Pap Test e HPV screening nell’era dei vaccini

Dr.ssa Francesca Maria Carozzi

Direttore S.S.Laboratorio Regionale HPV e Diagnostica Molecolare

Direttore f.f. Laboratorio Regionale Prevenzione Oncologica

ISPO – Firenze

Razionale

• Incidenza del cancro cervicale in Italia grazie all’attivazione dei programmi di screening è bassa (1.7/100.000) e nell’80% dei casi è associato ad HPV16 e HPV18

• Di conseguenza le donne vaccinate contro questi tipi virali: – Avranno un minor rischio di lesioni invasive e

preinvasive del collo dell’utero

– Il numero di lesioni rilevanti diminuirà ed anche il VPP del pap test per CIN2+

– I tipi virali HRHPV non 16/18 hanno minore probabilità di progredire verso il cancro e un tempo di trasformazione più lungo

Celebrazione Consensus Conference – Firenze- 5 Novembre 2015

1*step- 21 Maggio 2015- Workshop ONS/Gisci- Final Borgo

Pubblicazione documento finale 22 Aprile 2016

Screening : IARC individua 12 HPV oncogeni che casusano virtualmente tutti I casi di carcinoma cervicale

HPV 16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59

I vaccini attualmente utilizzati proteggono per 2 tipi ad alto rischio (HPV 16/18) che sono la causa di circa il 70% dei carcinomi

•…quindi nelle coorti vaccinate dal 2007 lo screening deve continuare , modificandosi

other HR HPV

HPV 16 e 18

La situazione Italiana

Presenza di un programma di screening

organizzato in forte evoluzione

Offerta gratuita di vaccinazione anti HPV

con modalità diverse nelle varie Regioni •Dati di adesione alla vaccinazione diversificati tra regioni e per classi di età e ASL

•Offerta vaccinazione a coorti di nascita diversificate per regioni , vaccinazione

nei maschi , vaccinazione in co-payment , evoluzione vaccini

•

è in atto il passaggio dallo screening basato sul Pap-test come test di screening

all'HPV test PNP : passaggio entro il 2018

Dati di estensione e adesione agli screening diversificati tra regioni e ASL

adesione

Raggiungimento dell’età di screening delle coorti

vaccinate contro l’HPV

1991

1992

2016-2017

dal 2018 1993

1994

1995

1996 – Vaccinate nel 12° anno

1997 – Vaccinate nel 12° anno

dal 2021

http://www.epicentro.iss.it/problemi/hpv/pdf/Aggiornamento_HPV_31122014.pdf

COPERTURE VACCINAZIONE HPV

(dati pubblicati 23 Febbraio 2017)

Tabella 1: Copertura vaccinale (%) per ciclo completo di vaccino contro l’HPV, per Regione e coorte di nascita. Italia, 2014.

