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27Pneumologia Pediatrica 2012; 45: 27-56

Gruppo di Lavoro Terapia Inalatoria Nebulizzata: Ahmad Kantar1 (coordinatore), Renato Cutrera2

(coordinatore), Eugenio Baraldi3, Salvatore Barberi4, Alfredo Boccaccino5, Fabio Cardinale6, Luciana

Indinnimeo7, Gian Luigi Marseglia8, Michele Miraglia del Giudice9, Francesco Paravati10, Giorgio L.

Piacentini11, Vincenzo M. Ragazzo12, Giovanni A. Rossi13, Attilio Varrichio14

1 Istituti Ospedalieri Bergamaschi, Bergamo; 2 Ospedale Pediatrico “Bambino Gesù”, Roma; 3 ClinicaPediatrica, Padova; 4 Ospedale “San Paolo”, Milano; 5 Azienda Ospedaliera “G. Rummo”, Benevento;6 Azienda Ospedaliero-Universitario-Consorziale Policlinico, Bari; 7 Università “La Sapienza”, Roma; 8 Clinica Pediatrica, Pavia; 9 II Università di Napoli, Napoli; 10 Ospedale Civile, Crotone; 11 ClinicaPediatrica, Verona; 12 Istituto “Pio XII”, Misurina; 13 Istituto Giannina Gaslini, Genova; 14 Ospedale“San Gennaro”, Napoli

Nuove tecnologie di nebulizzazione e raccomandazioni per l’appropriata

somministrazione dei broncodilatatorie dei corticosteroidi in età pediatrica

New nebulizer technologies and recommendations for appropriate administrationof bronchodilators and corticosteroids in children

Parole chiave: aerosol, vie respiratorie, nebulizzatore, broncodilatatore, corticosteroidi

Keywords: aerosol, respiratory tract, nebulizer, bronchodilator, corticosteroids

Riassunto. I nebulizzatori tradizionali vengono impiegati nell’erogazione di varie formulazioni farmaceutiche. Poiché dal puntodi vista normativo esiste una netta separazione tra farmaco e nebulizzatore è stato possibile, sia per il nebulizzatore che per ifarmaci da nebulizzare, bypassare i requisiti normativi (studi in vivo ed in vitro) che sono invece indispensabili per gli inalatoripressurizzati predosati (pMDI) e per gli inalatori a polvere secca (DPI), ne consegue che la somministrazione di alcuni farma-ci nebulizzati è sostenuta da pochi lavori scientifici. Inoltre, anche quando sono disponibili studi clinici, i risultati sono spesso nonchiari per una certa riluttanza a specificare le componenti fondamentali del sistema del nebulizzatore, oppure per l’impiego dimetodologia non adeguata. Infatti è comprensibile e forse inevitabile, che i pazienti che assumono farmaci per via aerosolicamediante nebulizzatori di nuova generazione, con maggiore efficienza, ricevano dosi notevolmente maggiori di farmaco a pari-tà di dose nominale prescritta, rispetto ai nebulizzatori tradizionali. Con l’impiego dei nuovi nebulizzatori, senza un’adeguataconoscenza dei meccanismi di generazione ed erogazione dei farmaci e senza un aggiustamento del dosaggio nelle prescri-zioni, sarà inevitabile il verificarsi di errori terapeutici. Gli attuali nebulizzatori di nuova generazione (smart nebulizers) offronol’opportunità di superare l’immagine obsoleta e stereotipata dell’inefficiente nebulizzatore tradizionale. Infatti molti di questinebulizzatori, oltre alla loro elevata efficacia, offrono una facilità di impiego ed una maneggevolezza paragonabili ai pMDI e DPI.Poiché le recenti acquisizioni in questo settore possono avere un forte impatto sulla gestione dei pazienti, è di fondamentaleimportanza che le recenti conoscenze vengano divulgate ai professionisti sanitari.

Accettato per la pubblicazione il 14 maggio 2012.

Corrispondenza: Ahmad Kantar, Istituti Ospedalieri Bergamaschi, Gruppo Ospedaliero San Donato, Via Forlanini 15, Ponte San Pietro, Bergamo;

e-mail: [email protected]

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Key points

Introduzione

• La via inalatoria è la via di somministrazione piùefficace nel distribuire il farmaco a livello del sitobersaglio;• Tra gli svantaggi dei farmaci per via inalatoria visono lo scarso raggiungimento delle vie aeree infe-riori, la necessità di una appropriata tecnica di ina-lazione;• Le nuove tecnologie di nebulizzazione offronouna maggiore convenienza, una maggiore maneg-gevolezza ed un significativo aumento nell’eroga-zione dei farmaci.

Sviluppo della tecnica di nebulizzazione

• I nebulizzatori di nuova generazione (smart nebu-lizer) offrono l’opportunità di superare l’immagineobsoleta dell’inefficiente nebulizzatore tradizionale.Molti di questi nebulizzatori, oltre alla loro elevataefficacia, offrono una facilità di impiego ed unamaneggevolezza superiori ai pMDI e DPI;• I nebulizzatori ad ultrasuoni tradizionali non sonoaffidabili perché: - producono goccioline di aerosoldi grandi dimensioni; - non sono in grado di nebu-lizzare le sospensioni; - presentano un maggiorrischio di colonizzazione batterica; - possono cau-sare la degradazione del farmaco.

