Presentazione caso Dott. Giacomo Malipiero Dott.ssa ... · PDF fileGiovedì 26 MAGGIO...

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PADOVA ScuoladiMedicinaeChirurgia

I GRAND ROUNDS DEL GIOVEDI' delle

Scuole di Specializzazione dell’Area Medica

Titolo

"Braveheart"

Presentazione caso Dott. Giacomo Malipiero

Dott.ssa Maddalena Marconato

Tutor

Dott. Renzo Marcolongo

Scuola di Specializzazione in Allergologia e Immunologia Clinica

Direttore

Prof. Carlo Agostini

AULA MORGAGNI - Policlinico Universitario Giovedì 26 MAGGIO 2016 ore 12.00 – 13.30

Dott. Giacomo MalipieroDott.ssa Maddalena Marconato

Dott.ssa Martina TestolinaDott. Renzo Marcolongo

Maschio, 49 anniAPR‐ Ipoacusia congenita (portatore di protesi acustiche)‐ ernia discale‐ Interventi ortopedici remoti per condropatia del ginocchio bilaterale e frattura di spalla destra

‐ Episodio di eritema alle gambe e tumefazione caviglie regredito con cortisone 4 anni prima del ricovero (TAS positivo, non terapia AB)

AFIS‐ Dieta varia, appetito conservato‐ Digestione eupeptica, alvo e diuresi regolari‐ Dorme con un cuscino, ritmo s/v conservato‐ Nega fumo ed alcolici‐ Lavora nell’azienda agricola di famiglia‐ Coniugato, non ha figli

APP

Da un anno: tosse stizzosa, astenia, sudorazione notturna. non febbre, peso stabile.

Da sei mesi, peggioramento dei sintomi e comparsa di dispnea da sforzo anche lieve

Visto dal curante: proposto ricovero in ambiente internistico

Ricovero in medicina, ospedale perifericoObiettività: paziente astenico, apiretico, PV nei limiti. MV diffusamente ridotto, senza franchi rumori patologici. Per il resto, nulla da segnalare.

ECG: RS, con FC 80 bpm. Non alterazioni della ripolarizzazione ventricolare.

Esami ematochimici: emocromo, profilo proteico, indici di funzionalità epatica e renale, PCR, LAD, esame urine nei limiti di norma.

Radiografia del torace (31/08): grossolano opacamento di circa 10 cm in sede peri‐ilare superiore sinistra (parenchimale? mediastinico?). Diffusa accentuazione dell'interstizio con aspetti micronodulari e alcune chiazzette di addensamento in parte confluenti nelle regioni perilari superiore ed inferiore di destra. Nodulo di circa 1 cm in regione mantellare alla base di sinistra. Ombra cardiaca ai valori grandi della norma.

TAC TORACE

WORK‐UP DIAGNOSTICO

• Broncoscopia (04/09): trachea e sistema bronchiale destro con mucosa iperemica; a sinistra il bronco lobare superiore è ristretto all'origine.

• Biopsia bronchiale: mucosa bronchiale con flogosi granulomatosa, non necrotizzante e gigantocellulare della lamina propria

• Citologia di BAL negativa per cellule neoplastiche.• Biopsia linfonodale: linfoadenite granulomatosa necrotizzante, a cellule giganti multinucleate (possibile sarcoidosi?)

• Visita oculistica: ndp • Biopsia osteomidollare: esame nella norma.• Esami Bioumorali: ACE nei limiti

DIAGNOSI ALLA DIMISSIONE: SARCOIDOSI

TERAPIA DOMICILIARE: Prednisone 50 mg/die per 15 gg, poi 25 mg/die, da continuare fino alla tac di rivalutazione a 20 gg dall’inizio della tp

TAC di rivalutazione: quadro stabile se non per minore espansione dell'emitorace sinistro, cui si associa iniziale trazione omolaterale delle strutture mediastiniche

Clinica: nessuna variazione del quadro

RICHIESTA VISITA SPECIALISTICA PRESSO IMMUNOEMATOLOGIA PADOVA:

A) Quadro radiologico ed istologico atipico per sarcoidosiB) Inquadramento bioumorale e strumentale incompleti

C) Mancato miglioramento clinico sospetto

NECESSARIO ESCLUDERE REAZIONE SARCOID‐LIKE:RICOVERO

In attesa del ricovero:Quantiferon: negativo

PFR: deficit ostruttivo di grado moderato/severo, che non risponde al broncodilatatore. moderata riduzione del transfert del co. lieve iperinflazione alveolare

6MWT: il paziente ha percorso 450 m (60% del predetto); durante il cammino la saturazione ossiemoglobinica si è mantenuta nella norma. Il paziente ha manifestato lieve dispnea e molto lieve affaticamento muscolare

Test da sforzo cardiopolmonare: soggetto con moderata limitazione funzionale rispetto ai parametri di riferimento per genere ed età. Prova da sforzo massimale interrotta in assenza di sintomatologia ed aritmie inducibili da sforzo. Non valutabile la fase di ripolarizzazione ventricolare per la presenza di bbsn. Normale andamento dei valori pressori durante esercizio e nel corso del recupero. ridotti i valori del polso di ossigeno. riserva respiratoria ridotta da probabile limitazione ventilatoria all'esercizio fisico. Non segni di mismatch ventilo‐perfusorio.

