OSTEOPOROSI SECONDARIA

Nazzarena Malavolta

Elisa Rossi

UOS di Reumatologia

Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche

AOU di Bologna Policlinico S.Orsola-Malpighi

Alma Mater Studiorum Università degli Studi di Bologna

Numerose sono le condizioni potenzialmente in grado di provocare la comparsa di osteoporosi:

Malattie endocrine (ipogonadismo, ipercortisolismo, iperparatiroidismo, ipertiroidimo, iperprolattinemia, DM tipo 1, acromegalia, deficit GH)

Malattie ematologiche (malattie mielo e linfoproliferative, MM, mastocitosi sistemica, talassemia)

Malattie dell’apparato gastro-enterico (malattie croniche epatiche, celiachia, IBD, gastrectomia, intolleranza al lattosio, malassorbimento intestinale, insufficienza pancreatica)

Malattie reumatiche (AR, LES, SpA, artrite psoriasica, sclerodermia)

Malattie renali (ipercalciuria idiopatica, acidosi tubulare, IRC)

Altre condizioni (BPCO, anoressia nervosa, emocromatosi, fibrosi cistica, alattie eta oli he del ollage e, t apia to d’o ga o, al olis o, fu o,

tossicodipendenza)

Farmaci (glucocorticoidi, immunosoppressori, terapia cronica con eparina)

Immobilizzazione prolungata LINEE GUIDA SIOMMMS 2012

OSTEOPOROSI DA

GLUCOCORTICOIDI

Staff Meeting at Mayo Clinic, 1949

Premio Nobel 1950 a Kendall, Hench e Reichstein

“… pe le lo o scope te sugli o o i della corteccia surrenalica,

la struttura di questi e gli effetti biologici sulla Artrite Reumatoide"

Nel 1948 un preparato

cortisonico venne per la prima

volta iniettato in un paziente

con Artrite Reumatoide (AR) da

Hench

I glucocorticoidi (GC)

rimangono ancora oggi il

farmaco di prima scelta nel

trattamento delle

manifestazioni articolari o

sistemiche di molte malattie

reumatiche

E’ stato sti ato he il % della popolazio e o più di 5 a i ha utilizzato o utilizza i glucocorticoidi e che la percentuale sale a 5.2%

nei soggetti con età > 80 anni

Più del 4.6% delle donne in post-menopausa assumono GC orali

L’osteopo osi i dotta dai glu o o ti oidi GIOP è la più o u e causa di osteoporosi secondaria ed è uno dei maggiori effetti avversi

devasta ti dell’uso dei GC

Sfortunatamente questo evento avverso non è infrequente, poiché è

stato stimato che il 30% di tutti i pazienti trattati con GC per 6 mesi

o più sviluppe à l’osteoporosi

Le fratture si verificano nel 30-50% dei pazienti che ricevono GC per

lungo periodo Lekamwasam S, Osteoporos Int 2012; 23: 2257-76

Gudbjornsson B, Ann Rheum Dis 2002; 61: 32-6

Canalis E, Osteoporos Int 2007; 18: 1319-28

Kanis JA, J Bone Miner Res 2004; 19: 893-9

IL PROBLEMA CLINICO

LA PERDITA DI MASSA OSSEA

La GIOP è sottodiagnosticata e sottotrattata come dimostrato dal fatto che è

p op io la f attu a la a ifestazio e d’eso dio della GIOP

Il trattamento con GC provoca la perdita di massa ossea e un incremento del

rischio di fratture vertebrali e non vertebrali

La perdita di massa ossea inizia nei primi mesi di terapia ed è più pronunciata

ell’osso t a e ola e he è p edo i a te a livello di ve te e e oste

La perdita di massa ossea è bifasica:

Fase iniziale rapida con perdita del 6-12% nel primo anno di terapia

Fase successiva più lenta con perdita del 3% di massa ossea annuale se

la terapia continua

Lekamwasam S, Osteoporos Int 2012; 23: 2257-76

Weistein RS, N Engl J Med 2011; 365: 62-70

Van Staa TP, Osteoporos Int 2002; 13: 777-87

Natsui K, Osteoporos Int 2006; 17: 105-8

Lo Cascio V, Bone Miner 1990; 8: 39-51

Sono stati analizzati due trials controllati e randomizzati che hanno dimostrato un

sig ifi ativo i e e to dell’i ide za di f attu e ve te ali dopo u a o di follow-up in pazienti trattati con GC rispetto ai controlli non trattati, nonostante gli

alti valori di BMD nei pazienti trattati con GC

Questo fenomeno può essere spiegato con:

Un incremento del rischio di caduta dato dalla miopatia da steroidi

U a ia e to della ualità dell’a hitettu a dell’osso he o può esse e valutata mediante la densitometria ossea

IL RISCHIO DI FRATTURA

Van Staa TP, Arthritis Rheum 2003; 48: 3224-9

pz in terapia con GC

• pz non in terapia con GC

Incidenza di frattura vertebrale in pazienti trattati con GC e

non in rapporto ai valori basali di BMD

Le fratture vertebrali si verificano per valori di BMD più elevati rispetto a

uelli he si is o t a o ell’OP post-menopausale

L’i ide za di f attu a è o side evol e te più alta ei pazie ti t attati o GC per qualsiasi valore di BMD

In una coorte di studio che ha

coinvolto pazienti di età compresa

tra 18 e 64 anni, un trattamento

continuo con 10 mg di prednisone

per più di 90 giorni, per varie

indicazioni, paragonato a soggetti

non esposti alla terapia con GC, è

stato associato con un incremento

del rischio di frattura di femore di

7 volte e un incremento del

rischio di frattura vertebrale di 17

volte

PATOGENESI DELLA GIOP

Studi isto o fo et i i i pazie ti o GIOP ost a o u ’au e tata p evale za di apoptosi degli osteoblasti e degli osteociti confrontati con controlli normali

L’au e tata apoptosi degli osteo iti è asso iata o u a iduzio e del fatto e di es ita e doteliale vas ola e, dell’a gioge esi s helet i a, della i olazio e

a ali ola e e della esiste za dell’osso

L’apoptosi degli osteo iti i dotta dai GC potre e spiegare la perdita di resiste za dell’osso he si verifi a pri a della perdita di assa ossea e he o tri uis e all’au e to del ris hio di frattura ei pazie ti o GIOP

L’e esso di GC idu e di etta e te la p oduzio e di osteo lasti, a e au e ta la vita media che è in contrasto con la riduzione della vita media degli osteoblasti

Nelle terapie a lungo termine il numero degli osteoclasti è generalmente

mantenuto nel range di normalità mentre il numero di osteoblasti precipita e la

formazione ossea è sostanzialmente ridotta

Weinstein RS, Aging Cell 2010; 9: 17-61

Seeman E, N Engl J MEd 2006; 354: 2250-61

Jia D, Endocrinology 2006; 147: 5592-9

EFFETTI DIRETTI DEI GC SULL’OSSO

Attivazione della caspasi-3

Interferenza con il segnale Wnt

Stimolazione delle cellule stromali del midollo osseo verso la linea

adipocitaria

Interferenza con il bone morphogenetic protein pathway

Attivazione del sistema RANKL e soppressione di OPG

Bultink IEM, Expert Opin Pharmacother 2013; 14(2): 185-197

Rossini M, Calcif Tissue Int 2013; 93: 121-132

EFFETTI DIRETTI E INDIRETTI

Canalis E, Osteoporos Int 2007; 18:1319–1328

ARTRITE REUMATOIDE

E OSTEOPOROSI

L’osteopo osi è la p i ipale o pli azio e ext a ti ola e dell’a t ite reumatoide e porta ad un aumentato rischio di fratture in particolare di

quelle vertebrali

U otti ale o t ollo dell’i fia azio e pot e e ave e u effettivo significato di protezione contro la fratture vertebrali