Target primario

Offerta nel 12° anno

Strategie

diverse*

Target secondario

Offerta nel 15/16/18° anno

Coorte

2000

Coorte

1999

Coorte

1998

Coorte

1997

Coorte

1996

Coorte

1995

Coorte

1994

Coorte

1993

Coorte

1992

Coorte

1991

Valle d'Aosta 68,5 71,0 75,5 74,1 75,4 76,2 67,2 71,2 72,8 65,8

Piemonte 67,4 66,7 67,5 66,9 64,2 62,7 59,4 62,3 - -

Liguria 68,9 71,5 73,6 73,8 68,7 56,4 - - - -

Lombardia 74,5 75,0 67,5 64,7 - - - - - -

PA Trento 60,6 61,9 64,5 63,2 - - - - - -

PA Bolzano 30,9 27,7 27,2 26,7 28,7 - - - - -

Veneto 77,8 77,8 78,6 78,7 80,2 - - - - -

Friuli Venezia Giulia 68,3 68,7 72,3 72,6 71,2 68,7 69,9 68,0 - -

Emilia-Romagna 77,0 76,0 78,3 77,4 56,6 - - - - -

Toscana 82,0 82,3 82,1 83,8 78,9 74,9 76,1 65,5 - -

Marche 70,6 71,0 74,4 76,9 59,7 51,8 47,9 45,1 - -

Umbria 82,0 80,8 80,6 80,1 - - - - - -

Lazio 71,2 73,3 69,1 67,1 48,7 - - - - -

Campania 60,9 59,3 60,9 62,1 - - - - - -

Abruzzo 72,3 72,8 74,2 74,4 - - - - - -

Molise 79,2 73,8 68,9 69,5 65,0 - - - - -

Basilicata 80,0 80,6 80,5 82,4 86,8 77,7 78,4 81,6 72,3 73,7

Puglia 79,3 81,8 83,8 83,1 65,8 55,4 57,8 56,0 - -

Calabria 70,3 73,9 74,1 71,4 53,5 - - - - -

Sicilia 56,2 61,3 58,2 58,3 58,1 - - - - -

Sardegna 73,2 75,0 76,6 86,0 73,4 - - - - - *La coorte 1996 è stata target primario con offerta attiva in alcune Regioni, target primario con offerta su richiesta in altre, target secondario in altre ancora.

Fonte: CNESPS, ISS. Stato di avanzamento della campagna vaccinale per l’HPV: dati di copertura vaccinale al 31/12/2014 – Rapporto semestrale (dati aggiornati di tutte le Regioni).

La vaccinazione HPV oggi in Italia

20 – 35% di donne non effettua screening, la maggioranza dei

cancri occorre in queste donne.

Copertura vaccinale bassa

vacciniamo solo le più attente alla prevenzione,

che faranno regolarmente il test di screening da adulte

Copertura vaccinale alta (>85%)

vacciniamo anche chi non aderirà al programma di

screening o lo farà irregolarmente

Integrazione prevenzione primaria e secondaria

HPV types

Control Group

Study Group

(ALL) Study Group

(vaccine HR-HPV negative)

Study Group – (vaccine- HPV 16/18 negative)

p-value p-value p-value

HR-HPV

0,12 <0.01**

21.4% 16% 11,7.% 12%

HPV16

0.08 <0.01** <0.01**

6.7% 3.2% 0.0% 0.6%

HPV18

0.85 0.14 0.12

1.4% 1.6% 0.0% 0.0%

HPV 31,33,45

0.02* <0.01** 0.01*

6.5% 2,1% 0.0% 1.1%

HPV 16,18,31,33,45

<0.01** <0.01** <0.02**

12.8% 5,3% 0.0% 1.7%

HR-HPV no 16 e/o 18

0.56 0.02* 0.41

14.0% 12,2% 7.1% 11.4%

Comparison of HPV prevalence in Study (vaccine) vs Control Group at the second round of

cervical cancer screening (3 years after vaccination)

Three years after vaccination there is

not an increase in non-vaccine HPV

types * Statistically significant

** Highly Statistically significant

<0.01**

HPV types distribution in vaccinate women (25 y) according to HPV

status at enrollment vs not vaccinated 21,4

%

16,0

%

7,1

%

12,0

%

14,0

%

12,2

%

7,1

%

11,4

% 12,8

%

5,3

%

0,0

%

2,3

%

6,7

%

3,2

%

0,0

%

0,6

%

1,4

%

1,6

%

0,0

%

0,0

%

6,5

%

2,1

%

0,0

%

1,7

%

N O T V A C C I N A T E D * A L L V A C C I N A T E D * H R N E G V A C C I N A T E D * 1 6 / 1 8 N E G V A C C I N A T E D *

Any HR HPV HR HPV (no 16/18) HPV 16,18,31,33,45

HPV 16 HPV 18 HPV 31,33,45

*

*

* *

*

*

*

*

*

* *

* p<00.5

• Participants registered daily, for 14 days post-vaccination, solicited local

and systemic reactions, as well as unsolicited adverse events in a

developed ad hoc safety diary card

• 85.7% of women recruited in the study group completed and delivered

diary cards (one for each vaccine dose)

• No severe symptoms were registered.

• The safety and tolerability of the HPV-16/18 AS04-adjuvated vaccine in this sample of adult

women aged 25 did not differ much from that previously observed in a sample of preadolescents

Italian girls.

