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Corso ECM FAD "Metodologia degli studi clinici di terapi combinata nelle neoplasie testa-collo" http://fad.accmed.org - Accademia Nazionale di Medicina

La diretta trasferibilità o meno delle evidenze in esame dipende ovviamente da come è formulato il quesito clinico. I fattori in gioco sono: • le caratteristiche del Paziente (P) • il tipo di Intervento in esame (I) • l’alternativa terapeutica considerata (C) • i parametri clinico-laboratoristici ritenuti essenziali per formulare la proposta

terapeutica (O)


Riguardo alla directness di popolazione, intervento e comparator… • I pazienti arruolati fra il 2001 e il 2004 sono assimilabili ai pazienti odierni con

simile patologia? • La radioterapia attuale è la stessa (da un punto di vista sia tecnologico sia

radiobiologico) di allora? • La sola radioterapia sarebbe oggi un’alternativa terapeutica praticabile? Referenze Bolla M, Maingon P, Carrie C, et al. Short Androgen Suppression and Radiation Dose Escalation for Intermediate- and High-Risk Localized Prostate Cancer: Results of EORTC Trial 22991. J Clin Oncol 2016; 34: 1748-1756.


Riguardo alla directness dei parametri di outcome (corrispondenza fra evidenze disponibili ed esigenze del clinico)… … spesso gli studi riportano dati di efficacia su outcome intermedi, per es. controllo della progressione (mentre la proposta terapeutica vorrebbe basarsi su dati di outcome più maturi, per es. sopravvivenza) presentati come SURROGATI dell’outcome di rilevanza clinica.


Per definire un outcome intermedio come surrogato dell’outcome finale, quest’ultimo dovrebbe essere adeguatamente predetto dall’effetto che il trattamento dimostra sull’outcome intermedio…

Referenze Sargent DJ. Appropriate Endpoints for Clinical Trials and Source of U.S. Food and Drug Administration/Oncologic Drugs Advisory Committee Controversy, ASCO 2011.


Linee guida americane basate sull’endpoint intermedio biochemical recurrence… … ma quale valore dare a tale endpoint? Referenze Thompson IM, Valicenti RK, Albertsen P, et al. Adjuvant and salvage radiotherapy after prostatectomy: AUA/ASTRO Guideline. J Urol 2013; 190: 441-449.


Dovrebbe quindi esserci innanzitutto una correlazione tra outcome intermedio e outcome finale… (se un singolo paziente ha un controllo della progressione di malattia, quello stesso paziente vivrà ragionevolmente più a lungo, correlazione at patient level)


… e questo è ragionevolmente suggerito da vari Autori…

Referenze Bossi A, Wiegel T, Roach M. Postprostatectomy Radiotherapy for Patients with High-risk Features on Definitive Pathology: A Plea for Evidence-based Medicine. Eur Urol 2015; 68: 775-776. Briganti A, Karnes RJ, Gandaglia G, et al. Natural history of surgically treated high-risk prostate cancer. Urol Oncol 2015; 33: 163.e7-e13.


… ma sarà necessario dimostrare anche che negli studi considerati l’effetto del trattamento sull’outcome intermedio è correlato all’effetto medio del trattamento sull’outcome finale (correlazione at trial level)…


… la qual cosa non è stata invece dimostrata applicando la specifica metodologia di validazione degli endpoint surrogati.

Referenze Collette L, Burzykowski T, Schröder FH, et al. Prostate-specific antigen (PSA) alone is not an appropriate surrogate marker of long-term therapeutic benefit in prostate cancer trials. Eur J Cancer 2006; 42: 1344-1350.


Riguardo alla metodologia di validazione degli endpoint surrogati, quando sia abbiano a disposizione più studi randomizzati (RCT) si deriva un modello di regressione: • che possa predire la magnitudine • dell’effetto del trattamento sull’endpoint “vero” • in base all’effetto del trattamento sull’endpoint (candidato) surrogato. Il surrogato è tale se la predizione è sufficientemente precisa.


La correlazione at trial level (cioè la dimostrazione di surrogacy) viene indagata considerando quegli studi in cui siano disponibili i risultati del trattamento sia sull’endpoint intermedio (candidato alla surrogacy) sia sull’endpoint finale di rilevanza clinica. Con tale approccio è possibile identificare il livello-soglia di effetto del trattamento sull’endpoint intermedio cui corrisponde un beneficio in termini di endpoint finale.