ALL’INGRESSO

Apiretico, sintomatico per dispnea per sforzi moderati, tosse scarsamente produttiva. PA 125/80 mmHg, FC 84 bpm R, SatHb 98% in aria ambiente, h 192cm, p 102 Kg

Riferisce sudorazioni notturne. Nega: calo ponderale, febbre, prurito, artralgie, lesioni cutanee ed altri segni/sintomi d’organo.

MV presente su TAP, lievemente ridotto alle basi, non rumori aggiunti. Toni cardiaci validi, ritmici; pause libere. Non soffi laterocervicali. Polsi periferici simmetrici, normosfigmici. Non edemi declivi, non turgore giugulare. Addome globoso per adipe, non dolente né dolorabile. Non epatosplenomegalia. Non linfonodi palpabili superficialmente. Cute integra, mucose normoidratate con cavo orale indenne. Esame obiettivo neurologico nei limiti.

ECG: RS, FC 82 bpm, BBSn

EMATOCHIMICI: Emocromo con formula, profilo proteico, VES, PCR, urea, creatinina, transaminasi, ALP, GGT, bilirubina, PT, PTT, INR nei limiti, TnI negativa

MICROBIOLOGICI: Quantiferon negativo (richiesto in prima visita)

APPROFONDIMENTO DIAGNOSTICO:E.C.G. DINAMICO SECONDO HOLTER: RS durante tutta la registrazione del tracciato. Si segnalano battiti ectopici ventricolari ad una morfologia prevalente, isolati e realizzanti una coppia monomorfa ed un run di RIVA di 12 battiti con FC max 91 bpm. Non pause significative. Non valutabile il tratto ST per BBsn completo".

ECOCARDIOGRAMMA TRANSTORACICO: cardiopatia dilatativa, ventricolo sinistro con normali spessori, severamente dilatato con severa riduzione della funzione di pompa per ipocinesia diffusa (FE 27%)aumento delle pressioni di riempimento. Ingrandimento atriale sinistro. Sezioni destre nella norma. Insufficienza mitralica di grado lieve. Vena cava dilatata ed ipocollassante.

RMN CARDIACA CON GADOLINIO:

VS severamente dilatato con severa riduzione della funzione di pompa per ipocinesia diffusa e marcata dissincronia di contrazione del SIV da BBSx (VTD 142 ml/mq, SV 87 ml, FE 26%, massa 83 g/mq). Dilatazione dell'atrio sinistro. Lieve insufficienza mitralica di tipo funzionale. VD di normali dimensioni e funzione di pompa lievemente ridotta per ipocinesia apicale (VTD 78 ml/mq, VTS 41 ml/mq, FE 47%). Non versamento pleurico né pericardico. Nelle sequenze TIRM non evidenti segni di edema miocardico. Dopo iniezione di mezzo di contrasto, in fase tardiva, segni di late enhancement tipo stria intramiocardica (pattern non ischemico) al SIV basale; concomita stria intramiocardica a partenza dalla giunzione settale inferiore estesa all'adiacente parete inferiore del ventricolo sinistro, discontinua fino all'apice. Conclusioni: cardiomiopatia dilatativa con severa riduzione della funzione di pompa del ventricolo sinistro e segni di fibrosi intramiocardica di tipo non ischemico".

CATETERISMO CARDIACO DESTRO E SINISTRO, VENTRICOLOGRAFIA, CORONAROGRAFIA E BEM (06/11): ventricolo sinistro severamente dilatato con severa riduzione della funzione di pompa. Ipocinesia diffusa. Valvola mitrale continente. Lieve aumento delle pressioni a catetere occludente. Normali pressioni e resistenze del circolo polmonare. Indice cardiaco nella norma (IC 3,11 lit/min/mq). Circolo coronarico a dominanza destra privo di lesioni angiograficamente significative. Eseguita BEM (5 frustoli da ventricolo destro).

ISTOLOGIA: sezioni seriate di tutti i frammenti pervenuti che mostrano infiltrati flogistici linfomonocitari (CD45+, CD43+, CD3+<7/mm2, CD68+) con formazione di un focale aggregato, ma senza le caratteristiche morfologiche riferibili a granulomi. Focali aspetti tipo miocitolisi. Fibrosi interstiziale e focalmente sostitutiva. Cardiomiociti di dimensioni variabili tra 14 e 24 micron, con nuclei dismetrici e dismorfici e rari aloni perinucleari.

Diagnosi: quadro istologico compatibile con miocardite cronica ad evoluzione in cardiomiopatia dilatativa.

PROBLEMI ATTIVI

A) PROFILASSI ANTIARITMICA E TP CARDIOLOGICA

B) DEFINIZIONE EZIOLOGICA: ‐ Granulomi con aspetto diverso polmone vs linfonodo

‐ Assenza di granulomi nel miocardio

C) TRATTAMENTO DELLA PATOLOGIA DI BASE

A) PROFILASSI ANTIARITMICA E TP CARDIOLOGICA

1. Posizionamento di CRT‐D (cardiac resynchronization therapy pacemaker with defibrillation therapy)

2. Terapia medica: Carvedilolo e Ramipril

B) DEFINIZIONE EZIOLOGICA1. Revisione preparato istologico da linfonodo mediastinico, estesa ad indagine molecolare per

micobatteri (PCR): negativo.

