Pisa, 24 Marzo 2007 Policitemia vera Antonio Azzarà Divisione di Ematologia Dipartimento di...

Pisa, 24 Marzo 2007

Policitemia vera

Antonio Azzarà

Divisione di

Ematologia

Dipartimento di Oncologia, dei Trapianti e

delle Nuove Tecnologie in Medicina

Università di Pisa

Malattie mieloproliferative croniche( WHO)

Policitemia vera

- Leucemia mieloide cronica

- Leucemia cronica neutrofilica

- Leucemia cronica eosinofilica

- Sindrome ipereosinofilica

- Sindromi mieloproliferative croniche (S.M.C.) Ph-

- Malattie mieloproliferative croniche non classificabili

Antonio Azzarà, Pontedera, Marzo 2007

S. M. C. Ph-

Policitemia vera

- Policitemia Vera (PV)

- Trombocitemia Essenziale (TE)

- Mielofibrosi Idiopatica con Metaplasia Mieloide (MFI)


S. M. C. Ph- : Disordini clonali?

Policitemia vera

Secondo un “dogma” di molti autori, PV, TE, MF “sarebbero” disordini clonali di cellule staminali emopoietiche multipotenti.

Tuttavia

Studi di clonalità (in donne doppio-eterozigoti x HUMARA) dimostrano che

- il 20-22% di PV e TE NON SONO DISORDINI CLONALI!

- il 20-30% di normali > 60 aa MOSTRA ASPETTI CLONALI!- in corso di PV c’è un incremento di HB pari al 20-30%, che può essere

causato da un piccolo clone con minor propensione alla apoptosi e maggior capacità alla produzione di G. R.

(Ferraris AM, Blood, Ottobre 2004)


S. M. C. Ph-La diagnosi non è sempre facile

Policitemia vera

- Mimesi tra di esse e con patologie “non clonali”

- Mancanza di marcatori diagnostici specifici

- Basi molecolari ancora poco conosciute

- Sovrapposizione di aspetti clinici e laboratoristici

- La revisione di studi relativi a MFI ha dimostrato che il 10% sono PV

- La revisione di studi relativi a TE ha dimostrato molti casi di PV

- PV può presentare leucocitosi isolata o trombocitosi isolata

- MFI può presentare trombocitosi isolata

Tanto è vero che


Cosa hanno in comune le S. M. C. Ph- ?

Policitemia vera

- Coinvolgimento di un progenitore emopoietico multipotente

- Dominanza del clone trasformato sugli altri progenitori

- Iperproduzione di elementi circolanti in assenza di stimoli identificabili

- Formazione di colonie in vitro in assenza di fattori di crescita

- Midollo ipercellulato

- Iperplasie e displasia megacariocitaria

- Anomalie cromosomiche (1,8,9,13,20)

- Diatesi trombotica ed emorragica

- Emopoiesi extramidollare

- Trasformazione in leucemia acuta

- Sviluppo di fibrosi midollare


Possibili Marcatori nella Diagnosi differenziale in S. M. C. Ph-

Policitemia vera

1) Iperespressione di PRV-1

2) CD34+ circolanti (Barosi, Blood, 2000) - Incremento sicuramente accertato (> 15 x 106/L) in paz con MFI (x incremento delle

proteasi per degradazione di SDF-1 e CXCR4 e non PV e TE

3) Ipo-espressione di Mpl (recettore per la trombopoietina) - Rilevata inizialmente in PV, ma successivamente osservata anche in TE e MFI.

4) ricombinazione mitotica somatica del Cromosoma 9p - E’ presente in 1/3 di paz PV e 1/3 di paz con MFI.

- in corso in studio policentrico (Pavia, Basilea, Cambridge).


Policitemia vera

PRV-1 (Policytemia Rubra Vera)-1 : alterazione di un gene che codifica per una proteina della membrana dei PMN con funzione recettoriale? proliferativa? di adesione?