Questo studio dimostra che la presenza di fratture vertebrali è

i versa e te orrelata all’uso di DMARDs e GC supporta do l’ipotesi che un appropriato controllo della patologia potrebbe essere un

fattore protettivo contro la fragilità ossea

February 2012; 23(2): 581-587

L’artrite reu atoide è u forte fattore di rischio per le fratture vertebrali: i

pazienti con malattia severa hanno un

rischio aumentato di 6.5 volte di

sviluppare una frattura rispetto ai

controlli della stessa età

Osteoporosis Int 2012; 23(2): 581-587

GC cumulative dose by tertiles

La figu a ost a l’asse za di u a elazio e di etta t a le f attu e ve te ali e il dosaggio cumulativo di GC nei pazienti con artrite reumatoide

DMARDs e GC sono inversamente correlati con la presenza di fratture

vertebrali

Questo studio suggerisce che i DMARDs e i GC sono associati con un basso

ris hio di fratture verte rali ell’artrite reu atoide, ell’a ito di u a strategia di trattamento volta al tight control dell’i fia azio e

Osteoporosis Int 2012; 23(2): 581-587

L’a t ite eu atoide di pe se è un fattore di rischio per le

fratture: il rischio di frattura è

lo stesso nei pazienti trattati

con GC e in quelli che non li

assumono

P i a dell’avve to dei fa a i odifi a ti la alattia i pazie ti o a t ite eu atoide all’eso dio o pe siste te ialzo della p otei a C eattiva, seguiti el

tempo, presentavano un significativo incremento della perdita di massa ossea

FATTORI DI RISCHIO PER OSTEOPOROSI IN

PAZIENTE CON ARTRITE REUMATOIDE

O. Di Munno, Riv.It Ost Gin 2005 Vol. 5

I GC i dis uti il e te ha o effetti delete i sull’osso

Tuttavia, i dati fisiopatologici e clinici disponibili sono sufficienti per

i di a e he l’i fia azio e di pe se è il aggio e fatto e di is hio pe la fragilità ossea

Qua do è possi ile, o e el aso dell’a t ite eu atoide, aggiu ge e u a assa dose di GC, pe pote zia e l’effetto te apeuti o del fa a o di fondo al fine di sopprimere il processo infiammatorio, può avere come

risultato un netto effetto benefico

BPCO E OSTEOPOROSI

BPCO

La broncopneumopatia cronico ostruttiva (BPCO) è una delle più

importanti cause di morbilità e mortalità a livello mondiale

E’ u a alattia o plessa ed ete oge ea o a ifestazio i li i he polmonari ed extrapolmonari, come enfisema, malattie cardiovascolari e

osteoporosi

La prevalenza di BPCO è circa del 9-10% in persone con età maggiore di

40 anni ed è destinata a crescere a causa della continua esposizione a

fatto i di is hio uali il fu o di siga etta, l’i ui a e to at osfe i o e l’au e ta e dell’età della popolazio e

PREVALENZA DI OSTEOPOROSI IN

PAZIENTI CON BPCO

Da una revisione della letteratura si evince che la prevalenza

dell’osteopo osi, asata sul dato de sito et i o, è del .5% i pazie ti con BPCO rispetto al 11.4% dei controlli sani

Graat-verboom L, Eur Respir J 2009; 34: 209-218

The prevalence of vertebral fractures of the thoracic spine was 42% in a group of 2981 COPD patients

Distribuzione% delle fratture vertebrali per

severità e sesso

Aims of the study were to determine the percentage of newly diagnosed osteoporotic

patients after a follow up of 3 years and to identify baseline risk factors for the

progression of osteoporosis in COPD

Clinically stable COPD outpatients were included. Lung function parameters, body

composition measures, six minute walk distance, DXA-scan and X-spine were

assessed at baseline and repeated after 3 years

Patients with COPD have peripheral lung inflammation that may spill over into

the systemic circulation, leading to skeletal muscle weakness and cachexia and

increasing propensity to cardiovascular, metabolic, and bone diseases, and

depression Barnes PJ, PLoS Medicine 2010; Vol 7, Issue 3

Molte evidenze suggeriscono che l’i fia azio e siste i a sia il

link comune tra BPCO e le sue manifestazioni extrapolmonari

come le malattie cardiovascolari, disfunzione muscolo-scheletrica

e l’osteopo osi

Langhammer A, International journal of COPD 2009; 4: 365-380

Risk factors for osteoporosis and

fracture in COPD

This study aimed to evaluate whether the dose of inhaled GCs and b2

agonists may independently influence bone status and vertebral fracture risk

in COPD patients aged 50 years or over

COPD severity, presence of vertebral fractures on lateral chest X-ray, and bone

status by quantitative ultrasound (QUS) at the calcaneus were evaluated

Conclusion:

in COPD patients high doses of inhaled GCs, but not b2 agonists, are

associated with an increased risk of vertebral fractures and a reduction of

QUS at the calcaneus

The risk of vertebral fractures

was significantly increased in

patients taking the highest

daily dose ([1,500 ug) of

inhaled GCs (OR = 1.4, CI

1.04–1.89)

Gonnelli S, Calcif Tissue Int 2010; 87: 137-143

The risk of fractures was

markedly increased in

patients with very severe

or severe COPD (OR = 2.05,

CI 1.28–3.28, and OR =

1.40, CI 1.06–1.82,

respectively)

The highest dose of inhaled

GCs was significantly

associated with low values of

stiffness index (OR = 1.74, CI

1.03–2.94)

Inhaled b2 agonists were not

associated either with

increased risk of vertebral

fracture or with reduced

values of stiffness

Gonnelli S, Calcif Tissue Int 2010; 87: 137-143

MALATTIE

GASTROINTESTINALI

E OSTEOPOROSI

La prevalenza della malattia celiaca (CD) a livello mondiale è circa del 1%

La prevalenza di CD asintomatica è del 2-3% negli individui con ridotta

massa ossea

Lo screening per CD è raccomandato in pazienti con T score < -1.0 a

livello vertebrale o femorale o con storia di frattura da fragilità associato

a qualsiasi sintomo o condizione correlata a CD tra cui storia familiare di

CD, bassi livelli urinari di calcio, insufficienti valori di vit D, aumento dei

livelli di PTH a fronte di adeguato apporto di calcio e vitamina D

CONDIZIONI CHE

CONTRIBUISCONO

ALLE ALTERAZIONI

PATOLOGICHE

DELL’OSSO NELLA MALATTIA CELIACA:

MALASSORBIMENTO

INFIAMMAZIONE

CRONICA

- 1,819 (8.7%) fratture in 20,955 pazienti da CD

- 5,955 (6.15%) fratture in 96,777 controlli

OR = 1.43 (95% CI 1.15–1.78)

La metanalisi indica che i pazienti con CD hanno il 43% di rischio di frattura in

più rispetto ai controlli senza CD

MALATTIE

ENDOCRINE E

OSTEOPOROSI

Le f attu e da f agilità da osteopo osi app ese ta o u ’i po ta te complicanza della malattia diabetica e sono sempre da tenere in

considerazione quando si valuta un paziente affetto da diabete mellito

(DM)

Molti studi hanno dimostrato che pazienti con DM tipo I, a causa dei

livelli molto bassi o assenti di insulina, non raggiungono il picco di

assa ossea du a te l’adoles e za e iò po ta a idotti valo i di BMD durante la vita adulta con aumentato rischio di frattura

Nei pazienti con DM tipo II la BMD risulta normale o aumentata

rispetto a quella dei pazienti con DM tipo I, tuttavia hanno comunque

un aumentato rischio di frattura

Questo apparente paradosso si spiega andando a valutare la qualità

dell’osso che nel DM tipo II appare alterata con riduzione della

resistenza ossea

Quindi, in particolare in questi pazienti, sembra avere una nuova

importanza il campo delle competenze biomeccaniche (markers

biochimici), delle tecniche di imaging e dei metodi di studio della

st uttu a e della ualità dell’osso

I meccanismi con i quali il diabete può influenzare la ualità dell’osso sono:

Obesità (solitamente si associa a normale o elevata BMD per effetto del

carico e per fattori ormonali come estrogeni, insulina, leptina,

adiponectina)