2. Microbiologia estesa (anche in vista di immunosoppressione): sierologia per CMV, EBV, HHV6, Parvovirus B19, Mycoplasma Pneumoniae, HSV tipo 1, Adenovirus indicative di pregresso contatto; sierologia positiva per Toxoplasma Gondii ad elevata avidità; ricerca anticorpi anti‐Chlamydia Pneumonaie IgA negativa con IgG dubbia. Negative le sierologie per HCV, HIV, HBV, Echovirus e Coxackievirus; TAS nei limiti. Tampone nasale positivo per Streptococco β‐emolitico di gruppo C; Influenzavirus‐RNA e Rhinoviru‐RNA, Legionella Pneumophila‐RNA negativi.

3. NT‐proBNP 1384 ng/L, TnI, PTH, PTH‐RP, 1,25(OH)VitD nei limiti, ipovitaminosi D; ANA titolo 1:80, anti‐dsDNA negativo, ACE neg

CONCLUSIONE: Sarcoidosi multi‐sistemiaca

Assenza di infiltrato granulomatoso cardiaco probabilmente imputabile al trattamento corticosteroideo

C) TRATTAMENTO DELLA PATOLOGIA DI BASE

Metilprednisolone 1g x 3 ggAzatioprina 150 mg/diePrednisone 100 mg/die

NB: Ricerca di mutazioni del gene tiopurina‐metiltrasferasi (TPMT): negativa

FOLLOW-UP A 2 MESIPersistono dispnea ed astenia da sforzo moderato (Classe NHYA II). Ha ripreso le normali abitudini quotidiane e fa attività fisica di lieve intensità in modo regolare. Gli esami bio‐umorali non evidenziano segni di attività di malattia, ad eccezione di un lieve aumento della calciuria delle 24h. La terapia immunosoppressiva è ben tollerata; non segnalati eventi infettivi. All'EO si reparta solo fegato palpabile all'acme dell'inspirio, per il resto ndp.

Rivalutazione cardiologica: incremento significativo della funzione ventricolare, con FE ancora lievemente depressa (48% vs 27% a dicembre u.s.).

Visita oculistica + fundus negativi

Visto il buon andamento della situazione clinica generale e delle indagini bioumorale e strumentali, si incrementa Azatioprina a 200 mg/die imposta lento tapering della terapia corticosteroidea e rivalutazione polmonare morfo‐funzionale”.

RIVALUTAZIONE MORFO‐FUNZIONALE POLMONARE

PFR + DLCO + 6MWT: invariati

TAC TORACE

PROGRAMMA1. Prosegue con immunosoppressore

2. Rivalutazione cardiaca e funzionale (test da sforzo cardiopolmonare) a 2 mesi

3. Rivalutazione HRCT a 6 mesi

• Storia cardiologica familiare e personale negative; • Ricovero presso l’ASL locale per dispnea ingravescente,dolore addominale, nausea e diarrea, dolore toracico in regione sottomammaria sinistra, esacerbato dall’inspirio.

• Rx del torace: effusione pleurica destra• TC t.b.: effusione pleurica sinistra e concomitante ascite • Esami bioumorali: leucocitosi e ipertransaminasemia, troponinemia nei limiti

• Ammissione in UCI per inizio della terapia cardiologica di supporto: ACE-I, diuretici e beta-bloccanti

Padova, Grand Round 26/05/2016, Scuola di Specializzazione Allergologia e Immunologia Clinica

C.E., donna, 36 anniC.E., donna, 36 anni

• Valutazione ecocardiografica:

• Ventricolo sinistro non dilatato (LV) con disfunzione sistolica severa (frazione di eiezione 17%)

• Ventricolo destro moderatamente dilatato con disfunzione sistolica severa

• Dopo 10 giorni di terapia per il peggioramento dell’instabilitàemodinamica inizia dopamina e dobutamina i.v.

• Trasferimento in Cardiologia di Padova per ulteriore valutazione ed eventuale trapianto cardiaco



• Ingresso in UCIC• Emodinamicamente stabile, apiretica, asintomatica• PA 95/70 mmHg, FC 92 bpm • Stop dopamina (tachycardia-inducing)• Continua infusione di dobutamina (5 γ/kg/min)• Esami bioumorali: troponina, PCR, VES, glucosio, urea, creatinina,

emocromo e ormoni tiroidei normali, lieve ipertransaminasiemia

• Esame fisico• Collo: turgore giugulare a 45°, non soffi carotidei • Cuore: toni cardiaci validi, soffio sistolico 2/6 apicale, • Torace: ipofonesi alla base del polmone di destra• Addome: marcata epatomegalia (4 dita in inspirio profondo)• Edemi bilaterali declivi, polsi palpabili



ECG all’ingresso in UCIC: RS, 90 bpm, bassi voltaggi nelle periferiche, ridotta progressione

dell’onda R da V1 a V3, onde T isodifasiche/negative in V5, V6.