Sottogruppi a rischio variabile

Età di vaccinazione

Naive vs non Naive

Non naive con infezioni pregresse da tipi HPV diversi

Differenza nel numero delle dosi di vaccino

Estensione/adesione screening organizzato diversificati per regione

Coperture di vaccinazione diversificate per regione e classe di età

Tipo di vaccino (Cervarix, Gardasil, e che può variare anche

all’interno della stessa regione)

Come fare?

Consensus Conference

preparazione • Comitato Promotore (4 tecnici ONS e GISCi)

– Definizione obiettivi

– Organizzazione della conferenza

– Individuare i componenti del Comitato Tecnico Scientifico

– Individuare i componenti della Giuria

– Definire le domande da porre alla Giuria

• Comitato Tecnico Scientifico (17 esperti) – Valutazione efficacia vaccinazione

– Modalità implementazione programmi vaccinali in Italia

– Opportunità di modificare lo screening nella vaccinate

– Ricadute gestionali e organizzative della integrazione delle campagne di prevenzione primaria e secondaria

• Gruppo di Esperti – Ricerca, selezione e valutazione letteratura scientifica

sulle tematiche in oggetto

– Ha preparato una sintesi

– Ha individuato il Gruppo Tecnico

• Gruppo Tecnico – Revisioni sistematiche della letteratura

– Pooled analysis

1. Documento pre-consensus con

Razionale, domande e punti fermi

del dibattito, più sintesi delle

presentazioni fatte al workshop

Preparatorio

(Finale Ligure maggio 2015)

2. Revisioni sistematiche e pooled

analysis • Giuria (14 membri tra i quali 3 esperti del Ministero) – Ha letto le relazioni degli esperti (ricevute 1 mese prima della Consensus)

– Ha assistito alla presentazione e alla discussione delle relazioni durante la Consensus

– Ha discusso il documento preliminare di consenso presentato al termine dei lavori

– Ha nominato un comitato di scrittura che ha redatto il documento definitivo

•definire le migliori modalità di screening nelle ragazze vaccinate contro l’HPV

• i bisogni conoscitivi necessari per definire strategie di screening evidence-based.

Lo screening nelle donne vaccinate contro l’HPV

Obbiettivi Consensus Conference

ha individuato e definito definire le azioni centrali e locali da mettere in atto per

ottimizzare l’integrazione dei programmi di prevenzione primaria con quelli di

prevenzione secondaria nonché le attività di ricerca correlate per colmare le

conoscenze necessarie al cambiamento

Quesiti Consensus Conference

Consensus Conference

‘Lo screening nelle donne vaccinate contro l’HPV’

Domanda 1) Devono essere modificati i protocolli dei programmi di

screening all’arrivo delle coorti di donne vaccinate?

La Giuria risponde affermativamente con consenso pieno e ritiene che

protocolli di screening personalizzati (“tailored”) basati sullo stato

vaccinale possano essere ad un certo punto sostituiti da protocolli di

screening uniformi (“one size one fit”) quando la copertura vaccinale

abbia raggiunto livelli giudicati tali da considerare la circolazione nelle

donne delle infezioni da HPV16/18 (inclusi nei vaccini attualmente

utilizzati) praticamente trascurabile.

La Giuria ritiene altresì di dover ribadire che i test di screening

debbano continuare ad essere eseguiti nel contesto di programmi di

screening organizzati anche nelle donne vaccinate

Heterogenity in risk

Uno Screening personalizzato sulla base di un profilo di rischio individuale ?

Questo approccio può consentire il balance tra over-screening and underscreening

Domanda 2)

Se sì, quale politica appare la più efficace e operativamente

gestibile?

Strategia di screening personalizzata sulla base della singola persona;

fondamentale conoscere lo stato vaccinale e l’età di vaccinazione.

• una prevenzione più efficiente sulla singola persona;

• maggiori problemi organizzativi e comunicativi.