La sua overexpression correla con mutazione,rispetto a Wild Type JAK2, di

JAK2V617F

Tuttavia…JAK2V617F è positivo nel 50% delle Mielofibrosi ( range 35-95% con 20% omozigote)

JAK2V617F è obbligatorio nelle forme di Mielofibrosi evolute post PV:

mutaz eterozigote si associa a + alti livelli di Hb

mutaz omozigote si associa a + splenomegalia


Possibili Marcatori nella Diagnosi differenziale in S. M. C. Ph-

Inizialmente ritenuto diagnostico (Temeric, Blood 2000; Klippel, Blood 2003; Cilloni, Blood 2004)

PRV-1

Policitemia vera


Possibili Marcatori nella Diagnosi differenziale in S. M. C. Ph-PRV-1 e JAK2V617F

Oggi NON ritenuto diagnostico (Passamonti, Brtitish Journal of Haematology, 2004)

- Valori medi in PMN periferico: 2.2 (range 0.03-41: distribuzione NON gaussiana)

- Distingue tra normale e Malattie mieloprol., ma con ampio overlapping della Deviazioni Standard

- Valori alti in: PV, TE, MFI, SMDS, LMC e stati FLOGISTICI /REATTIVI (reaz. Allerg.!!)

- La sua assenza NON esclude diagnosi di PV

- E’ un marcatore di attivazione? (ma allora più utile e più semplice F.A.L.)

Definizione **

Policitemia vera

Malattia mieloproliferativa cronica caratterizzata da - un elevato rischio di complicanze vascolari- variabile incidenza di progressione verso

mielofibrosi - variabile incidenza di progressione verso

leucemia mieloide acuta

** Sessione Educazionale SIE, Ottobre 2003

** Educational Session ASH, Dicembre 2003

** Corso Residenziale SIE-SIES (Acc.Naz.Med.) Febbraio 2004

Non tiene conto della linea cellulare coinvolta, perché tutte e tre possono esserlo


“Complicazioni” terminologiche

Policitemia vera

- Il termine “Policitemia” è inidoneo e impreciso se:

la proliferazione è solo a carico della linea rossa (il che rientra nei criteri diagnostici obbligatori!)

- Il termine “Policitemia Vera” è più idoneo se:

la proliferazione è anche a carico della linea granulocitaria e/o piastrinica (il che però non rientra nei criteri diagnostici obbligatori!)

- Il termine “Policitemia Rubra Vera” (vero incremento delle cellule della linea rossa ) è più idoneo ma :

descrive tutte le forme (anche secondarie) di ERITROCITOSI **

**N.B. ASSOLUTE (Escludendo le ERITROCITOSI RELATIVE, cioè le pseudo-eritrocitosi:

diuretici, emoconcentrazione da ipersudorazione, stress ecc.)

Mieloproliferazione cronica: quali linee?


1) Eritrocitosi Secondaria

Policitemia vera

Congenita

- Emoglobina mutata, ad alta affinità per l’ossigeno

- Difetto congenito di 2,3-diphospoglycerato

- iperproduzione autonoma di EPO

Acquisita

- Ipossiemia arteriosa *(fumo, altitudine, cardiopatia cianogena, pneumopatie croniche)

* N.B. la saturazione arteriosa d’ossigeno può abbassarsi SOLO DI NOTTE (come documentato nel 20% di paz. con apnea notturna, in particolare se obesi)

- Patologie renali (neoplasie, idronefrosi, stenosi arteria renale, trapianto)

- Patologie endocrine (neoplasie surrenali)

- Altre neoplasie (cerebellare, bronchiale, uterina)

- Iatrogena (uso di androgeni anabolizzanti, “doping” con EPO )

- Epatopatie (epatoma, cirrosi, epatite)


3) Eritrocitosi Idiopatica

Policitemia vera

2) Eritrocitosi Primitiva

Congenita

Mutaz. del recettore dell’EPO

Gruppo eterogeneo di pazienti che non hanno alcun criterio per essere inseriti nei casi di EP o ES

Pertanto

Se la proliferazione è solo a carico della linea rossa e sono state escluse forme secondarie

Il termine più corretto dovrebbe essere

ERITROCITOSI PRIMITIVA ACQUISITA


Acquisita

Policitemia Vera

Policitemia vera

PatogenesiIperpalsia generalizzata del midollo osseo, con espansione prevalente della linea eritroide

INDIPENDENTE dal fattore di crescita fisiologico (EPO).

