Osteodisplasia e deficit di GH

Tutor

Prof.ssa M. Salerno

AIF

Dott.ssa M. Cerbone

Casi clinici: 16 maggio 2012

Carmelinda: età 6 anni

MOTIVO DELLA VISITA:

Bassa statura

Valutazione auxologica:

Peso: 16,800 Kg (10° ct)

Altezza: 97.5 cm (< < 5° ct)

Target genetico: 148 cm +/- 6

VC: 2.5 cm/6 mesi (5 cm/y) (10-25° ct)

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Carmelinda

Note anamnestiche:

quattro zii paterni deceduti per causa ignota

genitori cugini di I grado con bassa statura

(H padre: 164 cm SDS -1.6, H madre: 150 cm SDS -2)

fratello maggiore deceduto a 40 gg di vita per spina bifida

fratello maggiore con bassa statura da deficit di GH

anamnesi perinatale negativa (PN 3300)

Esame obiettivo:

occhi protrudenti

scoliosi con gibbo dorsale destro

anomalie dello smalto dentario

mancata eruzione di alcuni denti

Carmelinda

Indagini: emocromo, indici di funzionalità d’organo ed elettroliti, sierologia per celiachia, profilo tiroideo: nella norma

cariotipo standard: 46, XX

Rx polso e mano sinistra per età ossea: EO pari a circa 4 anni e 2 mesi all’EC di 5 anni e 7 mesi. “Fusione del capitato e dell’uncinato”.

Osteodisplasia?

Carmelinda

Rx rachide: • Scoliosi dorso lombare sinistro convessa • Malformazione vertebrale complessa del tratto dorsale intermedio e basso con spina bifida estesa alla 10° ed 11° vertebra dorsale. • Malformazione e sviluppo asimmetrico degli archi posteriori della 5°-6°-7° vertebra dorsale. •Sinostosi parziale tra gli ultimi due metameri lombari con ampia schisi degli archi posteriori.

• Caratteristiche cliniche: Fusione di multipli corpi vertebrali a livello del rachide cervicale, toracico o

lombare

Fusione del capitato e dell’uncinato in almeno una delle estremità

Anomalie meno frequenti: palatoschisi, ipoplasia dello smalto dentario, fusione e agenesia dei denti, limitata mobilità articolare, ipoacusia neurosensoriale o mista.

Sinostosi spondilocarpotarsale

• Gene-malattia: FLNB codificante per la Filamina B: proteina citoplasmatica coinvolta

nello sviluppo scheletrico

Omozigosi o eterozigosi composta: sinostosi spondilotarsocarpale

Langer & Moe, BD:OAS, 1975

Krakow et al, Nat Genet, 2004

CARMELINDA:

Omozigote per la mutazione non senso c.5548G>T del gene FLNB

GENITORI:

Eterozigoti per la stessa mutazione

Carmelinda: 10 anni

Valutazione auxologica

Peso: 27 Kg (10-25°ct)

Altezza: 114.4 cm (<<5°ct)

VC: 3.2 cm/anno (<5° ct)

EO: 7 anni e 10/12

Segmenti corporei

H Seduta: 61.8 cm (<5°ct)

H seduta/H in piedi: 0.54 (+1-+2 SDS)

SPAN: 113 cm

SPAN/H: 0.98

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Carmelinda: 10 anni e 3 mesi

Test da carico per GH:

Clonidina:

• picco a T120: 2.9 ng/ml

Arginina:

• picco a T15: 5 ng/ml

Inizia terapia con GH:

33 mcg/Kg/die

IGF1:

108 ng/ml (SDS -2.5)

Consensus 2000:

IGF1 < - 2 SDS +

GH <10 ng/ml in risposta a 2 test di stimolo:

DEFICIT DI GH . .

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RM encefalo: “impressione basilare con platibasia,

anomala angolazione della giunzione bulbo-midollare,

stenosi del forame occipitale; non alterazioni a

carico della regione ipotalamo ipofisaria”

Carmelinda: 15 anni

IGF1: 342 ng/ml (180-780)

Deficit transitorio di GH

Durata terapia: 4 anni e 5 mesi

Altezza finale: 138.2 cm (< 5°ct)

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. GH

Menarca

. Retesting:

Arginina+GEREF:

• picco a T90: 61.3 ng/ml

V. Gasco et al, EJE, 2008

GH <19 ng/ml in risposta ad Arginina+GEREF

Gennaro: età 16 anni

PROBLEMI:

Bassa statura da deficit di GH

. Test da carico per GH

Clonidina:

• picco: 5.5 ng/ml

Arginina:

• picco: 8.1 ng/ml

RM encefalo:

nella norma

Gennaro: età 18 anni

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Valutazione auxologica:

Peso: 53,000 Kg (<5° ct)

Altezza: 152 cm (< < 5° ct)

Target genetico: 161 cm +/- 6

EO: 16 anni

Segmenti corporei:

H Seduta: 77.1 cm (<5°ct)

H seduta/H in piedi: 0.51 (+1-+2 SDS)

SPAN: 157.5 cm

SPAN/H: 1.03

GH

Gennaro

Rx scheletro: “ sella turcica nei limiti con ponte osseo interclinoideo; riduzione della fisiologica curva di lordosi cervicale. Accenno a platispondilia dei metameri cervicali. Lieve accentuazione della fisiologica lordosi lombare. Sacralizzazione di L5 associata a dimorfismo del sacro. Coxa vara con aspetto tozzo dei colli femorali”.