Principi di Aerosolterapia

• I fattori più importanti che regolano la deposi-zione di aerosol includono: la formulazione farma-cologica, le performance del dispositivo di erogazio-ne, la tecnica di inalazione del paziente e le carat-teristiche delle vie aeree;• La deposizione di particelle inalate è regolataprincipalmente da cinque fenomeni fisici: l’impattoinerziale, la sedimentazione, la diffusione, l’intercet-tazione e le cariche elettriche;• I meccanismi legati al paziente che influenzano ladeposizione del farmaco sono: la fisiologia e mor-fologia delle vie aeree ed il pattern respiratorio.

Il sistema respiratorio come target terapeutico

• Nella respirazione normale la componente mag-giore delle resistenze è dovuta alle alte vie respira-torie, ed in particolare, durante la respirazionenasale, la resistenza nasale costituisce il 50% delleresistenze totali;• La deposizione per gravità o sedimentazione èun meccanismo importante nella deposizione delleparticelle a livello di vie aeree periferiche;

• Il tasso di diffusione del farmaco attraverso ilmuco dipende da fattori quali lo spessore dellostrato di muco, la viscosità del muco, la idrofilia e ladimensione delle molecole di farmaco e l’intera-zione tra il farmaco e muco.

Nebulizzazione dei broncodilatatori

• La scelta del dispositivo da utilizzare per la som-ministrazione del salbutamolo per via aerosolicanella crisi acuta di broncoostruzione in ogni singolopaziente è ancora un argomento molto dibattuto;• Una revisione Cochrane conclude che nei bambi-ni con asma acuto, i pMDI muniti di distanziatoreproducono risultati almeno equivalenti ai nebulizza-tori, non evidenziandosi differenze significative tra idue metodi di somministrazione nei ricoveri ospeda-lieri e nel miglioramento di PEF e FEV1. Tuttavia l’usodel distanziatore sembra più vantaggioso per la dura-ta significativamente più breve del ricovero nei repar-ti di emergenza e la frequenza cardiaca più bassa;• Un problema cruciale da considerare è che l’ina-lazione mediante alcuni nebulizzatori può costitui-re un rischio potenziale nel determinare la diffusio-ne per via aerea di infezioni tra pazienti ed opera-tori sanitari;• I nebulizzatori ed i distanziatori erogano una dif-ferente quantità di farmaco a seconda del modellodel dispositivo e a seconda del tipo di farmaco;• Una metanalisi ha riportato una significativa ridu-zione nella probabilità di ricovero ospedaliero inbambini con asma riacutizzato trattati con gli anti-colinergici per via inalatoria;• Una metanalisi in bambini minori di 2 anni conwheezing ha riportato che rispetto ai b2 agonisti dasoli, la combinazione ipratropium bromuro (IB)-b2agonisti era associata ad una minore necessità di trat-tamenti aggiuntivi, sebbene nessuna differenza venis-se rilevata nella risposta al trattamento, compresa lafrequenza respiratoria e la saturazione arteriosa alPronto Soccorso.

Nebulizzazione dei corticosteroidi

• Teoricamente, non ci sono differenze nell’efficaciadi diversi dispositivi che garantiscono la deposizionedella stessa quantità di farmaco nel sito di azione;• Un ICS deve essere sufficientemente idrosolubi-le così da evitare di essere rimosso con il meccani-smo della clearance mucociliare prima della suacompleta solubilizzazione;

Nuove tecnologie di nebulizzazione e raccomandazioni per l’appropriata somministrazione... 29

• Studi sull’output di farmaco con nebulizzatoripneumatici hanno dimostrato che l’output e lapercentuale di particelle respirabili (<4,3 mm)dei corticosteroidi aumentano con il cresceredell’idrosolubilità;• La scelta della formulazione di ICS da nebulizza-re deve considerare il grado di solubilità in acquacome principale fattore nel determinare l’efficaciadel farmaco.

I nebulizzatori di nuova generazione

• I nebulizzatori di ultima generazione aprononuove frontiere per la somministrazione di farma-ci a livello polmonare: - minimo spreco di farmaconel nebulizzatore e nell’ambiente con l’impiego didispositivi breath activated; - incremento dell’ero-gazione di farmaco in particelle monodisperse conl’impiego di nebulizzatori mesh; - quasi nessunospreco di farmaco e particelle monodisperse conl’impiego di AAD-I-neb;• I nebulizzatori più efficienti devono essere presiin considerazione perché contribuiscono a fargiungere il farmaco a livello del sito appropriato,a ridurre la perdita di farmaco, a migliorare lasicurezza del trattamento e del rapporto costo-efficacia;• Le caratteristiche chimico-fisiche della formula-zione farmacologica, il suo comportamento duran-te la nebulizzazione e nelle vie aeree, il suo sitod’azione, il suo metabolismo ed i suoi effetti extra-polmonari sono tutti fattori da considerare quan-do si prescrive una terapia con nebulizzatore;• L’accoppiata farmaco-nebulizzatore per essereaccettabile per un uso clinico deve soddisfare iseguenti criteri: - generare un aerosol con la mag-gior parte di particelle di farmaco nel range respi-rabile; - produrre una dose di farmaco riproduci-bile; - garantire la stabilità fisica e chimica del far-maco; - essere adeguata all’età del paziente; - risul-tare di facile impiego per il paziente con un sem-plice addestramento.