Alcuni dati sperimentali dimostrano che:

1) i progenitori eritroidi sono ipersensibili ad altri fattori di crescita:

-GM-CSF

-IL-3, Insulin-like growth factor (IGF-1) che agisce in parte come soppressori di apoptosi,

-trombopoietina (TPO)

2) i precursori eritroidi esprimono intensamente la proteina anti-apoptotica bcl-xL

3) anche le cellule eritroidi più mature (che di norma non lo fanno) esprimono bcl-xL

PERTANTOLa patogenesi potrebbe essere identificata in una

Intrinseca “resistenza” cellulare ai fisiologici meccanismi di apoptosi


Policitemia vera

Epidemiologia- INCIDENZA: In Europa e in USA: 2,3 per 100.000 per anno - ETA’ MEDIA: 60 aa - SESSO: Lieve prevalenza nei maschi rispetto alle femmine (1,2:1)

Sintomatologia- Prurito generalizzato (dopo bagno caldo) 46%- Episodi trombotici inusuali (vena porta, syndrome di Budd-Chiari ecc.) 10%- Eritromelalgia (acrocianosi,, eritema) 3%- Cefalea occ.- Disturbi neurologici e parestesie periferiche occ.- Disturbi visivi occ.


Policitemia vera Criteri diagnostici - 1

Maggiori

- Massa eritrocitaria aumentata ( > 36 ml/Kg uomini, > 32 ml/Kg donne)

- Normale saturazione d’ossigeno arteriosa (> 92%)

- Splenomegalia

Minori

- Leucocitosi > 12 x 109/l

- Trombocitosi > 400 x 109/l

- Indice di F.A.L > 100

- Valori di Vit B12 > 900 pg/ml e di “unsatured B12 – binding capacity” > 2200 pg/ml

Diagnosi se 3 maggiori o, se non splenomegalia, 2 maggiori + 2 minori

Policythemia Vera Study Group (Br J Haematol, 1971; Semin Hematol, 1986; Clin Haematol, 1998)


Maggiori

A1. Massa eritrocitaria aumentata : > 25% del valore medio normale atteso (rispetto a formule che tengono conto di peso e altezza, valide per il 98% dei maschi e per il 99% delle femmine. L’espressione in ml/Kg è inadeguata per i soggetti obesi, perché il tessuto adiposo non contribuisce in

modo proporzionale al volume ematico) o Ht > 60% per uomini e 56% per donne

A2. Assenza di cause di eritrocitosi secondaria

A3. Splenomegalia palpabile

A4. Marker di clonalità (ad es. anomalia cariotipica midollare)

Minori

B1. Trombocitosi > 400 x 109/l

B2. Leucocitosi neutrofila > 10 x 109/l ( > 12 x 109/l nei fumatori )

B3. Splenomegalia ecograficamente dimostrabile

B4. Caratteristica crescita delle BFU-E o ridotta EPO sierica

Diagnosi : A1+A2 (obbligatori) + uno degli altri due maggiori

Oppure : A1+A2 (obbligatori) + due dei criteri minori

Criteri “modificati” proposti per la diagnosi di PV (Pearson, 2000)



Maggiori

A1. Massa eritrocitaria aumentata > 25% del valore normale (studio cui avviare con Hb >

18,5 gr% se maschi e > 16,5 gr% se femmine)

A2. Esclusione di eritrocitosi secondaria ( pertanto A2. = livelli di EPO NON elevati)