Eterozigote per la mutazione non senso c.5548G>T del gene FLNB

GENNARO E GENITORI:

FENOTIPO MILD?

Gennaro: 20 anni e 7 mesi

Deficit transitorio di GH

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Durata terapia: 4 anni e 7 mesi

Altezza finale: 157 cm (< 5°ct)

Retesting:

Arginina+GEREF:

• picco a T15: 24.1 ng/ml

GH

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STATURA FINALE

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GH

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GENNARO: 157 cm

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. GH

Menarca

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CARMELINDA: 138.2 cm

UTILE LA TERAPIA CON GH?

BASSA STATURA E PROPORZIONI CORPOREE

Riflessione#1

STATURA IN PIEDI E STATURA SEDUTA

Statura in piedi: soggetto in piedi a talloni uniti, estendendosi al massimo, con la schiena diritta piano di Frankfort orizzontale l’operatore esercita una leggera trazione verso l’alto a livello dei processi mastoidei.

Statura seduta: soggetto seduto su un piano con i piedi liberi e le ginocchia aderenti al piano schiena dritta e regione interscapolare e sacrale a contatto con la parte verticale dello statimetro piano di Frankfort orizzontale

Fredriks, Arch Dis Child, 2005

STATURA IN PIEDI E STATURA SEDUTA

Tanner and Whitehouse, 1979

SATURA SEDUTA/STATURA IN PIEDI

0.52-0.56

LUNGHEZZA ARTI

Arm span: distanza tra le due estremità del 3’ dito, la misurazione và effettuata ponendosi anteriormente o posteriormente al soggetto.

Arm span vs Statura:

1-2 cm < statura <10 aa maschio e <12 aa femmina

= statura > 10 aa maschio e >12 aa femmina

SPAN/ALTEZZA

0.9-1.1

Lunghezza totale arto inferiore: dal grande trocantere al pavimento dalla spina-iliaca antero-superiore al pavimento Subischial leg lenght: (Statura in piedi- Statura seduta)

ARTO SUPERIORE ARTO INFERIORE

Snyder et al. 1975 Prader et al., 1988

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 2130

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

97° pc

50° pc

3° pc

Age (yrs)

Subis

chia

l Leg L

ength

(cm

)

OSTEODISPLASIE E PROPORZIONI CORPOREE

Sono generalmente

caratterizzate da bassa statura disarmonica

bassa statura

con arti corti bassa statura con tronco corto

Importanza di un’attenta valutazione dei segmenti corporei nel bambino con bassa statura per

l’individuazione di cause genetiche

Riflessione#1

UTILITA’ TERAPIA CON GH NELLE OSTEODISPLASIE

Riflessione#2

Acondroplasia

Possibili effetti negativi:

• avanzamento dell’età ossea • aggravamento delle preesistenti sproporzioni corporee • interventi chirurgici di allungamento arti inferiori

Gatenbein, JPEM, 2001

Hertel, Acta Pediatrica, 2005

Guadagno staturale solo ad alti dosi No dati su statura definitiva

Ipocondroplasia

I pazienti con ipocondroplasia hanno una normale risposta al test da stimolo per GH

Terapia con GH consente un’accelerazione della velocità di crescita in pazienti con forme severe di ipocondroplasia

Miglioramento delle proporzioni corporee con riduzione del rapporto H seduta/H in piedi.

Rothenbuhler et al, J Pediatr, 2012

Riflessione#2

Assenza di indicazione alla terapia con GH nelle osteodisplasie (nota AIFA 39)

Studi clinici dimostrano l’efficacia a breve termine di una terapia con GH in alcune forme di osteodisplasie

Assenza di dati sulla statura finale

Complessivamente ampia variabilità della risposta clinica (informare la famiglia!!)

DEFICIT DI GH

TRANSITORIO

Riflessione#3

DEFICIT DI GH ORGANICO vs TRANSITORIO

GHD ORGANICO anomalie della regione ipotalamo-ipofisaria da cause acquisite o congenite

completo deficit di ormone della crescita in risposta ai test da stimolo (< 5 ng/ml)

migliore risposta staturale alla terapia

deficit di ormone della crescita da giovani adulti

GHD TRANSITORIO: assenza di anomalie della regione ipotalamo-ipofisaria

parziale deficit di ormone della crescita in risposta ai test da stimolo (> 5 ng/ml)

variabile risposta staturale alla terapia

normale riserva di ormone della crescita da giovani adulti

Vero deficit transitorio della secrezione di GH

oppure

Insufficiente risposta

ai test da stimolo in pazienti non GHD?

DEFICIT DI GH TRANSITORIO

Louvel et al, BMC Pediatrics, 2009

Maggiore età alla diagnosi VC migliore Picco GH maggiore

Risposta alla terapia estremamente variabile ma

peggiore nei transitori

Risposta alla terapia con GH estremamente variabile e dipende, oltre che da età alla diagnosi, entità del deficit di GH, anche da:

presenza di patologie sottostanti

Riflessione#3

Non dimenticare misurazione segmenti corporei e ricerca altri dismorfismi nella valutazione del paziente pediatrico con bassa statura

Pochi dati sperimentali ed assenza di dati sulla statura finale nella terapia con GH nelle osteodisplasie (patologie rare)

Limiti dei test da stimolo per GH nella diagnosi di GHD (accurati criteri di selezione)

Take home messages

Grazie dell’attenzione