LO SCREENING MAMMOGRAFICOE IL RISCHIO DI MALATTIA

GISMa 2019Catania, 25-27 settembre

TEST ALTERNATIVI ALLA MAMMOGRAFIA:PROVE DI EFFICACIA

Daniela BernardiResponsabile Sezione Autonoma Radiologia Senologica e Screening

Dipartimento di RadiologiaIstituto Clinico Humanitas, Milano

SCREENING MAMMOGRAFICO

MAMMOGRAFIA:

Perry N. et al, Annals of Oncology, 2008

- due proiezioni (MLO e CC);- doppia lettura, cieca ed indipendente;- (arbitrato);- richiamo differito

SCREENING MAMMOGRAFICO

1. Independent UK Panel on Breast Cancer Screening, Lancet. 20122. EUROSCREEN Working Group, J Med Screen, 2012

il test utilizzato, capace di diagnosi precoce, deve:- DETERMINARE UNA RIDUZIONE DI MORTALITÀ (specifica)- essere dotato di una buona sensibilità e specificità- essere privo di effetti collaterali importanti- avere costo relativamente basso- essere facilmente disponibile ed accettabile per il paziente

25–31% nelle donne invitate, 38–48% nelle donne sottoposte a screening

EUROSCREEN Working Group

20%Independent UK Panel on Breast Cancer Screening

SCREENING MAMMOGRAFICO

1. Pisano E.D et al. N Engl J Med, 20062. Kerlikowske K et al. Ann Intern Med 201

il test utilizzato, capace di diagnosi precoce, deve:- determinare una riduzione di mortalità (specifica)- ESSERE DOTATO DI UNA BUONA SENSIBILITÀ E SPECIFICITÀ- essere privo di effetti collaterali importanti- avere costo relativamente basso- essere facilmente disponibile ed accettabile per il paziente

MG raggiunge valori di sensibilita e specificita pari a circa il 70% [1]

5

SENSIBILITA’ MAMMELLE DENSE (d)62.2- 68.1% [2]- ridotto riconoscimento lesioni- maggiori falsi positivi [3,4]

3. Carney PA et al. Ann Intern Med, 20134. Lehman CD et al. AJR, 1999

TEST ALTERNATIVI: COSA CHIEDIAMO?

AUMENTARE SENSIBILITA’ (specie nei seni densi)

SOVRA-DIAGNOSI: identificazione di tumori che non sarebbero divenuti clinici nel corso della vita della donna

1-10% (6,5%) EUROSCREEN Working Group, 2014

20% UK Panel, 2012

DIAGNOSI EFFICACE: identificazione di tumori potenzialmente letali con riduzione mortalità specifica

il test utilizzato, capace di diagnosi precoce, deve:- determinare una RIDUZIONE DI MORTALITÀ (specifica)- essere dotato di una buona sensibilità e specificità- essere privo di EFFETTI COLLATERALI IMPORTANTI- avere costo relativamente basso (SOSTENIBILE)- essere FACILMENTE DISPONIBILE ED ACCETTABILE PER IL PAZIENTE

ECOGRAFIA

Sensibilità del testLeconte et al, AJR 2003

MX MX+US p

BI-RADS 1-2 80% 88% ns

BI-RADS 3-4 56% 88% <0,005

Incremento in CD per etàCorsetti et al, Eur J Cancer 2008

<50 anni > 50 anni tot

MX 40 126 166

US 19 18 37

↑ CD 41.3% 13.5% 20.6%

1. Brem et al, AJR 20152. Corsetti et al, Eur J Cancer 2008

35% di cancri in più abbinando MX e US in seni densi [1] elevato tasso di falsi positivi [2]

rischio di sovra-diagnosi [1,2]