A3. Splenomegalia palpabile

A4. Anomalie genetiche : trisomia 1,8,9; delezione 13q e 20q (circa il 20% di PV alla diagnosi )

A5. Incremento della crescita di colonie eritroidi in vitro ( metodica complessa!! )

Minori

B1. Trombocitosi > 400 x 109/l

B2. Leucocitosi neutrofila > 10 x 109/l ( > 12 x 109/l nei fumatori )

B3. Biopsia ossea: “panmyelosis and preminent erythroid and megacaryocitic proliferation”

B4. Ridotti livelli di EPO sierica

Diagnosi : A1+A2 (obbligatori) + uno degli altri tre maggiori

Oppure : A1+A2 (obbligatori) + due dei criteri minori

Criteri “modificati” dettagliati secondo WHO



Se A1 e A2 : ERITROCITOSI IDIOPATICA

Questa è la condizione più frequente nella popolazione normale (Ruggeri, Ann Intern Med, 2003)

Su 10.000 soggetti (18-65 aa) (Vicenza Thrombophilia and Atherosclerosis project):

Prima valutazione: 88 eritrocitosi; 99 trombocitosi;

Seconda valutazione: 35 eritrocitosi; 8 trombocitosi;

Dopo 5 anni di osservazione: 11 eritrocitosi idiopatiche; 3 PV; 4 TE;

(Secondo criteri PVSG)

Considerazioni



B4: Ridotti livelli di EPO sierica

Solo in PV (a parte le rarissime forme di mutazione del recettore x EPO) i livelli di EPO sono ridotti)

JAK2V617F detection and dosage of serum erythropoietin: first steps of the

diagnostic work-up for patients consulting for elevated hematocrit François Girodon, Eric Lippert, Pascal Mossuz, Irène Dobo, Nathalie Boiret-Dupré, Jean-François

Lesesve, Sylvie Hermouet, Vincent Praloran, Haematologica Marzo 2007; 92(03) 431-2

In 186 pz (con Ht >50 (m) e >48(f): applicati criteri diagnostici secondo PVSG, PVSG modif., WHO e correlati con JAK2V617F e livelli di Epo:

1. JAK2V617F + Epo bassa < 3.3 mU/ml

2. JAK2V617F + Epo normale > 3.3 mU/ml < 17.7 mU/ml

3. JAK2V617F - Epo bassa < 3.3 mU/ml

4. JAK2V617F - Epo normale > 3.3 mU/ml < 17.7 mU/ml

5. JAK2V617F - Epo alta > 17.7 mU/ml



1. JAK2V617F + Epo bassa

2. JAK2V617F + Epo normale

3. JAK2V617F - Epo bassa

4. JAK2V617F - Epo normale

5. JAK2V617F - Epo alta



JAK2V617F detection and dosage of serum erythropoietin: first steps of the

diagnostic work-up for patients consulting for elevated hematocrit F. Girodon et al. Haematologica Marzo 2007; 92(03) 431-2

Policitemia Vera

?

?

?

Eritrocitosi Secondaria

Solo per i gruppi 1 e 5 i due parametri hanno dimostrato di costituire valore predittivo positivo o negativo. Per tutti gli altri il valore predittivo positivo o negativo è stato fornito dalla esecuzione dello studio della massa eritrocitaria e dei test clonogenici “in vitro” (coltura delle colonie eritroidi endogene)



- Studio della massa eritrocitaria: di fatto, per lo più non eseguibile

Considerando che

- Test clonogenici “in vitro”: di difficile esecuzione e non routinari

*Mossuz P, Girodon F, Donnard M, Latger-Cannard V, Dobo I, Boiret N, et al. Diagnostic value of serum erythropoietin level in patients with absolute erythrocytosis. Haematologica 2004;89:1194-8.