Introduzione

I principali vantaggi clinici della somministrazionediretta dei farmaci a livello delle vie aeree sono laloro sicurezza e la loro efficacia: gli effetti collate-rali sistemici sono ridotti al minimo, mentre alteconcentrazioni di farmaco possono raggiungeredirettamente il sito d’azione desiderato. La viainalatoria è la via di somministrazione più efficace

nel distribuire il farmaco a livello del sito bersagliocostituito dalle vie aeree (sia intra- che extrapol-monari) [1]. Inoltre, la velocità d’azione di alcuniimportanti farmaci quali i b2-agonisti “short-acting” inalatori è più rapida rispetto ai b2-agoni-sti “short-acting” assunti per via orale, ne derivauna più rapida risposta terapeutica. Infine, sonorichiesti dosaggi più bassi in quanto vi è unadeposizione diretta a livello del sito di interesse evengono evitati i problemi d’incompleto assorbi-mento e dell’effetto di primo passaggio epatico.Anche da un punto di vista farmacocinetico sipossono osservare alcuni vantaggi, come la diffe-renza nel volume iniziale di distribuzione tra la viainalatoria e quella orale. Il volume iniziale di dis-tribuzione dei farmaci per via inalatoria è limitatoprincipalmente alle vie respiratorie, il che si tra-duce in un gradiente di concentrazione tra il tes-suto bersaglio e la circolazione sistemica. Il farma-co inalato, di conseguenza, esercita il suo effettomediante alte concentrazioni locali. Al contrario, ilvolume di distribuzione di un farmaco sommini-strato per via orale è maggiore e, per ottenereminori concentrazioni nelle vie aeree, richiededosi molto più elevate rispetto a quelle dellostesso farmaco assunto per via inalatoria. Dosaggipiù elevati, e conseguenti concentrazioni sierichepiù alte, possono condurre ad un aumentatorischio di effetti collaterali sistemici.Un altro vantaggio della terapia inalatoria nel trat-tamento delle patologie polmonari è il raggiungi-mento di maggiori o uguali risultati terapeuticirispetto al trattamento per via sistemica. Nel casodei corticosteroidi, la terapia inalatoria è general-mente efficace tanto quanto la terapia sistemica; ilvantaggio in questo caso deriva da un rapportotra rischio e beneficio estremamente favorevole. Icorticosteroidi assunti per via inalatoria sono piùpotenti rispetto a quelli somministrati per viaorale, mentre gli steroidi orali risultano gravati dapiù frequenti effetti collaterali sistemici. Alla base ditali effetti collaterali vi è l’aumento delle concen-trazioni sistemiche di corticosteroidi, dovuta all’as-sorbimento del farmaco a livello dei polmoni o deltratto gastrointestinale.Nonostante gli evidenti vantaggi della terapia ina-latoria, i pazienti non sempre mostrano una buonacompliance a tale terapia. Molti pazienti infatti scel-gono la praticità e la convenienza dei farmaci daassumere per via orale, anche quando la terapiainalatoria è considerata la via più opportuna per

ottenere una maggiore efficacia. Tra gli svantaggigenerali dei farmaci per via inalatoria vi sono loscarso raggiungimento delle vie aeree inferiori, lanecessità di un’appropriata tecnica di somministra-zione e il fatto che i dispositivi terapeutici risultinotalvolta poco maneggevoli. Alcuni aspetti possonoessere particolarmente problematici per i pazientipiù piccoli. Permettere al piccolo paziente di espri-mere le proprie paure, selezionare con cura il dis-positivo più adatto, istruire efficacemente il bambi-no e i genitori sulle terapie, sono elementi chepossono ridurre le sensazioni negative, reali e per-cepite, associate all’assunzione dei farmaci per viainalatoria.Sono disponibili diversi dispositivi per l’inalazionedei farmaci e la loro deposizione a livello del trat-to respiratorio (Figura 1).Sulla base della formulazione dei farmaci questidispositivi si dividono in tre categorie: gli inalato-ri pressurizzati predosati (pMDI), gli inalatori apolvere secca (DPI) ed i nebulizzatori. Gli pMDIe gli DPI sono i mezzi più comuni di sommini-strazione dei farmaci per via aerosolica, sebbeneentrambi si discostino dal dispositivo ideale per iproblemi relativi alla formulazione, all’erogazioneed alla penetrazione del farmaco all’interno delle

vie respiratorie, nonché alla difficoltà di gestionee di utilizzo dello strumento da parte del pazien-te. Nella visione tradizionale, i nebulizzatori sonocostosi, ingombranti e scomodi da gestire e man-tenere, per cui essi risultano relegati nella terzafascia del mercato. Inoltre, come conseguenza diun minore interesse delle aziende farmaceutiche,i nebulizzatori rimangono ancora poco studiati epoco utilizzati da molti medici e ricercatori. Nederiva che i nebulizzatori presentano tuttora ungrande potenziale ancora da sviluppare [2]. Lerecenti innovazioni tecnologiche introdotte neinebulizzatori insieme ad una maggiore compren-sione dei fenomeni della nebulizzazione hannonotevolmente migliorato l’efficienza nell’eroga-zione dei farmaci per via inalatoria [3]. La som-ministrazione di farmaci per via inalatoria è pro-babilmente una delle aree meno chiare della pra-tica clinica, ciò è dovuto in larga parte allo scarsoo assente controllo normativo. Le nuove tecnolo-gie di nebulizzazione offrono una maggiore con-venienza, una maggiore maneggevolezza ed unsignificativo aumento nell’erogazione dei farmaciinalatori. Da un lato queste nuove e miglioratetecnologie offrono evidenti vantaggi per i pazien-ti, dall’altro, l’adozione di più efficienti tecnologie

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Figura 1 Fasi essenziali dello sviluppo dei nebulizzatori.