N. esami N. cancri FPR Benign biopsy %

9157 37 (0.39) 399 (4.9%) 83 (0.9%)

early stage cancers (pTis e pT1a-b); basso interessamento linfonodale

PRO CONTRO

Follow up ad 1 anno - IC

Densità <50 anni > 50 anni Tutte le età

D1-D2 4434 8070 12504

IC 1y 2 11 13

Sens MX 85.7% 83.1% 83.5%

D3-D4 3994 3230 7224

IC 1y 6 2 8

Sens MX+US 80.6% 93.1% 86.7%

Corsetti et al, Eur J Cancer 2008

Aumento significativo della sensibilità per MG+US in seno denso

CARCINOMA DI INTERVALLO: indicatore precoce di efficacia

ECOGRAFIA SENI DENSI: COSTI ELEVATI

TEMPO ESECUZIONE esame: 20 minuti [1,2]

1. Berg WA et al, JAMA 20082. Corsetti et al, Eur J Cancer 2008

- immagini riproducibili- meno operatore dipendente- interpretazione posticipata- cost-effectiveness (?)

ECOGRAFIA AUTOMATICA

TEMPO ESECUZIONE esame: 10-15 minuti (tecnico formato)TEMPO INTERPRETAZIONE immagini: 2,9- 9 minuti [3-5]

3. Arslan et al. Eur J Breast Health, 2019 Jul4. Huppe AI et al. Acad Radiol 20185. Vourtsis A, Kachulis A. Eur Radiol, 2018

Differenza significativa tra radiologo senior e junior (p=0.00001).

learning curve: significativa riduzione del tempo di interpretazione dell’esame nel periodo dello studio correlato con l’aumento del numero di casi letti per radiologo (p<0.05), non significativa per radiologi junior (p=0.687)

ECOGRAFIA CON SONDA AUTOMATICA

Arslan et al. Eur J Breast Health, 2019 Jul

4min 10sec

ECOGRAFIA AUTOMATICA

Brem et al, AJR 2014

BI-RADS 3-4, 15.831 donne, età media 53 aa112 cancri identificati,

MG eMG&ABUS ABUS

N. CADR‰

82 (17, 65)5.4‰

30 7.3‰ +1.9‰ p=.001

RR% 15% 28.5% +13.5% p=.001

- falsi positivi- sovra-diagnosi/sovra-trattamento ??

CONTRO

TUMORI INVASIVI ABUS 93.3% (28 su 30) vs MG+ABUS 62.2% (51 of 82) (P = .001).

DCISABUS 6.7% (2 su 30) vsMG 64.7% (11 su 17)

risultati promettenti ma NO FORTE EVIDENZA

(studi prospettici randomizzati per analisi round prevalente/incidente)

TOMOSINTESI

CANCER DETECTION & RECALL

Marinovich ML et al. JNCI J Natl Cancer Inst, 2018

CDR 1.6 /1000 95% CI: 1.1 -2.0

p<.001

CDR 2.4 /1000 95% CI: 1.9 -2.9 p<.001

negli studi retrospettivi, CDR più elevato nei seni densi(p=.21)

17 studi, 2010-20141.009.790 partecipanti4 studi prospettici Europa; 13 studi retrospettivi USA

CANCER DETECTION & RECALL

Marinovich ML et al. JNCI J Natl Cancer Inst, 2018

riduzione RR -2.2 /100 95% CI: -3.0 -1.4

p<.001

RR +0.5 /100 95% CI: -0.1 -1.2

p=.12

negli studi retrospettivi, significativa riduzione RRnei seni densi(p=.03)

il test utilizzato, capace di diagnosi precoce, deve:- determinare una riduzione di mortalità (specifica)- essere dotato di una buona sensibilità e specificità- essere privo di effetti collaterali importanti- avere costo relativamente basso- essere facilmente disponibile ed accettabile per il paziente

TOMOSINTESI

il test utilizzato, capace di diagnosi precoce, deve:- determinare una RIDUZIONE DI MORTALITÀ (specifica)- essere dotato di una buona sensibilità e specificità- essere privo di EFFETTI COLLATERALI IMPORTANTI- avere costo relativamente basso- essere facilmente disponibile ed accettabile per il paziente

0

20

40

60

80

screening 1° 2° 3° 4°

MG

0

20

40

60

80

screening 1° 2° 3° 4°

DBT

DIAGNOSI EFFICACE vs SOVRADIAGNOSI CARCINOMI di INTERVALLO

TUMORI IDENTIFICATI SONO POTENZIALMENTE LETALI?