- Dosaggio dell’EPO: i “cut off” indicati (< 3.3 mU/ml) sono ottenibili solo con un metodo sensibilissimo (ELISA)* capace di

discriminare il valore diagnostico di ogni singola mU/ml

I livelli di normalità dell’EPO: i valori di EPO forniti dai Laboratori

utilizzati routinariamente (8-21 mU/ml) NON sono in grado

di fornire alcun contributo diagnostico

La diagnosi di PV è tuttora gravata da notevoli difficoltà

Non esistono linee guida ma raccomandazioni

SalassoAl fine di mantenere Ht < 45%

(< 46% nei maschi; < 42% nelle femmine)

Policitemia vera Terapia - 1

Diagnosi di PVCriteri PVSG o WHO


Perché il primo provvedimento deve essere il Salasso

- Sopravvivenza (aa) 13,9 11,8 8,9- Evoluzione LA (%) 1,5** 10 13

**In quel 10% (13 pz!) che ha continuato con il solo salasso. 3,7% in tutti gli altri paz del braccio (134), che hanno nel tempo, inserito uso citostatici

ritenendo il salasso, dopo molti anni, insopportabile!! Luoghi comuni sfatati:

- Il salasso stimola ulteriore produzione di sangue? No!- Il salasso aumenta il rischio trombofilico, inducendo piastrinosi ? No!

(non è stata mai dimostrata correlazione con numero di Ptls, bensì con Ht)


PVSG-01, USA, (1986)431 paz follow-up 18 aa Salasso Salasso + 32P Salasso + alchilanti


Salasso



Se salassi non tollerati o eccessivi, o segni di progressione mieloproliferativa (splenomegalia, leucocitosi e trombocitosi) o alto rischio trombotico

Terapia citoriduttiva


Come si computa il rischio trombotico?


Stratificazione dei fattori di rischio per complicazioni trombo-emorragiche (Tefferi, Am J Med, 2000)

Stratificazione del rischio

età > 60 aa o storia di pregressa trombosi

Fattori di rischio cardiovascolare*

Trombocitosi estrema**

Basso No No

Intermedio No Sì

Alto Sì -

* Ipertensione, ipercolesterolemia, diabete, fumo, cardiopatia congestizia** N° di piastrine > 1,5 x 109/mL: è un fattore di rischio emorragico, mentre non è certo

che sia un fattore di rischio trombotico


Quale terapia citoriduttiva


- Hydroxiurea (HU)

- Busulfano

- Pipobromano (Vercyte)

- 32P Fosforo Radioattivo

- Alfa-Interferon

- Anagrelide



Incidenza di trasformazione leucemica riportata in letteratura in pazienti con PV trattati per lunghi periodi varia notevolmente!!! : da 1% (West, 1987) a 14% (Najean, 1997)

Conosciamo veramente il rischio leucemogeno?

Hydroxiurea (HU)

PVSG (1996) 51 paz follow-up 15,3 aa Salasso PVSG-01 Hydroxiurea Signif.

- Morti totali 55,2% 39,2% ns- Evoluzione MFI 12,7% 7,8% ns

- Evoluzione LA 3.7% 9.8% ns




Busulfano, 32P

EORTC (Br J Cancer,1981) 293 paz follow-up medio 8 aa

32P Busulfano Signif.

- Sopravvivenza a 10 aa 55% 70% 0.02

- Morti per causa vascolare 18% 5% nr

- Evoluzione LA 2% 1,4% n.s.




Najean (Blood 1997) 292 paz follow-up 16 aa Pipobromano Hydroxiurea Signif.

- Sopravvivenza a 14 aa 70% 70% ns- Evoluzione MFI 17% 2,1% 0.03- Evoluzione LA 10% 10% ns

Pipobromano (Vercyte)


Passamonti (Haematologica, 2003) 52 paz (< 50 aa) follow-up medio 15 aaTrattati con Pipobromano

- Sopravvivenza a10 aa: 91%; a 15 aa: 83%; a 20 aa: 62%- Evoluzione MFI a10 aa: 4%; a 15 aa: 10%; a 20 aa: 10%- Evoluzione LA a 10 aa: 0%; a 16 aa: 7% ; rischio cum. a 20 aa: 15%



Interferon- αSopprime la proliferazione dei progenitori emopoietici

Inibisce PDGF, TGF-β ed altre citochine coinvolte nello sviluppo di MFI.