1800 1900 2000

1960Nebulizzatoreultrasonico

1994Nebulizzatore

mesh

2004AdaptiveAerosol DeliveryI-neb

2002Adaptive Aerosol DeliveryProdose

1860DispositivoportatileSales-Girons

1997Adaptive Aerosol DeliveryHaloLite

1829Apparecchiaturache scompone il liquido in goccioline

1849Inhalatorium

1862Hydrokonium

1864Dispositivobasato sul flusso

1929Dispositivobasato sul bulbo

1946Pompeelettriche

Nebulizzatore pneumatico

Nebulizzatore pneumatico open vent

Nebulizzatore pneumatico breath enhanced

Nebulizzatorepneumatico breath actuated

Inalazionedi vapori


di nebulizzazione può presentare dei rischipotenziali se non si considera il conseguenteaumento della dose di farmaco erogato. Il tratta-mento per via aerosolica sta migliorando tecnica-mente, grazie alla maggiore conoscenza delledosi di farmaco che raggiungono le vie aeree edalle importanti innovazioni nella tecnologia deidispositivi. Dato che le recenti acquisizioni inquesto settore possono avere un forte impattosulla gestione dei pazienti, è di fondamentaleimportanza che le regole e i principi riguardantil’aerosolterapia vengano chiaramente divulgati aiprofessionisti sanitari.

Sviluppo della tecnica di nebulizzazione

Viene definita “atomizzazione” la conversione diliquido in piccole goccioline. La base dell’atomiz-zazione a getto d’aria è costituita dall’interazionedi una corrente d’aria ad alta velocità con un flus-so di liquido che si muove a bassa velocità. Lafase liquida viene dispersa nella fase gassosa e,quindi, convertita in piccole goccioline [4]. Gliapparecchi per aerosol tradizionali sono rappre-sentati dai nebulizzatori a flusso continuo. I nebu-lizzatori pneumatici differiscono dagli atomizza-tori per la loro capacità di riutilizzare il liquido eper la presenza di uno o più deflettori che bloc-cano il primo l’aerosol erogato dall’atomizzatore.Il ricircolo del fluido e l’azione dei deflettori favo-riscono il controllo delle dimensioni delle parti-celle, della velocità, del volume e del flusso del-l’aerosol: se non fosse presente il deflettore, l’ae-rosol verrebbe erogato ad alta velocità (> 100m/sec) e in volume eccessivo (1-2 mL/secondo).In questo modo le particelle emesse dal nebuliz-zatore hanno un range di grandezza che permet-te loro di raggiungere e depositarsi nell’alberobronchiale [2, 4]. Nei nebulizzatori pneumatici ilgas (aria compressa o ossigeno) passa da unsistema ad alta pressione attraverso un ugello dicalibro molto ridotto, noto come “Venturi”. Incorrispondenza del Venturi la pressione crolla, lavelocità del gas aumenta enormemente, produ-cendo un fronte coniforme che passa ad altavelocità sull’estremità del tubo di alimentazionedel liquido o di un sistema di alimentazione con-centrico. In quel punto viene a crearsi così unapressione negativa grazie alla quale il liquidoviene risucchiato, appunto per l’effetto Venturi,ed estratto in sottili filamenti che successivamen-te, sotto l’influenza della tensione superficiale,

collassano e diventano goccioline [5]. Solo lo0,5% della massa di particelle primarie, costituitodalle particelle più piccole, lascia il nebulizzatoredirettamente, mentre il restante 99,5% impattasui deflettori o sulle pareti interne: il liquido ritor-na quindi all’ampolla e viene nebulizzato nuova-mente. Vi sono diversi tipi di ugelli utilizzati neinebulizzatori, ma sono scarsi i dati forniti dalleaziende produttrici riguardo la loro struttura e leloro performance. Le dimensioni degli ugelli pos-sono differire significativamente e le imperfezionidi questi prodotti sono all’origine della variabilitàdi prestazioni dei nebulizzatori. La dimensione, laforma ed il posizionamento dei deflettori gioca-no un ruolo importante nel controllo dell’eroga-zione: i diaframmi interni vengono utilizzati perridurre le dimensioni delle particelle, ma essiincrementano l’area delle superfici del nebulizza-tore e conseguentemente il volume residuo e lospreco di farmaco [4]. I nebulizzatori ad emissio-ne continua producono in modo continuo unaerosol che viene diluito durante l’inspirazionedall’aria inalata attraverso un raccordo “a T”.Questi nebulizzatori richiedono alti flussi d’ariacompressa (> 6 L/min) allo scopo di ottenere untempo di somministrazione accettabile e dellecaratteristiche di emissione adeguate. Durantel’utilizzo di nebulizzatori a flusso continuo più del50% dell’aerosol viene disperso nell’ambientedurante l’espirazione.

Nebulizzatori pneumatici “open vent”

I nebulizzatori “open vent” sono modelli dotati diun’apertura accessoria attraverso la quale è pos-sibile un ulteriore ingresso d’aria nell’ampolla,grazie alla pressione negativa generata dall’espan-sione dell’aria compressa in prossimità delVenturi (Figura 2A). Ciò produce un flusso d’ariamaggiore e continuo attraverso l’ampolla chefavorisce l’emissione di particelle più piccole edetermina tempi di nebulizzazione più brevi [6].La caratteristica più importante per valutare laperformance di un nebulizzatore è la frazionerespirabile, cioè la quota di particelle erogate condiametro compreso tra 1 e 5 mm. Altre caratte-ristiche da valutare sono lo spreco di farmaco, iltempo di nebulizzazione, la facilità di impiego,pulizia e sterilizzazione. In genere viene racco-mandato un volume di riempimento di 4-5 mL, ameno che il nebulizzatore non sia specificamenteprogettato per volumi maggiori o minori [7]. Per