Iperinsulinemia

Aumentata concentrazione di prodotti della glicosilazione nelle fibre di

collagene che alterano la struttura e la resistenza ossea

Ridotta performance muscolare

Riduzione di IGF- i ola te p odotto a a olizza te dell’osso

Ipercalciuria associata a glicosuria e conseguente perdita di massa

ossea

Ridotta funzionalità renale

Microangiopatia a livello osseo con riduzione del flusso vascolare

Infiammazione cronica e aumento di citochine possono accelerare il

rimodellamento osseo

What’s know Women with high BMI seem

to be protected against

osteoporosis

What’s new Morbid obesity may not be always considered as a protective factor against osteoporosis

The assessment of skeletal metabolism in severe obesity is recommended

Is Obesity protective for

Osteoporosis?

Greco E.A., Int J Clin Pract 2010; 64, 6, 817-820

What’s know Associazione positiva tra

massa grassa e massa

ossea: tessuto adiposo è elemento protettivo nei

confronti dell’osso

BMI e peso corporeo positivamente correlati a BMD

Ealey KN, Exp Biol Med 2008; 233:1546-53 Zhao LJ, JCEM 2007; 92(5): 1640-1646

What’s new E’ la massa magra a svolgere

il ruolo protettivo nei confronti

del tessuto scheletrico

La massa grassa è fonte di

ormoni favorenti la formazione

di massa ossea, ma anche di

ormoni proteici e citochine

proinfiammatorie che

esercitano un’azione pro-

osteoclastogenica

determinando uno squilibrio del

turnover osseo a favore dei fenomeni riassorbitivi

Thiazolidinediones and BMD

Thiazolidinedione exposure was also associated with significant

changes in BMD at the lumbar spine and the hip

Thiazolidinediones may cause fractures by increasing adiposity of

bone marrow, decreasing osteoblast activity or reducing aromatase

activity, each of which alters estrogen production and increases bone

resorption

Thiazolidinediones have a negative effect on markers of bone

formation such as alkaline phosphatase and parathyroid hormone

Thiazolidinediones may also promote osteoclast differentiation and

bone resorption

Loke YK, CMAJ 2009; 180 (1): 32-9

IPERPARATIROIDISMO PRIMITIVO

L’ipe pa ati oidis o p i a io IPTP o siste i u ’alte azio e del eta olis o fosfo-calcico caratterizzata da una relativa e parzialmente incontrollata

secrezione di paratormone (PTH) da parte di una o più paratiroidi

iperfunzionanti

• La sua incidenza è di circa 21 casi/100.000 individui

• La prevalenza varia dallo 0.3- .5% della popolazio e ge e ale all’ -3% nella

sottopopolazione delle donne in post-menopausa

• Rapporto F/M: 3-4/1

• Nell’8 % dei asi ade o a pa ati oideo si golo o doppio

• Nel 15% iperplasia delle 4 ghiandole paratiroidee che può essere:

– Sporadica

– MEN (multiple Endocrine Neoplasia)

• Tipo I con coinvolgimento anche di ipofisi ed organi addominali

• Tipo II con tumore midollare della tiroide, feocromocitoma, neurinomi ed

abitus marfanoide

LINEE GUIDA SIOOOMS 2012

L’attivazio e dei PTH/PTH P e epto s di e a a da pa te di PTH e dei recettori nucleari da parte di 1,25(OH)2D a livello osteoblastico portano ad una

maggiore produzione di RANKL con i re e to dell’attivazio e degli osteo lasti

Mosekilde L, Clinical Endocrinology 2008

L’e essiva p oduzio e di PTH dete i a u i e e to del tu ove osseo he da u lato o du e ad u a pe dita eve si ile dell’osso t a e ola e e o ti ale pe espa sio e dello

spazio di i odella e to e dall’alt o ad u a i eve si ile iduzio e dell’osso o ti ale pe un maggior riassorbimento endostale