Referenze Burzykowski T, Buyse M. Surrogate threshold effect: an alternative measure for meta-analytic surrogate endpoint validation. Pharm Stat 2006; 5: 173-186.


Nel caso in esame viene verificata (at trial level) la correlazione tra effetto della radioterapia sull’outcome intermedio “event-free survival” ed effetto del trattamento sulla “overall survival”. Come si evince dal grafico e dall’indice di correlazione r2, si può parlare di surrogacy, in quanto il 93% dell’effetto del trattamento sulla sopravvivenza è spiegato dall’effetto dello stesso trattamento sulla prevenzione degli eventi sfavorevoli.

Referenze Michiels S, Le Maître A, Buyse M, et al. Surrogate endpoints for overall survival in locally advanced head and neck cancer: meta-analyses of individual patient data. Lancet Oncol 2009; 10: 341-350.


Riassumendo, il raggiungimento di un outcome intermedio (per es. event-free survival) è spesso associato a una specifica evoluzione della malattia. Rappresenta quindi un fattore prognostico di esito. Un surrogato è invece un sostituto per un endpoint di riconosciuta valenza clinica nella pianificazione di uno studio clinico.

Referenze Collette L. Prostate-specific antigen (PSA) as a surrogate end point for survival in prostate cancer clinical trials. Eur Urol 2008; 53: 6-9.


In altre parole… • il fattore prognostico è da considerarsi utile per un singolo paziente (nella

pratica clinica) – patient level • l’endpoint surrogato è da considerarsi utile (risparmio di tempo e risorse) nella

pianificazione di uno studio clinico – trial level.

Referenze Collette L. Prostate-specific antigen (PSA) as a surrogate end point for survival in prostate cancer clinical trials. Eur Urol 2008; 53: 6-9.


Una causa importante di indirectness deriva dalla mancanza di confronti testa-a-testa fra le possibili alternative terapeutiche. Una possibile soluzione alla mancanza di evidenze head-to-head è l’allestimento di confronti indiretti, quando esista un trattamento di controllo in comune tra le due alternative terapeutiche in esame, come si può evidenziare dall’esempio B.

Referenze Glenny AM, Altman DG, Song F, et al. Indirect comparisons of competing interventions. Health Technol Assess 2005; 9: 1-134, iii-iv.


… e come nel caso del confronto in esempio, in cui il braccio di trattamento in comune era rappresentato dalla sola RT.

Referenze Gupta T, Kannan S, Ghosh-Laskar S, Agarwal JP. Concomitant chemoradiotherapy versus altered fractionation radiotherapy in the radiotherapeutic management of locoregionally advanced head and neck squamous cell carcinoma: An adjusted indirect comparison meta-analysis. Head Neck 2015; 37: 670-676.


Un particolare tipo di evidenza indiretta è quello che viene prodotto costruendo una rete di evidenze dirette e indirette (network meta-analysis) e operando una serie di confronti del tipo uno contro tutti…


… come in questo esempio, nel quale è rappresentata la rete di relazioni multiple tra le diverse opzioni di nutrizione enterale…

Referenze Zhang Z, Zhu Y, Ling Y, et al. Comparative effects of different enteral feeding methods in head and neck cancer patients receiving radiotherapy or chemoradiotherapy: a network meta-analysis. Onco Targets Ther 2016; 9: 2897-2909.


… e il risultato dei possibili confronti (in questo caso la nutrition-related hospital admission).

Referenze Zhang Z, Zhu Y, Ling Y, et al. Comparative effects of different enteral feeding methods in head and neck cancer patients receiving radiotherapy or chemoradiotherapy: a network meta-analysis. Onco Targets Ther 2016; 9: 2897-2909.


Questo approccio è molto attraente (consente di stilare una classifica dei trattamenti dal più efficace al meno efficace) ma è ancora viziato da carenze metodologiche relative alla qualità dei risultati così prodotti.

Referenze Li T1, Puhan MA, Vedula SS, et al. Network meta-analysis-highly attractive but more methodological research is needed. BMC Med 2011; 9: 79.


In ogni caso, perché un confronto indiretto possa avere adeguata attendibilità, è necessario che i pazienti arruolati nei bracci di trattamento in comune siano simili per caratteristiche in grado di influenzarne la prognosi (similarity). Quando inoltre siano disponibili evidenze sia dirette sia indirette e si voglia utilizzarle entrambe, queste dovrebbero andare nella stessa direzione (consistency).


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