SOVRADIAGNOSI ?SOVRATRATTAMENTO ?

CI MG versus TM

STUDIO MG (n/1000) TM (n/1000) p

UpennMcDonald, JAMA 2016

0.7 0.5 0.60

PROSPR consortiumConant E, Breast Cancer Res Treat 2016

0.6 0.4 0.347

STORMHoussami N, The Breast, 2018

1.6* 1.2 nc

OSLO trialSkaane P, Breast Cancer ResTreat, 2018

2.0* 2.1 0.734

RETomoIotti V, presentation GISMa 2019

1.8 1.8 -

MALMO trialZackrisson S et al. Lancet, 2018

- 1.48 -

NO VARIAZIONI SIGNIFICATIVE

CARCINOMI DI INTERVALLO

*tasso CI in donne non arruolate nello studio

trial prospetticiin programmi di screening organizzato

TRENTO DBT TRIAL: CARCINOMI DI INTERVALLO

RIDUZIONE NON SIGNIFICATIVA

TRENTO DBT PILOT STUDY, UNDER SUBMISSIONDM vs syntDM+DBT

MG SyntMG+TMN CI

[N all screens]ICR/1000screens

N CI [N all screens]

ICR/1000screens RR

51ǂ [37436] 1.36 51 [46343] 1.100.81

(0.55-1.19)N CI

[N negativescreens§]

ICR/1000 negativescreens

N CI [N negativescreens§]

ICR/1000 negativescreens

RR

48 [36235] 1.32 51 [45163] 1.130.85

(0.57-1.26)

ǂ Three false-negative assessments following positive screens included in analysis, however these are not included in the sensitivity analysis for ICR shown in the second row of data which defines interval cancers in terms of a negative screen (see statistical methods).§N negative screens = all screens minus the number of recalled screens

SENSIBILITA’ MAMMOGRAFIA DBT 88.74% (402/453) versus DM 80.08% (205/256)

[RR per sensibilità % RR 1.11; 95%CI 0.94-1.31]

DIAGNOSI EFFICACE vs SOVRADIAGNOSI TUMORI T2+ SCREEN DETECTED

0

20

40

60

80

screening 1° 2° screening0

20

40

60

80

screening 1° 2° screening

MG DBT

Tumori con dimensioni > 2 cm:attesa riduzione (nel round incidente)

ATTESA RIDUZIONE CANCER DETECTION nel ROUND INCIDENTE a compensare l’incremento del round prevalente

DMN. 37.436

DBT+syntDMN. 46.343

N. cancers(%)

DR(/1000)

N. cancers(%)

DR(/1000)

DR Ratio(IC 95%)

TX - 1 (0.25)

T0 - 0 1 (0.25) 0.02 -

Tis (in situ cancer) 33 (16.10) 0.88 50 (12.47) 1.08 1.22 (0.77-1.96)

T1a (≤5 mm) 10 (4.88) 0.27 30 (7.48) 0.65 2.42 (1.15-5.56)

T1b (>5 but ≤10mm) 55 (26.83) 1.47 120 (29.92) 2.60 1.76 (1.27-2.47)

T1c (>10 but ≤20mm) 78 (38.05) 2.08 144* (35.91) 3.11 1.49 (1.12-1.99)

T2 (>20 but ≤50mm) 25 (12.19) 0.67 51 (12.72) 1.10 1.65 (1.002-2.77)

T3 (>50mm) 4 (1.95) 0.11 4 (0.997) 0.09 0.80 (0.15-4.33)

tot 205 (100) 5.48 401* (100) 8.65 1.58 (1.33-1.88)