Radiografia del torace all’ingresso in UCIC: cardiomegalia, lieve effusione pleurica alla base destra del polmone



C.E., donna, 36 anniC.E., donna, 36 anni• Ipocinesi diffusa dei Vsin e destro, moderatamente dilatati• Severa disfunzione sistolica biventricolare (FE Vsin 20%,

FA Vdx 20%)• Rilevante rigurgito tricuspidalico • Lieve diffusa effusione pericardica• Trombo apicale nel Vsin


C.E., donna, 36 anniC.E., donna, 36 anniNelle prime 24 ore dall’ingresso in UCIC:

Due episodi di fibrillazione ventricolare, CPR e shock bifasico DC (200 and 120 J rispettivamente)

Risoluzione senza sequele

MgSO4 e infusione e.v. di amiodarone


• Al giorno +2: cateterismo destro e sinistro ed esecuzione di BEM• Arterie coronariche indenni• Dilatazione marcata del Vsin (EDV 116 ml/m2), con FE 19%, diffusa ipocinesia.

Trombo apicale. Rigurgito mitralico moderato (2+/4). • Indice cardiaco 1.66 l/min/m2 BSA (normale 2.8-4.2), RVS 1712 (normale 900-1440),

RPT 529 (normale 154-256), RVP 125 (normale 37-97)• Pressioni (mmHg): ADx sistolica 20, ADx media 10; VDx sistolica 25, VDx tele-

diastolica 10; AP sistolica 25, AP media 17; capillari polmonari 20/10, media 13; Vsx sistolica 80, Vsx tele-diastolica 20


BEM: diagnostica per Miocardite a Cellule Giganti non granulomatosa (ematosillina-eosina 60X):

• Infiltrato infiammatorio di linfociti, monociti, eosinofili, e cellule giganti (freccia) associato a danno miocardico

• Nell’inserto: immunoistochimica con cellule giganti positive per marker CD68.

• PCR negativa per: EV, influenza A e B, CMV, EBV, HSV, HHV6, Adenovirus, PVB19

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Cardiovascular Pathology,University of Padova Medical School

Courtesy of Cardiovascular Pathology, University of Padua



Siero forte positivo per AHA organo-specifici su tessuto atriale normale, pattern diffuso •Pannello di sinistra: visione microscopica confocale, •Pannello di destra: immunofluorescenza microscopica (X200)

• 3 giorni dopo il cateterismo cardiaco, progressiva instabilitàemodinamica con necessità di maggiore supporto inotropo:• Dobutamina fino a 8 γ/Kg/min • Epinefrina 0.05 γ/Kg/min

• 6 giorni dopo il cateterismo cardiaco (gg+7 dall’ingresso) quadro di shock cardiogeno, refrattario al supporto inotropo, polipnea ed acidosi respiratoria • ECMO artero-venoso femoro-femorale• Intubazione oro-tracheale

• Progressiva stabilizzazione emodinamica con diuresi spontanea conservata. Estubazione dopo 6 giorni in ECMO



Sulla base della BEM e della positività per AHA si formula la diagnosi di miocardite a cellule giganti autoimmune (e.g. PCRnegativa per agenti infettivi, positività autoanticorpi anti-cuore)

Inizia terapia di “seconda linea”: immunosoppressione triplice(gg+14 dall’ingresso in UCIC, gg+6 ECMO, gg+1 dall’estubazione,):

• Metilprednisolone 1.5 mg/Kg/die • Azatioprina 50 mg/day (i.e. 1 mg/kg/die) • Ciclosporina-A 200 mg/die (i.e. 4 mg/Kg/day)

Padova, Grand Round 26/05/2016,Scuola di Specializzazione Allergologia e Immunologia Clinica




Al gg+4 dall’inizio dell’I.S., gg+10 in ECMO, ECO NO RECOVERY: diffusa ipocinesia destra e sinistra, moderata dilatazione biventricolare, severa disfunzione sistolica biventriculare (FE Vsin 15%, FA Vdx 16%), moderato rigurgito mitralico; rilevante rigurgito tricuspidalico; moderata diffusa effusione pericardica, trombo apicale nel Vsin (parzialmente risolto).

ECMO gg+10, I.S. gg+5: non miglioramento inserimento in lista attiva per HTx (STATUS 1)

ECMO gg+15, I.S. gg+10:◦ Danno renale ed epatico acuti (creatinina 275 umol/L; bilirubina totale 40.6

umol/L), marcata mioglobinemia (24159 ug/) (ECMO?) e iperCPK (1834 U/L), trombocitopenia (35 x 10.9/L)

◦ Stop azatioprina (tossicità epatica!?) e Cyc-A (nefrotossicità?), continua steroide◦ Emofiltrazione continua veno-venosa (CVVH) + supporto ECMO ◦ Graduale miglioramento delle funzioni renale ed epatica

ECMO gg+28: upgrade della priorità per HTx ECMO gg+30 HTx, no complications, I.S. post-HTx




1a recidiva di GCM a due mesi da HTx C.E., donna, 36 anniC.E., donna, 36 anni



C.E., donna, 36 anniC.E., donna, 36 anni1a recidiva di GCM a due mesi da HTx


Dipartimento di Scienze Cardiologiche Toraciche e Vascolari U.O. Cardiologia◦ Prof. Iliceto S,Dr.ssa Alida LP Caforio◦ Dott. L Cacciavillani, A Marzari, CCU◦ Dott. L Badano, C Cucchini, C Sarais, M Perazzolo-Marra (Lab. Eco, CMR)◦ Dott. GB Isabella, M Napodano, M Panfili, G Tarantini (Lab. Cat.)