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portare il volume di riempimento a 4-5 mL, sideve aggiungere soluzione fisiologica nell’ampol-la. Il flusso raccomandato è di 6-8 L/min, a menoche il nebulizzatore non sia specificamente pro-gettato per un flusso diverso. Numerosi studihanno riportato differenze di performance tranebulizzatori di diversi costruttori e tra nebuliz-zatori dello stesso produttore [8-9]. Il fatto che inebulizzatori tradizionali siano generalmenteconsiderati relativamente inefficienti nell’eroga-zione dei farmaci è il risultato di quattro fattoriprincipali:• Una porzione significativa dell’aerosol erogatoviene perduta durante l’espirazione o nelle pauserespiratorie e, per tale motivo, non viene inalata;• L’aerosol perso durante l’espirazione è general-mente disperso nell’ambiente domestico od ospe-daliero, creando così un rischio potenziale per lasalute degli altri;• Solitamente nei nebulizzatori rimane un grandevolume residuo e questo costituisce la maggiorparte dello spreco di farmaco;• La presenza di componenti inappropriate comela struttura dell’ampolla o la maschera.Esistono altri metodi di generazione dell’aerosol,noti da molti anni, che sono utilizzati nei nebuliz-zatori ad ultrasuoni [10]. Tali nebulizzatori sono incommercio dai primi anni Sessanta. L’impiego diforze elettrostatiche per la produzione degliaerosol è noto da tempo, ma non è mai statoconsiderato un metodo commercialmente vali-do. Ciò è dovuto, almeno in parte, alla comples-sità della teoria e della progettazione dei disposi-tivi, rispetto alla semplicità dei nebulizzatoripneumatici. Inoltre, l’uso di questi metodi deter-mina l’applicazione di notevole energia alle solu-zioni dei farmaci, e questo può provocarne ladegradazione. Il cuore di un nebulizzatore ultra-sonico è un trasduttore costituito da un cristallopiezoelettrico. Le proprietà del materiale piezoe-lettrico sono tali che, quando viene applicata unacorrente elettrica alternata, il cristallo vibra allastessa frequenza della corrente. Quando questomoto oscillatorio viene trasmesso ad un liquido,si determina la formazione di onde che si propa-gano sulla superficie. La perturbazione di superfi-cie provoca la formazione di “fontane” di bolle dicavitazione a bassa frequenza o onde capillariverticali ad alta frequenza che determinano laformazione dell’aerosol. Questo dipende dallafrequenza ultrasonica. Ci sono diversi modelli di

nebulizzatori ultrasonici e le differenze fonda-mentali risiedono nella configurazione del tra-sduttore, dell’ampolla (frequenza di vibrazione,ampiezza, la configurazione “focused” o “unfocu-sed”), nei deflettori e nel sistema ausiliario di flus-so d’aria. I nebulizzatori ultrasonici con trasdutto-ri focalizzati richiedono un meccanismo ad ali-mentazione continua per mantenere il livello delliquido al di sopra del trasduttore. L’energiasonora diminuisce all’aumentare della distanzadal punto focale. I nebulizzatori che utilizzano tra-sduttori piatti sono da preferire per la sommini-strazione di piccoli volumi di farmaco. Tra i fatto-ri che influenzano la massa e la distribuzionedelle dimensioni delle particelle sono le caratte-ristiche fisiche del farmaco-fluido: la viscosità edensità fluido-dinamiche, la tensione superficialee la pressione di vapore [10].Negli anni, le aziende produttrici hanno sviluppa-to nuovi modelli di nebulizzatori ultrasonici, cam-biando la disposizione interna dei deflettori emodificando l’intensità e la frequenza dei cristallipiezoelettrici. Gli studi comparativi però sonosolitamente difficili da valutare per la varietà dicondizioni operative e dei farmaci utilizzati. A dif-ferenza dei nebulizzatori pneumatici, che sonofatti in plastica stampata, facili da pulire, autocla-vabili o monouso, diverse parti dei nebulizzatoriad ultrasuoni non sono usa e getta, in particolarel’elemento piezoelettrico. Per tale motivo vi è ilrischio di colonizzazione batterica del nebulizza-tore. In generale, gli studi di confronto hanno evi-denziato che i nebulizzatori ad ultrasuoni hannorendimenti elevati rispetto ai nebulizzatori pneu-matici ma questo è spesso a scapito di un mag-giore diametro aerodinamico mediano di massa(MMAD) [4, 10]. Un nebulizzatore ad ultrasuoniche funzioni in modo affidabile con le soluzioni ele sospensioni sarebbe una novità, infatti molti deidispositivi ad ultrasuoni tradizionali sono inaffida-bili, non sono in grado di nebulizzare le sospen-sioni e/o producono particelle troppo grandi perpenetrare nelle vie aeree inferiori. La tecnologiaad ultrasuoni è stata recentemente utilizzata perlo sviluppo dei nebulizzatori mesh.Negli ultimi dieci anni il rapido sviluppo tecnolo-gico nel campo delle nanotecnologie, dellamicroelettronica e delle fonti energetiche hannopermesso lo sviluppo di nuove generazioni dinebulizzatori, dotati di un’efficienza nella sommi-nistrazione di farmaci di gran lunga superiore


rispetto ai nebulizzatori tradizionali. I dispositividescritti di seguito rientrano tutti nella categoriadelle nuove tecnologie di nebulizzatori “intelli-genti” (smart nebulizer) [3].