- Non è leucemogeno e non è teratogeno- E’ in grado di ridurre l’ematocrito < 45% senza necessità di salassi in circa il

50% dei casi- E’ in grado di ridurre il volume splenico nel 77%- E’ in grado di ridurre il prurito in modo significativo- L’uso è gravato dagli effetti collaterali (flu-like syndrome, alopecia, anoressia)- 1 paziente su 5 (in alcuni studi 1 su 3) abbandona la terapia

- N.B. Ufficialmente non c’è “Indicazione” per la prescrizione

Non esistono studi controllati. Dati emergenti da una review su esperienze cumulative relativi a 279 paz in 16 studi. (Lengfelder, Ann Hematol, 2000)




AnagrelideInterferisce con la maturazione dei progenitori piastriniciInibisce l’aggregazione piastrinica, ma a dosaggi elevati

- Non è risultato leucemogeno e non ha indotto danno cromosomico- E’ in grado di ridurre il numero di piastrine nel 66%- E’ in grado di ridurre il volume splenico nel 32%- L’uso è gravato dagli effetti collaterali (cardiaci, circolatori)- NON prescrivibile in gravidanza- N.B. Ufficialmente non c’è “Indicazione” per la prescrizione

Non esistono studi controllati. Dati emergenti da un update su esperienze cumulative su: 113 paz con PV (Petitt, Sem Hematol, 1997); 684 su 1618 com mpc valutati x efficacia e 1379 su 2251 valutati x sicurezza (Fruchtman, Blood, 2002)





Su 1638 pazienti : 24 L.A.M (1.3%) con mediana 8 aa da diagnosi

Quali fattori sono risultati essere indice di rischio dopo 6 aa:

- Splenomegalia? : No- N° delle piastrine? No- Durata della malattia dalla diagnosi? No- Numero e frequenza dei salassi: No- Sesso? : Sì (femmine)- Età? : Sì > 70 aa- Livello di colesterolo: Sì (bassi livelli: ma è indicatore di patologia)- Terapia citoriduttiva effettuata: Sì (in relazione al tipo di terapia)

Che informazioni ha fornito lo studio ECLAP(European Collaboration on Low-dose Aspirin in Polycytemia)


ECLAP e terapia citoriduttiva


Quali terapie citoriduttive sono risultate associate di rischio leucemico dopo 6 aa?

- Hydroxiurea : No (valutati 793 pazienti! = 48.4%)- Interferone : No (valutati 64 pazienti = 3.9%)- Vercyte : Si (valutati 106 pazienti = 6.5%)- Busulfano : Si (valutati 61 pazienti = 3.7%)- 32P : Si (valutati 44 pazienti = 2.7%)



Ma, attenzione!!

Hydroxiurea da sola non sembra aumentare il rischio(Considerando che il rischio evolutivo intrinseco NON è zero)

Il rischio è elevato se il paziente ha assunto il precedenza 32P (14%) (Najean, Blood, 1989, 461 pazienti, follow-up 16 aa )

Il rischio è decisamente evidente se il paziente ha assunto in precedenza Busulfano (fino al 30% !)

(Nielsen, Am j Hematol, 2003, 83 paz follow-up di 10,5 aa)

ECLAP e terapia citoriduttiva


Terapia antiaggregante


- Chiaro effetto protettivo per trombosi (p < 0.02 vs placebo)

- Chiaro effetto protettivo per embolia (p < 0.01 vs placebo)

- Nessun incremento del rischio emorragico (evidenziato da precedenti studi: PVSG-05, Semin Hematol, 1986), dove il dosaggio di ASA era di 900 mg/die! )

Che informazioni ha fornito lo studio ECLAP(European Collaboration on Low-dose Aspirin in Polycytemia)

Su 1638 pazienti, 518 randomizzati in 2 bracci (ASA 100 mg vs placebo) - escludendo chi aveva chiare controindicazioni (ulcera, sindromi emorragiche ecc.)- includendo, per motivi etici, chi aveva chiare indicazioni (pregresso ictus, IMA, tromb.)