U.O. Cardiochirurgia◦ Prof. Gerosa G, ◦ Dott. A Gambino, G Toscano (Unità Trapianti)

Patologia cardiovascolare◦ Prof. Thiene G, Prof. C Basso◦ Prof. A Angelini (Unità Patologia dei Trapianti)

Dipartimento di Medicina U.O. Ematologia e Immunologia Clinica◦ Prof. G Semenzato ◦ Dott. F Cinetto, Dott. F Tartaro, Dott. R Marcolongo


RingraziamentiRingraziamenti

MonocyticMonocytic--Macrophagic System Macrophagic System Activation and MyocarditisActivation and Myocarditis


LL’’effettore: effettore: il Sistema Monocitoil Sistema Monocito--MacrofagicoMacrofagico Accumulo di macrofagi‐monociti attivati (formazione di granulomi,

attivazione aspecifica citochinica o specifica Th mediata)

Secrezione di sostanze con azione biologica paracrina ed endocrina

diversificata (chemiotattica, fibrosante, immunomodulatoria,...)

Produzione di ROS e altri mediatori citotossici


LL’’ospite: il cuoreospite: il cuore

Edema flogistico e accumulo cellulare: effetto massa;

Produzione di fattori chemiotattici: infiltrato di accompagnamento

(eosinofilo, linfocitario, neutrofilico)

Danno da radicali liberi (innocent‐bystander damage)

Produzione di citochine miocardio‐deprimenti (effetti funzionali)

Rimodellamento tissutale (fibrosi interstiziale o sostitutiva)


Alterazione del trofismo e della funzione dei tessuti cardiaci Alterazione del trofismo e della funzione dei tessuti cardiaci (functio lesa):

Miocardio di conduzione e di lavoro: aritmie, disfunzione ventricolareEndocardio: valvulopatie infiltrative, endomiocardiofibrosiPericardio: pericardite costrittiva, versamento pericardico


LL’’ospite: il ospite: il cuorecuore

Principali malattie con proliferazione e/o Principali malattie con proliferazione e/o attivazione macrofagicaattivazione macrofagicaMalattie infettiveMalattie infettive:‐ TBC e Mycobatteriosi atipiche‐ Toxoplasmosi e Leishmaniosi‐ Brucellosi ‐ Virus (CMV, EBV)‐Micosi

Malattie disimmuniMalattie disimmuni:‐ Sarcoidosi‐Miocardite autoimmune a cellule giganti‐Miocardite in corso di connettivite o auto‐infiammazione sistemica (es: reumatoide)‐ Immunodeficienze congenite o acquisite‐Miocardite da ipersensibilità

Sindrome iperferritinemica:Sindrome iperferritinemica:‐ Sindrome da attivazione macrofagica (auto‐inflammatory and auto‐immune diseases)‐ Linfoistiocitosi emofagocitica (virus‐associated, immunodeficit congenito o acquisito)

Istiocitosi e altre forme neoplastiche:Istiocitosi e altre forme neoplastiche:‐ Istiocitosi a cellule di Langherans‐ Sarcoma istiocitico‐ Leucemia mielo‐monocitica acuta o cronica‐Malattia di Chester‐Erdheim

TesaurismosiTesaurismosi :‐Malattia di Gaucher‐Malattia di Nieman‐Pick‐ Tesaurismosi (malattia di Farber, oxalosis, gotta)

Corpo estraneo:Corpo estraneo:‐ Interventi di chirurgia cardiaca (reazioni locali)‐ Embolizzazioni di cotone, talco, silicone


SARCOIDOSIPatologia granulomatosa multi‐sistemica ad etiologia

sconosciuta, caratterizzata da un frequente coinvolgimento polmonare.

PATOGENESIGranuloma: espressione di un processo di flogosi cronica caratterizzato dall'accumulo di macrofagi, derivati dalla migrazione tissutale ed attivazione dei monociti, associati a linfociti, prevalentemente T CD4+.

INFILTRATO GRANULOMATOSO: DIAGNOSI DIFFERENZIALE

SARCOIDOSI ACUTA

Autolimitantesi

MALATTIA SISTEMICA

LIFE‐THREATENING

QUALE SARCOIDOSI ?!?

MANIFESTAZIONI CLINICHE Manifestazioni sistemiche aspecifiche: febbre, astenia, calo ponderale, sudorazioni notturne, inappetenzaSegni e sintomi d’organo: polmone, cute, articolazioni, midollo, SNC, rene, etc.

POLMONE (90%)Coinvolti linfonodi, parenchima, vie aeree. Frequente riscontro occasionale in corso di RxT

SINTOMATOLOGIA aspecifica: dispnea, tosse, dolore toracico

DIAGNOSTICA: valutazione morfologica, funzionale ed istologicaHRCTPFR, DLCO, 6MWTBRONCOSCOPIA + BIOPSIA TRANSBRONCHIALE

CLASSIFICAZIONE DI SCADDING

ALTERAZIONI MORFOLOGICHECaratteristiche tipiche

Linfoadenopatia: ilare, mediastinica (paratracheale destra) bilaterale, simmetrica, ben definita

Noduli: micro noduli (2-4 mm, ben definiti, bilaterali); macronoduli (>5 mm coalescenti)

