diminuisce col passare

degli anni

Prevenzione

Trattamento dell’infezione latente

Prevenzione

TB attiva

8 milioni di casi all’anno:

la punta dell’iceberg

LTBI

2 miliardi di persone:

l’epidemia nascosta

• Bisogna escludere la presenza di malattia attiva

• Deve essere mirata a specifici gruppi a rischio di TB– soggetti con infezione tubercolare recente

– soggetti ad alto rischio di progressione verso la malattia

TST ≥ 5 mm TST ≥ 10 mm TST ≥ 15 mm

- HIV positivi

- contatti recenti di TB

- rx compatibile con TB

- trapiantati e immunosoppressi

- immigrati di recente da aree ad alta prevalenza

- tossicodipendenti ev

- residenti e operatori di ambienti a rischio

- silicosi, diabete mellito, IRC, leucemie, carcinomi…

- soggetti senza fattori di rischio

Farmaco Durata HIV- HIV+

Isoniazide 9 mesi A (II) A (II)

Isoniazide 6 mesi B (I) C (I)

Rifamp. - Piraz. 2 mesi B (II) A (I)

Rifampicina 4 mesi B (II) B (III)

Regimi terapeutici studiati

• Bassa incidenza di effetti collaterali

• Alta percentuale di pazienti che abbandonano il trattamento prima del suo completamento

Terapia

• TB non trattata:

– morte entro poche settimane o mesi

– remissione spontanea

– malattia a decorso cronico, progressivamente debilitante

• La chemioterapia divenne possibile con la scoperta della

streptomicina

• Dopo meno di 2 settimane di trattamento efficace e ben

condotto, la contagiosità si annulla

• Punti cardine della terapia antitubercolare:

– almeno due farmaci (per evitare resistenze)

– lunghi periodi di trattamento (per evitare ricadute)

Trattamento della malattia

Tubercolosi multiresistente

• Il termine di multiresistenza (MDR) identifica quei bacilli che non sono

sensibili (almeno) all’isoniazide ed alla rifampicina

• La multiresistenza influenza in maniera significativa la gestione e la prognosi

• Il riscontro di una multiresistenza primaria nel soggetto immunocompetente è

evento del tutto infrequente (1%)

• La stragrande maggioranza dei casi di TB-MDR sono osservati in soggetti già

sottoposti a uno o più trattamenti: MDR secondaria

– incongruità terapeutica

– mancata compliance del paziente

Trattamento della malattia

• Scarso successo terapeutico (in Italia il 40% raggiunge guarigione clinica)

• Utilizzo di farmaci di seconda linea per lunghi periodi (maggiori effetti collaterali)

• La gestione dovrebbe essere affidata a centri specializzati