Aumento significativo tumori infiltranti, per ogni categoria T

DBT TRENTO TRIAL – ROUND PREVALENTE

DMN. 31.024 (N. 37.436)

TM+syntDMN. 37.774 (N. 46.343)

N. cancers(%)

DR(/1000)

N. cancers(%)

DR(/1000)

DR Ratio(IC 95%)

TX 0 0 1 (0.30)

T0 0 0 1 (0.30) 0.026 -

Tis (in situ cancer) 29 (17.36) 0.93 38 (11.62) 1.006 1.08 (0.64-1.81)

T1a (≤5 mm) 9 (5.39) 0.29 22 (6.73) 0.58 2.007 (0.89-4.95)

T1b (>5 but ≤10mm) 45 (26.95) 1.45 104 (31.80) 2.75 1.90 (1.32-2.76)

T1c (>10 but ≤20mm) 62 (37.12) 1.998 123 (37.61) 3.25 1.643 (1.19-2.25)

T2 (>20 but ≤50mm) 19 (11.38) 0.61 35 (10.70) 0.92 1.51 (0.84-2.80)

T3 (>50mm) 3 (1.8) 0.10 3 (0.94) 0.08 0.82 (0.11-6.13)

tot 167 (100) 5.38 327 (100) 8.65 1.61 (1.33-1.95)

ESAMI RIPETUTI (donne che hanno già effettuato una mammografia di screening in 2D)

DBT TRENTO TRIAL – ROUND PREVALENTE

Aumento significativo tumori con dimensionitra 5 e 20 mm

RISULTATI ROUND INCIDENTE

TOMOSINTESI

il test utilizzato, capace di diagnosi precoce, deve:- determinare una riduzione di mortalità (specifica)- essere dotato di una buona sensibilità e specificità- essere privo di effetti collaterali importanti- avere COSTO RELATIVAMENTE BASSO- essere FACILMENTE DISPONIBILE ED ACCETTABILE PER IL PAZIENTE

SOSTENIBILITA’

IMPATTO ECONOMICO

Moger TA et al. Eur J Health Econ, 2019 Aug

- costi di attivazione e mantenimentoacquisto macchinesistemi archiviazione e connettività

- tempi di esecuzione- tempi di lettura- procedure diagnostiche- procedure terapeutiche- (follow up)

- costi di attivazione e mantenimentoacquisto macchinesistemi archiviazione e connettività

- tempi di esecuzione- tempi di lettura- procedure diagnostiche- procedure terapeutiche- (follow up)

- costi di attivazione e mantenimentoacquisto macchinesistemi archiviazione e connettività

- tempi di esecuzione- tempi di lettura- procedure diagnostiche- procedure terapeutiche- (follow up)

Screening room time: > 1 minDBT 5min, 24sec (media 5min, 13sec) DM 4min, 19sec (media 4min, 7sec) (p < 0.01)

Aase SA et a. Eur Radiol, 2019 Mar

Execution time: >1 minDM+DBT 4 min, 3 sec (3,53–4,18)DM 3 min, 13 sec (3,0–3,26)(p,0.01)

Bernardi D, et al. BJR, 2012 Dec

NOTA: impiego ditecnologie diverse

IMPATTO ECONOMICO

Moger TA et al. Eur J Health Econ, 2019 Aug

- costi di attivazione e mantenimentoacquisto macchinesistemi archiviazione e connettività

- tempi di esecuzione- tempi di lettura- procedure diagnostiche- procedure terapeutiche- (follow up)

tempi (sec) DBT DM diff % p

LETTURA 132 94 +71,2 <0.001

CONSENSO 170 124 +72,9 <0.001

SM/syntDM+DBT(media)