Distribuzione linfangitica: peribroncovascolare, subpleurica, setti interlobulari

Fibrosi

Opacità peri-ilari bilaterali

Predominanza ai lobi superiori e medi

Caratteristiche atipicheLinfoadenopatia: unilaterale, isolata, mediastinica anteriore e posteriore

Aree di consolidamento parenchimale: masse o noduli solitari

Cambiamenti fibrocistici: cisti, bolle, enfisema

Alterazioni pleuriche: chilotorace, emotorace, pneumotorace

ALTERAZIONI FUNZIONALIPFR: deficit restrittivo (rara componente ostruttiva concomitante)

DLCO: ridotto transfer del CO

6MWT: ridotta capacità di sforzo fisico per precoce desaturazione

CUTE 25‐30%APPARATO OSTEOARTICOLARE (25‐39%)OCCHIO 25‐85%METABOLISMO FOSFO‐CALCIO (10‐40%)MIDOLLO ED EMOPOIESI (40%)FEGATO, MILZA RENESNC (25% autoptico)STOMACO E INTESTINO

INTERESSAMENTO CARDIACO

5% SINTOMATICO

25% RISCONTRO AUTOPTICO(58% in Giappone)

3,7‐54,9% in vivo a seconda della metodica imaging usata

Diagnosi di sarcoidosi cardiaca: the great challenge

Non esistono criteri diagnostici standardizzati

Interessamento miocardico tipicamente “PATCHY” =1. possibilità elevata di falsi negativi alla BEM2. decorso pauci‐\a‐sintomatico con manifestazione clinica improvvisa o in

stadio avanzato di malattia

1. Linee guida Giapponesi (1993 2006):

(a) BEM positiva (MA: patchy = falsi neg)(b)Conferma clinica mediante combinazione di criteri maggiori e

minori (MA: gallio superato e RMN non contemplata

2. CRITERI WASOG 2014 (dai criteri U.S. National Institutes of Sarcoidosis + Consensus Heart Rhytm Society)

(a)BEM positiva(b)Istologia da sede non cardiaca + criteri clinici

Manifestazioni cliniche più frequenti1)Anomalia di conduzione ed aritmia2)Scompenso cardiaco congestizio3)Morte improvvisa

Progressione istologica:1)Edema2)Infiltrato granulomatoso3)Fibrosi (scar)

ll granuloma si localizza prevalentemente a livello del setto o della parete libera del ventricolo sinistro DISFUNZIONE CONTRATTILE

Frequente coinvolgimento del tessuto di conduzione

SIA LA MALATTIA CHE LA TERAPIA POSSONO CAUSARE ARITMIA!

EcoDoppler cardiaco: poco sensibile

1. Alterazione della motilità regionale2. Dilatazione aneurismatica3. Assottigliamento del setto (spt porzione basale94. Dilatazione Vsin5. Alterazione funzionale

Discriminare aumento PAPs e/o pressioni di riempimento ds secondario a fibrosi polmonare

POCO SENSIBILE NELLO STADIO INIZIALE… POCO SPECIFICO NELLO STADIO AVANZATO

Risonanza Magnetica CardiacaSTUDIO MULTIDIMENSIONALE

MORFOLOGICO FUNZIONALE

1) Discrimina pattern ischemico2) Individua sede tipica (settale)3) Edema (sequenza T2 pesata)4) Orienta la BEM

LATE ENHANCHMENT:a) Fibrosi

B) Edema marcato con aumento dello spazio interstiziale

1) Disfunzione contrattile 2) Insufficienza cardiaca3) Granuloma cuore ds vs sarcoidosi

polmonare

PET-TCOTTIMA VALUTAZIONE DELLA FLOGOSI:

up‐take di 18‐FDG da parte delle cellule del granuloma è > di quello dei miocardiociti

AUMENTATA CAPTAZIONE= GRANULOMADEFICIT DI CAPTAZIONE= SCAR … o COMPRESSIONE VASCOLARE DA FLOGOSI

MASSICCIA

A SECONDA DELL’UP‐TAKE E DELLO STATO DI PERFUSIONE CONSENTE DI STADIARE LA MALATTIA:1) cuore normale2) stadio iniziale3) malattia avanzata4) fibrosi

VALUTARE LA RISPOSTA ALLA TERAPIA:1) riduzione dell’uptake del granuloma2) miglioramento della perfusione con la regressione dell’edema

PET E RMN CARDIACA SONO RISULTATE PIU’ SENSIBILI NEL RICONOSCERE LA SARCOIDOSI CARDIACA RISPETTO AI CRITERI

GIAPPONESI REVISIONATI

Problemi:

1.Necessaria ESPERIENZA CLINICA PER INTERPRETARE IL DATO PET

2.REPERTI NON SEMPRE SOVRAPPONIBILI: piccole aree di LE non corrispondono ad alterata captazioni… e captazioni alterate in fase iniziale possono non corrispondere a LE

BIOPSIA ENDOMIOCARDICA

SI, NO, QUANDO!? DOMANDA APERTA… CONSIDERAZIONI:

1)Definizione istologica sec criteri internazionali, ma sensibilità limitata

2) Possibile evitarla se diagnosi istologica in altra sede e quadro clinico/imaging consistent con sarcoidosi

3) Se malattia cronica e pz immunosoppresso: rischio di miocardite virale!