- pazienti con età < 65 aa senza pregressa trombosi : Rischio basso

Che informazioni ha fornito lo studio ECLAP-1

- pazienti con età < 65 aa con pregressa trombosi : Rischio intermedio- pazienti con età > 65 aa senza pregressa trombosi : Rischio intermedio

- pazienti con età > 65 aa con pregressa trombosi : Rischio alto

(Barbui, ASH 2003)

Stratificazione dei fattori di rischio trombotico




Mortalità totale: 164 pz (10%)

Eventi trombotici totali : 226 (13.8%)

Eventi trombotici maggiori : 145 (8.85%)

Eventi trombotici fatali : 67 (4,1%)

follow-up : 4393 persone-anno (mediana 2.8 anni)

Di Nisio M et al. (ECLAP investigators), The haematocrit and platelet target in polycythemia vera. Br J Haematol. 2007 Jan;136(2):249-59




In analisi multivariata tempo-dipendente, l’ematocrito (valutato nel range of 40-55%) NON era associato con la comparsa di eventi trombotici, né a mortalità, né a progressione ematologica nella popolazione studiata.

Un elevato numero di piastrine era associato ad una più bassa frequenza di progressione in leucemia acuta o mielofibrosi, mentre NON è stata osservata alcuna correlazione significativa con gli eventi trombotici, o con la mortalità





….I nostri risultati non indicano alcun impatto significativo dell’ ematocrito (<55%) e del numero delle piastrine (<600 x 109/l) sulla prognosi dei pazienti affetti da PV trattati con terapie convenzionali...


Quello che non ti aspetti….



Soggetti ipertesi avevano un modesto non significativo aumento del rischio di trombosi arteriosa mentre questo rischio era significativamente aumentato dal fumo (P=0.0120)

Pazienti con leucocitosi oltre15000/mmc, comparati con quelli numero di leucociti inferiore a 10000/mmc, avevano un significativo aumento del rischio di trombosi (P=0.0171) principalmente derivante da un aumento del rischio di infarto del miocardio (P=0.0127).

Landolfi R., Leukocytosis as a major thrombotic risk factor in patients with Polycythemia Vera.

Blood. 2006 Nov 14

Salasso (Ht target :< 45) + ASA low-dose

Policitemia vera Raccomandazioni Terapeutiche


Se salassi non tollerati o eccessivi, o segni di progressione mieloproliferativa

(splenomegalia, leucocitosi e trombocitosi) o alto rischio trombotico

Terapia citoriduttiva

Interferon-αIn pazienti con età < 50 aa

(indicazione?)

HydroxiureaIn paz con età > 50 e < 70 aa

Hu o Busulfano In pazienti con età > 70 aa

Policitemia vera “Work in progress”

- ASA 100 mg/di : di base a tutti (salvo chiare controindicazioni)?- I test di aggregazione piastrinica hanno ancora un razionale?

1) A proposito della diagnosi

- Salassi : Quale target x Ht? 45,50, 55? Sideropenia e QoL?

- Nella “storia di trombosi” quali eventi indicano effettivamente alto rischio, e quindi impongono terapia ?

- Quale terapia nelle donne in età fertile o in gravidanza?

- Lo studio della massa deve essere derubricato?- Livelli di Ht + Livelli di CD34 + Dosaggio Epo sufficienti?