Mosekilde L, Clinical Endocrinology 2008

Relation between plasma 25-OHD and plasma PTH in primary hyperparathyroidism

Mosekilde L, Clinical Endocrinology 2008

IPERTIROIDISMO E OSTEOPOROSI

• U au e to del tu ove osseo è di ost ato ell’ipe ti oidis o ed è responsabile di ridotta massa ossea e osteoporosi in questi pazienti

• Uno studio di 686 donne in postmenopausa ha dimostrato che un

livello di TSH sierico <0,1 mU/ l è associato ad un aumento del rischio

di fratture dell'anca e vertebrali di 4 e 5 volte rispettivamente

• L'attivazione di recettori degli ormoni tiroidei sugli osteoblasti e

osteoclasti porta ad un aumento del riassorbimento osseo e a perdita

ossea

Hofbauer LC, Eur J Endocr 2010, 162; 1009-1020

IPERPARATIROIDISMO PRIMITIVO E

STATO VITAMINICO D

• Esistono dati controversi fra livelli di vitamina D e severità

dell’Ipe pa ati oidis o

Ma…….. • F e ue te è l’asso iazio e f a defi ie za di vita i a D e

Iperparatiroidismo insieme a ipercalcemia, iposforemia, ipercalciuria

• Deficienza di vit D (<50 nmol/l), con rischio di iperparatiroidismo

secondario e aumento del bone turnover

• I suffi ie za o i a di Vit D può a ele a e la es ita dell’ade o a, aumentare il bone turnover con incremento della perdita ossea

Raef H, Journal of Endocrinological Investigation, 2004

Ozbey N, World Journal of Surgery, 2006

IPOGONADISMO E OSTEOPOROSI

• L’ipogo adis o, ausato da u a disfu zio e dell’asse ipotala o-

ipofisi-gonadi o come conseguenza del trattamento del cancro della

prostata o della mammella, è causa di osteoporosi

• La deficienza estrogenica:

Aumenta la vita media degli osteoclasti e prolunga la fase di

riassorbimento osseo

Porta a una ridotta produzione di OPG e aumenta la produzione di

RANKL e citochine come IL-6 e TNF-α che promuovono

l’osteo lastoge esi I du e l’apoptosi degli osteo lasti Agisce sul sistema Wnt- eta ate i a he egola l’attività

osteoblastica

• La deficienza androgenica:

Inibisce la proliferazione e il differenziamento degli osteoblasti

P o uove l’attività osteo lastoge i a

Le cellule di Leydig:

Sono responsabili della

steroidogenesi e della produzione

del testosterone

Producono insulin-like 3 che

svolge un ruolo nella funzione

osteoblastica

Contribuiscono alla 25-

idrossilazione della vitamina D

• L’alte azio e della fu zio e testi ola e po ta a assi livelli di testosterone, di INSL3 e di 25(OH) vit D e di conseguenza porta ad un

aumento del rischio di osteopenia e osteoporosi

• La chemioterapia spesso induce menopausa nelle donne in

premenopausa, causando accelerata perdita di massa ossea

• La chemioterapia può inoltre causare anoressia e perdita di peso che

portano a ipotrofia muscolare e perdita di massa ossea

• Spesso i trattamenti chemioterapici portano a insufficienza di vitamina D

• Negli ultimi anni gli inibitori delle aromatasi vengono utilizzati come

terapia ormonale adiuvante perché più efficaci rispetto a tamoxifene

contro le recidive di cancro

CANCRO DELLA MAMMELLA E

OSTEOPOROSI

• Gli inibitori delle aromatasi, utilizzati per il trattamento delle donne in

postmenopausa con cancro della mammella positivo ai recettori

ormonali, riducono marcatamente la produzione di estradiolo con

conseguente osteopenia e osteoporosi

• Exemetane sembra avere un minore effetto osteopenizzante rispetto ad

anastrozole e letrozole

• In queste pazienti la terapia con bisfosfonati, in particolare con acido

zoledronico, sembra associata ad un aumento della sopravvivenza

libera da malattia e ad una riduzione del rischio di morte

INIBITORI DELLE AROMATASI

DISORDINI ALIMENTARI E

OSTEOPOROSI