QUALE TECNICA UTILIZZARE, CON QUALE PAZIENTE E

QUANDO!?

WORK-UP DIAGNOSTICO SARCOIDOSI CARDIACA

1) EcoDoppler Cardiaco2) RMN cardiaca3) Biopsia endomiocardica4) PET‐TAC

1. Diagnosi istologica (altra sede) di sarcoidosi sistemica e cronica2. ECG sec Holter POSITIVO (sempre ECG basale alla diagnosi)3. SINTOMI (sincope, palpitazioni, dispnea, astenia etc)

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

1. Cardiopatia ischemica (pattern RMN orienta)2. Altre miocarditi autoimmuni3. Miocardite virale4. Miocardite aritmogena del VDS

TERAPIA

TAKE HOME MESSAGES

1) Sarcoidosi cronica = malattia che può potenzialmente coinvolgere qualsiasi organo

2) Il coinvolgimento cardiaco, anche asintomatico, costituisce indicazione a posizionamento ICD per l’elevato rischio di aritmia fatale

3) Malattie Sistemica: perseguire approccio multidisciplinare

MIOCARDITE A CELLULE MIOCARDITE A CELLULE GIGANTIGIGANTIDefinizione (istologica) ed epidemiologia:Definizione (istologica) ed epidemiologia:‐Miocardite linfocitaria caratterizzata dalla presenza aggiuntiva di necrosi miocardica e cellule giganti multinucleate ed eosinofili (assenza di cellule epitelioidi o di granulomi)‐ Incidenza non nota (moto rara). Range di età 16‐70 anni (media quinta decade)‐M=F o F>M?‐Forma atriale isolata con esordio aritmico?

Patogenesi:Patogenesi:‐Ipotetica: fenomeno autoimmune T‐mediato scatenato da eventi infettivi (virus)


Clinica:Clinica: Insufficienza cardiaca ad esordio fulminante rapidamente progressiva Elevato burden aritmico: aritmie benigne e maligne Possibile ipercalcemia (attivazione di 25OH‐VitD, raro) 20% dei casi: associazione con timoma e miastenia (anziano!) o altre malattie autoimmuni/autoinfiammatorie (es: morbo di Behcet, connettiviti, IBD) Possibilità di recidiva su organo trapiantatoMortalità: sopravvivenza media dall’insorgenza dei sintomi 5,5 mesi (*)


* multicenter giant cell myocarditis treatment study group registry (Cooper et. al, NEJM, 1997)

MIOCARDITE A CELLULE MIOCARDITE A CELLULE GIGANTIGIGANTI

GCM su organo nativo

GMC suorgano trapiantato

DiagnosticaDiagnostica::‐Miocardite clinicamente sospetta rapidamente progressiva,

‐ Conferma e definizione istologica (BEM o biopsia chirurgica per impianto di VAD): sensibilità 68‐80% da ventricolo destro (classe Ib),

‐ CMR: burden infiammatorio e biopsia?

‐ DD con sarcoidosi e vasculiti (granulomi e CD4‐positività)




Approccio terapeuticoApproccio terapeutico::

‐ Terapia di supporto medica

‐ Terapia di supporto meccanica

‐ Terapia immunosoppressiva (lack of trials!)

‐ necessità di combo therapy! *

‐ fase di induzione e di mantenimento *

‐mantenimento immuno‐soppressivo post‐HTx e trattamento delle recidive!

* Kandolin R, Lehtonen J, Salmenkivi K, et al. Diagnosis, treatment, and outcome of giant‐cell myocarditis in the era of combined immunosuppression. Circ: Heart Fail. 2013


NO ALL’ACCANIMENTO TERAPEUTICO

L’esperienza di Padova:

5 PAZIENTI (3 M e 2 F)‐ 2 in remissione con I.S. convenzionale‐ 3 trapiantati (HTx):

1 exitus per infezione opportunistica (toxoplasma)1 recidiva su organo trapiantato, remissione con Rituximab*1 in remissione primaria stabile


(*Toscano G., Marcolongo R., Rituximab in recurrent idiopathic GCM after HT, Transplant International, 2014)


Definition of myocarditisDefinition of myocarditis

European Heart Journal doi: 10.1093/eurheartj/eht210

Diagnostic criteria for clinically Diagnostic criteria for clinically suspected myocarditissuspected myocarditis

Diagnostic criteria and proposed Diagnostic criteria and proposed diagnostic approach for clinically diagnostic approach for clinically suspected myocarditissuspected myocarditis


Hemodinamically unstable Hemodinamically unstable myocarditismyocarditis


Conventional medical Conventional medical treatment in myocarditistreatment in myocarditis


Immunosuppressive Immunosuppressive therapy in myocarditistherapy in myocarditis


C.E. donna di 36 annidi 36 anni

ACUTE MYOCARDITIS: DIAGNOSTIC AND MANAGEMENT PROTOCOL*

Clinically Suspected Myocarditis

Haemodynamically stable Preserved LV function

No eosinophiliaNo significant rhythm or

conduction disturbancesNot associated with systemic immune disease

History, Examination, ECG, Echo, Laboratory tests: Troponin, CRP, ESR, Blood Cell Count, BNP, CMR; if Available, Serum Cardiac Autoantibodies

Consider coronary angiography and EMBNo coronary disease

General Supportive Therapy

Haemodynamically unstable, Decreased LV Function,Cardiogenic Shock

Pharmacological & if needed Mechanical support (ECMO, LVAD/Bi-VAD, Bridge to heart transplant or to

recovery)

Lymphocytic Giant cell, Eosinophilic, Sarcoidosis, associated with

systemic autoimmune disease

General Supportive Therapy Immunosuppression if unresponsive

& virus negative EMBImmunosuppression if infection negative EMB

*Caforio ALP, Pankuweit S et al. Eur Heart J. 2013 Jul 3. PMID: 23824828

CUTE (25-30%)Lesioni cutanee aspecifiche: macule, papule o placche, isolate od in cluster, In particolare in sede di tatuaggi o cicatrici pregresse.