DM(media) Diff. % p

TRENTO STUDY*Bernardi D et al. Eur Radiol 2013

77’’ 33’’ +133% <0.001

OSLOSkaane P et al. Radiology, 2013

91’’ 45’’ +102% <0.001

MALMOLång K, Eur Radiol, 2015

61’’ 25’’ +144% <0.001

VERONA pilot studyCaumo F, Radiology, 2018

93’’ 60’’ +155% <0.001

CORDOBA studyRomero Martin S, Eur Radiol 2018

61’’ 25’’ +144% <0.001

REGGIO EMILIA TRIALPattacini P et al Radiology, 2018

56’’ * 34’’ +64% <.01

* solo DBT

IMPATTO ECONOMICO

Moger TA et al. Eur J Health Econ, 2019 Aug 9

- costi di attivazione e mantenimentoacquisto macchinesistemi archiviazione e connettività

- tempi di esecuzione- tempi di lettura- PROCEDURE DIAGNOSTICHE- procedure terapeutiche- (follow up)

Significativo aumento delle biopsiecon aumento dei costi per gli approfondimenti

Aumento tasso di approfondimenti invasivi per DM/DBT vs DM screened: RR, 1.63; CI: 1.31, 2.03 recalled: RR, 1.72; CI: 1.34, 2.19

Caumo F et al. Radiology, 2018

risultati promettenti ma NO COMPLETA EVIDENZA

(studi prospettici randomizzati per analisi round prevalente/incidente)

ANALISI SOSTENIBILITA’

RISONANZA MAGNETICA

a

Tempo esecuzione3 minuti

Tempo lettura 3 sec per interpetazione immagini MIP, i.e. presenza/assenza enhancement significativo30 sec per interpretazione studio completo

Khul C.K. Et al, JCO 2015

RM E SENI DENSI (BI-RADS 3-4)

Protocollo abbreviato (AP): 1 acquisizione T1 W pre- e post-contrastoLettura immagini: MIP e sottratta post-contrasto (FAST)

DENSITA’CARATTERISTICHE MORFOLOGICHE TUMORI

Primo anno (n.443) MIP FAST FDP

Sensibilità 90.9% 100% 100%

Specificità NA 94.4% 94.9%

PPV NA 31.4% 33.3%

PPN 99.7% 100% 100%

Round biennale (n.606)

MIP FAST FDP

Sensibilità 90.9% 100% 100%

Specificità NA 94.3% 93.9%

PPV NA 24.4% 23.4%

PPN 99.8% 100% 100%

↑ CD 18.2 ‰

Khul C.K. Et al, JCO 2015

SCREENING CON RM: CANCER DETECTION

studio prospettico multicentrico randomizzatoDBT vs FAST MRI

donne asintomatiche ,40–75aa,densità C e D, no fattori di rischio Novembre 2016, 30 centri arruolanti a giugno 2017

Endpoint: DBT vs MRI abbreviata - cancer detection rate nel primo (prevalente) e secondo (incidente) round di screening- PPVs- tipologia cancri identificati dalle due

RM FAST (T1W+ 1 post mdc) vs RM COMPLETA: - tasso di richiami falsi positivi (FPR)- tasso di richiami assoluto (RR)591 esami consecutivi su donne ad elevato rischio, 2 radiologi esperti in RM mammaria

FAST RM FULL RM p

RR 6.6% 5.8% .63

FPR 4.7% 3.9% .57

NOTA: valori simili a media dei programmi di screening mammografico FPR di RM hanno peso diverso da FPR della mammografia:mammografia = lesioni a basso rischioRM = lesioni ad elevato rischio [2]

1. Jain M et al. J Imaging Rad Oncol, 20172. Khul CK et al. Breast Cancer Res. 2018

SCREENING CON RM: FALSI POSITIVI

Elevati costi (diretti ed indiretti) mancanza di centri MRI di alto livello(rischio sovra-diagnosi/sovra-trattamento)

Elevata cancer detection nelle donne a medio rischio (15.5 per 1000) [1]Cancri intervalli in donne sottoposte a screening con RM ridotti a zero [2]

PRO

1. Kuhl CK et al. Radiology 20172. Khul CK et al. J Clin Oncol 2010

CONTRO

CONCLUSIONI

GRAZIE !

“cosa sei disposto a perdere?” Cit. Jovanotti, Mi fido di te