Nebulizzatori pneumatici “breath enhanced”

I nebulizzatori pneumatici “breath enhanced” uti-lizzano un sistema “Open-vent”: il paziente respiraattraverso il nebulizzatore aumentando l’erogazio-ne dell’aerosol grazie ad una valvola che incre-menta il flusso solo in fase inspiratoria (Figura 2B).Molti studi riportano una maggiore deposizionepolmonare con l’impiego di questi modelli rispet-to ai nebulizzatori tradizionali [11-13].

Nebulizzatori pneumatici “breath actuated”

I nebulizzatori pneumatici “breath actuated” sonoprogettati per aumentare la somministrazionedel farmaco al paziente generando l’aerosol solodurante l’inspirazione. Di conseguenza, la perditadel farmaco durante l’espirazione è notevolmen-te ridotta (Figura 2C) [14-16]. Tale meccanismo èin grado di aumentare la dose inalata più di trevolte ma richiede un maggior tempo di inalazio-ne. I meccanismi Breath-actuated sono manuali omeccanici;• Meccanismo breath-actuated manuale: la primagenerazione di nebulizzatori “breath actuated”impiega il movimento del pollice del paziente perregolare la produzione di aerosol durante le fasirespiratorie. Quando il pollice del paziente occlu-de un apposito ugello il gas viene direzionato inmodo da permettere la nebulizzazione solodurante l’inspirazione. Rilasciando il pollice dall’u-gello si sospende la nebulizzazione. Questo tipo dimeccanismo manuale determina un minor sprecodi farmaco nebulizzato, ma aumenta in modo signi-ficativo il tempo del trattamento e richiede unabuona coordinazione mano-respiro;• Meccanismo breath-actuated meccanico:l’AeroEclipse® (Monaghan Medical Corporation,Plattsburgh, NY) è un esempio di nebulizzatore“breath-actuated” di tipo meccanico. Tali dispositivihanno una valvola innescata dal respiro che attiva laproduzione di aerosol solo durante l’inspirazione. Ipazienti devono avere un volume corrente superio-re a 200 mL per attivare la nebulizzazione. Pertanto,la sensibilità di questo meccanismo lo rende adattosolo ai bambini più grandi ed agli adulti.I nebulizzatori tradizionali producono continua-mente l’aerosol, indipendentemente dalla fase

respiratoria del paziente, ed in tal modo granparte del farmaco erogato è disperso nell’am-biente e non viene inalato. Ciò può essere dan-noso per l’ambiente e può essere rischioso per lasalute delle persone che si trovano nelle imme-diate vicinanze. Al contrario, l’AeroEclipse II è undispositivo innovativo che produce aerosol soloquando il paziente inspira, garantendo un minorspreco di farmaco ed un maggior rispetto perl’ambiente [17].

Nebulizzatori mesh (Vibrating o Static MeshDevices)

Recentemente è stata sviluppata una nuova gene-razione di sistemi di nebulizzazione che utilizzauna membrana traforata (mesh) vibrante pergenerare le particelle di aerosol (Figure 2D-F)[18]. Attualmente esistono tre tipi di tecnologieper i dispositivi con mesh vibrante. L’Omron NE-U22V MicroAir nebulizer (Omron, Vernon Hills,Illinois) ha un elemento piezoelettrico che favibrare un corno trasduttore che spinge il fluidoattraverso la membrana traforata (mesh), creandole particelle di aerosol. I dispositivi Aerogen’sONQ (Nektar Therapeutics, San Carlos,California, ora parte della Novartis) e Pari eFlowTouch Spray (Pari, Starnberg, Germania) produ-cono un’erogazione controllata di particelle abassa velocità, utilizzando una membrana sottile eperforata (mesh) azionata da un elemento piezo-elettrico anulare. L’attuatore piezoelettrico cir-conda la membrana (mesh) a forma di cupola, lafa vibrare ad alta frequenza e provoca un’azionedi micro-pompa a livello dell’interfaccia liquido-membrana. Le mesh dell’Aerogen sono realizzatecon una tecnica chiamata “electroplating” cheforma fori imbutiformi, mentre le mesh dell’eFlowsono costituite da membrane in acciaio inox per-forate con laser di precisione [19]. I nebulizzatoricon mesh vibrante sono dispositivi elettronici chehanno diversi vantaggi rispetto ai nebulizzatoripneumatici. Sono portatili, silenziosi, veloci, nonnecessitano di aria compressa e possono funzio-nare con alimentazione a batterie o a correntealternata. Con tali dispositivi non c’è ricircolo delfarmaco dai deflettori, quindi si ha poca perditaper evaporazione o raffreddamento del farmaco.La mesh nebulizza quasi tutto il fluido, e per talemotivo c’è la possibilità di ridurre significativa-mente la dose residua e lo spreco del farmaco.Tuttavia, l’efficienza dell’erogazione dipende dal

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corpo dell’apparecchio che contiene la membranamesh, che può essere adattato ad esigenze specifi-che. La dimensione delle particelle prodottedipende dalle dimensioni dei fori nella membranatraforata e dalle proprietà fisico-chimiche della for-mulazione del farmaco. A causa del basso “shearstress” esercitato sul fluido mediante tale tecnica,alcune molecole fragili (ad esempio, proteine o

geni), possono essere nebulizzate con questi dis-positivi. Uno degli svantaggi per i dispositivi mesh èil rischio potenziale di intasamento dei piccoli foridella membrana. I farmaci in sospensione possonodepositarsi sui fori della membrana, mentre alcunesoluzioni possono essere troppo viscose per pas-sarvi attraverso. Per tali motivi, con l’uso ripetuto, iltempo di nebulizzazione può aumentare gradual-