• Età importante per la probabilità di essere stata HPV-naive al momento

della vaccinazione

•Link con registri vaccinali (almeno per regione)

Tailored screening

VANTAGGI

• una prevenzione più efficiente (e in qualche caso efficace) sulla singola persona e in quanto tale più comprensibile dalla popolazione;

SVANTAGGI

• Meno semplice + costoso

• Problemi organizzativi e di comunicazione

• Necessario conoscere lo stato vaccinale e l’età alla vaccinazione

Screening ‘one size one fit’ • questo modello comporterà un minor carico organizzativo a livello

del programma organizzato di screening

• Possibile solo se il programma di vaccinazione funziona bene: se la vaccinazione raggiunge in una determinata regioni alti livelli di copertura , la stessa regione avrà un programma di screening sarà più ‘semplice’ (ci sono però differenze tra aeree)

– se una regione raggiunge una alta copertura vaccinale

Definire una certa % di copertura, il cui valore deve essere definito da evidenze (anche prodotte da modelli) di herd immunity

VANTAGGI • Più semplice meno costoso

• Stimolo per le Regioni ad ottenere alti livelli di copertura

SVANTAGGI • Difficile stimare il livello di Herd Immunity

• Mobilità della popolazione soprattutto in età giovanile.

• inoltre vi potrebbero essere variazioni importanti di copertura all’interno della stessa regione;

• Difficile da raggiungere

2. Se si, quale politica appare la più efficace e

operativamente gestibile?

Giuria: OK

La soglia di copertura minima potrà essere oggetto di futura valutazione alla luce di una

migliore comprensione del beneficio derivante, anche per i soggetti non vaccinati, dalla herd

immunity, che sarebbe migliorata sostanzialmente dalla ipotizzabile estensione della

vaccinazione agli adolescenti maschi italiani. Queste politiche dovrebbero essere oggetto di

specifiche valutazioni di costo-efficacia e costo-impatto

Proposta del Comitato Tecnico-Scientifico:

C’è un forte razionale per proporre l’innalzamento dell’età di inizio dello screening

a 30 anni per le ragazze vaccinate naïve (vaccinate nel dodicesimo anno).

La proposta del Comitato Tecnico Scientifico è stata formulata sulla base del

Razionale ed evidenze riportate in Appendice 2.1.

•Domanda 2.1) A quale età iniziare lo screening?

• Il razionale del possibile innalzamento dell’età di screening da 25 a 30 anni è

legato al fatto che tra i 25-29 anni di età l’incidenza di cancro cervicale

invasivo è molto bassa.

Il numero di tumori cervicali attribuibili ad HPV16/18 nelle donne di 25-29

anni in epoca pre-screening è stata stimata sulla base di una revisione

sistematica degli studi italiani sulla tipizzazione dei tumori invasivi e su un

confronto con le revisioni internazionali pubblicate.

Method

The incidence of non-preventable cancers is estimated on the basis:

• Pre-screening overall incidence: ITACAN (Airtum) all active registries active in 1990-98.

• % of non 16-18 cancers observed before screening program activation.

As reference we adopted the incidence of cancer in the

‘90s in women <25

Relevant to establish if there is a calendar time trend in the HPV16-18 proportion.

Trend by age: Italian studies

Included studies:

Carozzi 2010

Sideri 2009

Mariani 2010

Giorgi Rossi 2012

Estimate of non-preventable

cancers in the Italian population <15 15-19 20-24 25-29 30-34

incidenza 90-98 0 0,1000 0,4000 2,4000 6,6000

numero casi atteso senza vaccinazione 0 1,5012 6,4935 43,1292 140,2673

incidenza non-16-18 (tasso grezzo) 0 0,0100 0,0400 0,2400 0,6600

numero casi non 16-18 0 0,1501 0,6493 4,3129 14,0267

incidenza non-16-18 (modello età in continuo) 0 0,0190 0,0800 0,5040 1,5180

numero casi non 16-18 0 0,2852 1,2987 9,0571 32,2615

incidenza non-16-18 (modello età in classi) 0 0,0630 0,0240 0,2400 2,0460

numero casi non 16-18 0 0,9458 0,3896 4,3129 43,4829

Actual situation (no vaccination, starting screening 25y): 8 cases per year

Cases in vaccinated starting screening at 25y: 0.8-1.6 cases per year

Cases in vaccinated starting screening at 30y: 5.1-10.5 cases per year

Cases in vaccinated starting screening at 35y: 19.1-42.8 cases per year

Age to start screening in vaccinated women

• Non preventable cancers according to the actual screening starting age (25) with the 1990-98 incidence were 8 per year.