2) A proposito della terapia non citoriduttiva

3) A proposito della terapia citoriduttiva

Pisa, 24 Marzo 2007

Policitemia vera

Antonio Azzarà

Divisione di

Ematologia

Dipartimento di Oncologia, dei Trapianti e

delle Nuove Tecnologie in Medicina

Università di Pisa

Pisa, Novembre 2004

Pisa, la nevicata del 1985

Policitemia vera


Paziente di sesso maschile, di anni 63, agricoltore. Valutato in altra sedeIn anamnesi: gastrectomia 17 prima per per ulcera peptica.

Due anni fa ricovero in ambito medico (dimesso con diagnosi di “stato sideropenico (sideremia 18; ferritina 6) in gastrectomizzato con insufficenza Repiratoria Cronica” . Discreto fumatore in passato (tuttora 10 sigarette/di.)

Caso Clinico

Antonio Azzarà, Pisa, Novembre 2004

Data G.R. Hb Ht (vn 50) VG MCH (27-33) GB PTLS

24/5/04 7.520.000 14,5 47 64 19 23.000 894.000

NON splenomegalia Assenza in circolo di

forme immature, eritroblasti, dacriociti

Conferma in altro laboratorio

26/5/04 7.370.000 13,6 49 67 18 23.800 836.000

MieloaspiratoCellularità: iperplastca. Frustoli: presenti. Serie megacariocitica iperplastica con aspetti

displastici. Alcuni elementi iperdiploidi. Serie bianca granulosa normorappresentata senza alterazioni morfologiche degne di nota. Serie eritroide iperplastica senza alterzioni morfologiche degna di nota.

CONCLUSIONI: non conclusiva per quesito diagnostico. Si consiglia determinazione bilancio del ferro ed elettroforesi delle emoglobine

Caso Clinico


Biopsia OsteomidollareCellularità 80%. Serie eritroide iperplastica, normomaturante.Serie mieloide normorappresentata, normomaturante.Serie megacariocitica notevolmente iperplastica, nella norma.Trama reticolinica nella norma. Riserve di ferro non apprezzabili. CONCLUSIONI: MIDOLLO CON IPERPLASIA ERITROIDE E MEGACARIOCITICA.

Confronto con i dati clinico-strumentali.

Cariotipo: 46 XY. negativa la ricerca del cr Philadelphia

Ricerca bcr/abl : amplificazione non riuscita

LMC?: escludibile: (Ph-) , assenza di forme immature (ma considerare le rare forme di LMC a neutrofili maturi o LMC Ph-)

MIF?: escludibile: assenza di fibrosi, splenomegalia, forme immature, dacriociti, eritroblasti

PV?: No per Hb e Ht NEI LIMITI DELLA NORMA (ma Massa Eritrocitaria non eseguita, Epo non dosata) (PV mascherata da sideropenia?) ; No per assenza di splenomegalia.Sì per leucocitosi e piastrinosi, ma considerare leucocitosi reattiva (flogosi respiratoria cronica) e piastrinosi reattiva (flogosi respiratoria cronica) o secondaria (carenza marziale)

TE?: Sì per criterio di PTLS > 600.000 e per esclusione di PV, MFI, SMDS NO se non escludibile piastrinosi secondaria (una delle prime tra queste

è la carenza marziale!)

Caso Clinico


17/6/04 Intrapresa terapia con Oncocarbide 2 c/di

Caso Clinico


Data G.R. Hb Ht (vn 50) VG MCH GB PTLS

1/7/04 7.060.000 13,7 45 64 19 16.000 760.000

13/7/04 7.180.000 14,5 48 67 20 18.400 152.000 ?

27/7/04 6.250.000 13,2 43 69 21 21.300 1263.000

17/8/04 6.170.000 13,4 45 73 22 16.600 533.000

18/9/04 5.440.000 13,4 44 81 25 16.800 872.000

17/10/04 5.280.000 14,3 47 88 27 19.800 1022.000

Oncocarbide 3 c/di

6/11/04 5.010.000 14,1 45 89 28 15.100 362.000

Pisa, 24 Marzo 2007 Policitemia vera Antonio Azzarà Divisione di Ematologia Dipartimento di...

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