Figura 2 Ampolle e nebulizzatori per uso pediatrico in commercio. A) ampolla per nebulizzazione con meccanismoopen-vent; B) ampolla per nebulizzazione con meccanismo open-vent breath enhanced; C) ampolla per nebulizza-zione con meccanismo breath actuated (activated) (AeroEclipse® II BAN, Monaghan Medical Corporation); D) nebu-lizzatore con meccanismo vibrating mesh (AeroNeb® Go, Aerogen); E) nebulizzatore con meccanismo vibratingmesh (eFow®, Pari); F) nebulizzatore con meccanismo static mesh (MicroAir®, Omron); G) nebulizzatore con mec-canismo Adaptive Aerosol Delivery con compressore (Prodose® Philips Respironic); H) nebulizzatore con meccani-smo Adaptive Aerosol Delivery con static mesh (I-neb®, Philips Respironics).

A) B) C)

D) E)

Serbatoio del farmaco

Fori

Farmaco

Goccioline

Membrana

Aerosol

Attuatorepiezoelettrico

Batterie

Circuito elettronico

F) G) H)


mente, ed è necessario pulire a fondo il dispositi-vo per mantenere efficiente la funzione dellamembrana, perciò la sua sostituzione periodica èsolitamente necessaria per mantenere un funzio-namento ottimale [17-18].Negli anni passati gli apparecchi Omron MicroAirNE-U22V e l’Aerogen Aeroneb Go sono staticommercializzati per un impiego comune. Questidispositivi sono stati progettati per avere efficienzae prestazioni simili a quelle dei nebulizzatori pneu-matici “breath enhanced” già presenti sul mercato.Il dispositivo Omron ha un volume residuo moltobasso, ma eroga particelle di grandi dimensioni,riducendo così l’efficienza globale a quella di unnebulizzatore pneumatico. Nel caso dell’AeronebGo, la membrana nebulizza la maggior parte delfluido, ma dal momento che il flusso di aerosolgenerato è diretto verso il basso e non verso ilpaziente, rimane una dose significativa di farmaconel corpo dell’apparecchio. Il nebulizzatore elet-tronico eFlow (Pari, Starnberg, Germania) è undispositivo che può essere modificato in base allaformulazione del farmaco. L’ampolla per il farmacoha una pendenza interna che porta il liquido allamembrana metallica, minimizzando la dose resi-dua. La direzione del flusso di aerosol è rivoltaverso il paziente e la camera dell’aerosol preservail farmaco durante la fase di espirazione. Anche seil dispositivo funziona in maniera continua, questifattori migliorano notevolmente le prestazionirispetto ai nebulizzatori pneumatici. L’eFlow puòessere ottimizzato per una particolare formulazio-ne di farmaco modificando i seguenti parametri:dimensioni, numero e distribuzione dei fori, cor-rente applicata all’elemento piezoelettrico, dimen-sioni della camera dell’aerosol, design della valvola.Di tale dispositivo esiste anche una versione conuna mascherina per neonati e per bambini. Inaggiunta alle caratteristiche in comune con gli altridispositivi con mesh vibrante, la piattaforma eFlowpossiede altri vantaggi. La foratura della membra-na con laser di precisione permette la formazionedi particelle di dimensioni molto simili fra loro equesto migliora l’erogazione del farmaco e la fra-zione respirabile. L’alta efficienza di tale apparec-chio riduce gli sprechi di farmaco e ciò può esse-re di importanza cruciale con farmaci costosi.

Adaptive Aerosol Delivery (AAD)

La tecnologia Adaptive Aerosol Delivery (AAD) fuinizialmente implementata nel AAD HaloLite

System, sviluppato in collaborazione con Astra(Lund, Svezia) e disponibile in commercio dal1997. Il nebulizzatore AAD HaloLite System sibasava sulla tecnologia Active Ventstream ActiveVenturi jet nebulizer. L’algoritmo AAD è in gradodi prevedere la lunghezza della successiva inala-zione del paziente in base alla durata delle treinalazioni precedenti e di fornire un impulso diaerosol nella prima metà di tale inalazione.L’AAD HaloLite System è costituito da un mani-co contenente la batteria, un boccaglio, unacamera per il farmaco, una centralina elettronicaed un compressore azionato dall’energia elettri-ca. L’AAD HaloLite System è predisposto pererogare solo 0,25 mL, e quindi, a seconda delvolume del farmaco nel flacone utilizzato, unaquantità significativa di farmaco rimane comeresiduo [20]. L’AAD Prodose System è un siste-ma AAD di seconda generazione, sviluppato incollaborazione con la Schering AG (BayerSchering Pharma AG, Berlino, Germania) e com-mercializzato nel 2002 per la somministrazione diiloprost nel trattamento dell’ipertensione arte-riosa polmonare. Anche se è basato sulla stessatecnologia per la generazione dell’aerosol, essoha permesso significativi miglioramenti in terminidi convenienza e flessibilità rispetto al sistemaAAD HaloLite. L’AAD Prodose System è costi-tuito da un compressore collegato ad un manicoautoalimentato e dotato di un display a cristalliliquidi. In tale dispositivo sono state inoltre utiliz-zate versioni migliorate degli algoritmi AAD pro-gettati per l’HaloLite System, che hanno permes-so di erogare l’impulso di aerosol per oltre lametà dell’inalazione nei casi in cui l’inalazionesuperi i due secondi (Figura 2G). La differenzaprincipale tra l’AAD HaloLite System e l’AADProdose System è costituita dal fatto che, invecedi usare delle dosi preimpostate dal produttore,nel Prodose System, per controllare la sommini-strazione del farmaco, è stato utilizzato l’AADDisk fornito con il farmaco.