L’eritema nodoso (10%): panniculite settale aspecifica, che determina noduli rilevati eritematosi, dolenti, in genere localizzati sulla faccia anteriore delle gambe, in prossimità di articolazioni gonfie e dolenti ‐presentazione acuta, ‐risoluzione spontanea dopo circa 3‐6 settimane ‐donne giovani di origine europea, portoricana e messicana. La lesione écausata da una.

Il lupus pernio: lesioni cutanee rilevate, indurite e violacee, tipicamente al volto (naso, guancia, labbro, orecchio). Può evolvere con erosione dei tessuti ossei e cartilaginei sottostanti.‐malattia cronica ‐localizzazione extrapolmonare‐donne afroamericane.

TC TB con mdcTORACE

Voluminosa formazione espansiva al lobo superiore di sinistra estesa con diametri di 70x65x76 mm con sviluppo peri‐bronchiale maggiormente rappresentata sul margine mediale. Tessuto solido coinvolge anche le diramazioni bronchiali per la base sinistra senza evidenza di addensamento parenchimale eccetto per alcune nodulazioni la maggiore con diametro di circa 8 mm in perilare.

Multiple formazioni linfonodali con carattere di sospetto per localizzazione di malattia sono apprezzabili anche alla finestra aorto‐polmonare,in sede sotto‐carenale e in sede perilare a destra.

Tessuto solido avvolge le diramazioni bronchiali di destra con disomogeneo addensamento parenchimale e nodulazioni solide multiple distribuiti a tutti i lobi, la maggiore al lobo medio di circa 10 mm di diametro. maggior area di disomogeneo addensamento parenchiamale di descrive in regione apicale dx con diametro di circa 3 cm. non falde pleuriche.

Alcune formazioni linfonodali aumentate di dimensioni sono apprezzabili anche in sede ascellare, la maggiore a destra con diametro di circa 25 mm.

ADDOME:

Non evidenti lesioni focali epatiche. Pervia la vena porta. Non dilatate le vie biliari. La milza presenta diametro polo‐polare di circa 13 cm. non alterazioni di rilievo a carico di surreni, reni pancreas. Aorta di calibro regolare. Formazioni linfonodali aumentate di dimensione sono apprezzabili anche in sede iliaca esternane inguinale. non versamento libero.

CLASSIFICAZIONE DI SCADDING: tradizionalmente, il coinvolgimento polmonare viene descritto secondo la classificazione di Scadding che distingue tra (1) interessamento linfonodalemediastino isolato, (2) interessamento linfonodale mediastino e interstiziopatia polmonare, (3) interstiziopatia polmonare in assenza di interessamento linfonodale, (4) fibrosi polmonare. In realtà, i primi tre quadri polmonari non rappresentano un rigido continuum patologico, potendosi riscontrare indifferentemente all’esordio di malattia.

1. Linee guida Giapponesi (1993 2006):

(a) BEM positiva (MA: patchy = falsi neg)(b) Conferma clinica mediante combinazione di criteri maggiori e minori

(MA: gallio superato e RMN non contemplata

2. CRITERI WASOG 2014 (dai criteri U.S. National Institutes of Sarcoidosis + Consensus Heart Rhytm Society)

(a)BEM positiva(b)Istologia da sede non cardiaca + criteri clinici

FATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI:

‐Classe funzionale NYHA‐Volume telediastolico Vsin‐Tachicardia Ventricolare sostenuta‐Late Enhancement alla RMN cardiaca‐Flogosi miocardica alla PET

• Upgrade dell’I.S. (post 1a recidiva di GCM asintomatica a 3 mesi): • Globulina anti-timociti (ATG) di coniglio: infusione e.v. plus Cyc-A, everolimus,

micofenolato mofetile e prednisone• Remissione (non recidive per 5 mesi), • Seconda recidiva prolungata a 9-10 mesi post-Htx, • Terza recidiva prolungata a 13-18 mesi,

• Deterioramento della funzione ventricolare, trombosi apicale, frequenti ectopie ventricolari

• Rituximab (anti-CD20 MoAb) su ciclosporina, everolimus, micofenolato mofetile e prednisone per 4 settimane consecutive, poi ogni 4 mesi come terapia di mantenimento

• FE Vsin migliorata, scomparsa di trombosi del Vsin, riduzione del burden aritmico, alla BEM non segni istologici di recidiva o rigetto, con paziente asintomatica



Presentazione caso Dott. Giacomo Malipiero Dott.ssa ... · PDF fileGiovedì 26 MAGGIO...

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