• The number of non-preventable cancers in vaccinated women with starting age at 30 when projected to the Italian 2015 population would be from 5 to 10 cancers according to the estimate methods.

NB: the model is strongly influenced by one cancer due to HPV 45

occurred in a 22 years old women.

• Participants registered daily, for 14 days post-vaccination, solicited local

and systemic reactions, as well as unsolicited adverse events in a

developed ad hoc safety diary card

• 85.7% of women recruited in the study group completed and delivered

diary cards (one for each vaccine dose)

• No severe symptoms were registered.

• The safety and tolerability of the HPV-16/18 AS04-adjuvated vaccine in this sample of adult

women aged 25 did not differ much from that previously observed in a sample of preadolescents

Italian girls.

2.2 Quale test per lo screening delle donne vaccinate?

2.3 Con quale intervallo tra test di screening?

3. Sarà opportuno operare in modo diversificato fra le coorti

vaccinate nel quindicesimo anno di età (o dopo) rispetto alle

coorti vaccinate nell’undicesimo anno, per quanto riguarda l’età di inizio?

Le ragazze vaccinate nel quindicesimo anno di età

mantengono l’inizio dello screening a 25 anni con pap

test

necessità di attivare un progetto di ricerca multi-regionale per confrontare il tasso di identificazione (detection rate, DR) di CIN2+ al primo episodio di screening a 25 anni nelle coorti di donne vaccinate a un’età ≥15 anni vs. coorti non vaccinate

Studi per valutare l’intervallo di screening

Therefore, as a safety check, vaccinated women screened with

prolonged intervals will be followed-up and their detection rate

compared to that observed in unvaccinated women of same age

screened by HPV

4. Quali azioni da programmare da qui al 2021 per acquisire le

evidenze mancanti e rendere operativamente possibile

l’integrazione tra prevenzione primaria e prevenzione secondaria?

Domanda 4) Quali azioni da programmare da qui al 2021 per acquisire le evidenze

mancanti e rendere operativamente possibile l’integrazione tra prevenzione

primaria e prevenzione secondaria?

Responso della Giuria (1/2)

avviare a livello regionale azioni programmatiche di monitoraggio e studio e, in particolare, l’integrazione tra registri vaccinali, registri di screening e registri tumori, per i quali servono interventi centrali di programmazione e supporto.

La Giuria raccomanda in particolare:

Attivazione e messa a regime del programma di screening del tumore della cervice con test HPV come test primario;

Rafforzamento, integrazione e verifica di qualità dei flussi informatizzati per vaccinazione HPV e per screening del tumore cervicale e, in particolare, effettuazione di studi di linkage tra anagrafi vaccinali e registri di screening e identificazione di un set minimo di informazioni da rendere disponibili per i programmi di screening, con le relative tempistiche.

Nel 2016 il Ministero della SanitA’ italiano ha finanziato un programma HTA

per testare il nuovo protocollo di Screening proposto dalla Consensus e uno

studio di coorte per determinare l’intervallo ottimale nelle donne vaccinate.

Centro Coordinatore - ISPO Firenze

Regioni Coinvolte: Toscana, Emilia Romagna, Veneto, Liguria, Basilicata e

Piemonte

Titolo Progetto: Integrazione dei programmi di vaccinazione e di screening per la prevenzione del cervicocarcinoma: interventi per ridefinire e implementare nuovi protocolli di screening per le donne vaccinate prima dell’eta di inizio dello screening.

Inizio più tardivo Intervalli più lunghi

HPV test

Take-home Messages

• I programmi di screening devono essere modificati nelle ragazze vaccinate nel dodicesimo anno

Consensus Conference:

• Inizio a 30 anni con HPV test

• Intervallo di almeno 5 anni

• Necessario link tra anagrafe vaccinale e registro screening

• Attivati 2017 studi specifici su alcuni aspetti da valutare i (intervallo) Documento scaricabile dal sito del GISCi e

dell’ONS

Modifica Linee Guida Screening da parte del Ministero

Grazie per l’attenzione

f.carozzi@ispo.toscana.it