AAD di terza generazione

Le caratteristiche uniche dell’I-Neb AAD Systempermettono di superare le molte imperfezionidei nebulizzatori convenzionali (Figura 2H).Alcune delle caratteristiche distintive dell’I-NebAAD System sono la sua capacità di fornire: pre-cisione della dose; feedback al paziente; possibili-tà di registrare le informazioni relative all’uso del

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dispositivo ed alle sue prestazioni; possibilità ditrasmettere i dati via Internet per monitorare adistanza l’aderenza del paziente alla terapia e leprestazioni del dispositivo.L’I-Neb AAD System è basato su una membranamesh vibrante accoppiata con la tecnologia AAD.Il software dell’I-Neb AAD System analizza il pat-tern respiratorio del paziente e fornisce l’aerosolsolo durante l’inspirazione, evitando sprechidurante l’espirazione. La precisione nel dosaggiodel I-Neb AAD System è facilitata dal designunico della camera di dosaggio. Analogamenteagli altri nebulizzatori con mesh vibrante, l’I-NebAAD System ha un volume residuo minimo [21].Dal momento che l’I-Neb AAD System prendein considerazione il pattern respiratorio del sin-golo paziente, vengono ridotte al minimo levariazioni della dose somministrata dovute al pat-tern respiratorio del paziente. Di conseguenza, ladose che raggiunge i polmoni può essere previ-sta con ragionevole precisione mediante test invitro. A causa della maggiore efficienza dell’I-NebAAD System è necessario ridurre di tre volte ilvolume del farmaco e fino a cinque volte la dosenominale per ottenere quantità di deposizionepolmonare analoghe a quelle dei nebulizzatoritradizionali. La somministrazione di aerosol conl’I-Neb AAD System può essere realizzatamediante due algoritmi: il Tidal Breathing Mode(TBM) e, per inalazioni lente e profonde, il TargetInhalation Mode (TIM). Il TBM è adatto per lamaggior parte degli adulti e per i bambini di etàsuperiore a due anni. Per un uso ottimale del TIM,i pazienti devono avere una capacità vitale forza-ta di 1,75 L. Di conseguenza l’impiego del TIMpotrebbe essere difficile nei bambini piccoli, neipazienti con scarsa capacità polmonare e neipazienti che iperventilano o sono tachipnoici peruna malattia acuta o cronica. L’I-Neb AADSystem fornisce una serie di feedback primari alpaziente, sotto forma di un volto sorridente sulloschermo LCD (feedback visivo), di suono (feed-back sonoro) e di vibrazione (feedback tattile)che segnalano quando la nebulizzazione delladose pre-programmata sull’AAD Disk è statacompletata. L’I-Neb AAD System fornisce ancheun feedback secondario ad ogni inalazione:durante il TBM, una vibrazione segnala l’iniziodella somministrazione dell’aerosol, mentre nelTIM la vibrazione si verifica alla fine di ogni inala-zione quando il paziente raggiunge il tempo di

inalazione desiderato. Nell’I-Neb AAD System,un sistema di registrazione dei pazienti (PatientLogging System - PLS), costituito da un chip dimemoria e da un’interfaccia ad infrarossi per tra-smettere i dati ad un computer, consente dimonitorare la compliance del paziente. Il micro-chip del AAD Disk è diverso per le varie formu-lazioni di farmaco, è preprogrammato per ognifarmaco, registra i dettagli di ogni trattamento econta il numero di dosi rimanenti. Questi datiregistrati possono essere utilizzati per monitora-re a lungo termine la compliance del paziente ele prestazioni del dispositivo. Il display interattivopuò anche essere impiegato per addestrare ipazienti ad una corretta inalazione [22]. La possi-bilità di monitorare e gestire la terapia inalatoriadel paziente a distanza è un’altra caratteristicainnovativa dell’I-Neb AAD System. Poiché la tec-nologia basata su Internet continua ad evolversi, imedici potranno avere accesso in tempo reale aidati e questo consentirà loro di monitorare adistanza l’aderenza del paziente al trattamento,nonché di identificare i problemi connessi all’im-piego dell’I-Neb AAD System ed eventuali effet-ti collaterali del trattamento. Il costo elevatodell’I-Neb AAD System costituisce sicuramenteuno svantaggio. Attualmente l’I-Neb AAD Systemsi è dimostrato utile per la somministrazione didiversi farmaci e di alfa1-antitripsina, ma sononecessarie ulteriori esperienze con una varietà difarmaci e di agenti biologici [23]. Inoltre i farmacisomministrati con l’I-Neb AAD System non pos-sono essere mescolati tra loro e di conseguenzapotrebbe essere necessario molto tempo percompletare la somministrazione di più farmaci; ladurata prolungata del trattamento potrebberisultare un limite importante per i pazienti cro-nici con limitata riserva funzionale.Gli attuali nebulizzatori di nuova generazione(smart nebulizer) offrono l’opportunità di supera-re l’immagine obsoleta dell’inefficiente nebulizza-tore tradizionale. Infatti molti di questi nebulizza-tori, oltre alla loro elevata efficacia, offrono unafacilità di impiego ed una maneggevolezza para-gonabili ai pMDI e DPI. Purtroppo a tutt’oggi, siaper il paziente che per gli ospedali, il fattore chemaggiormente determina la scelta del nebulizza-tore non è costituito dalle caratteristiche e l’effi-cienza del nebulizzatore stesso ma dal soloaspetto economico. D’altro canto, se da un lato inebulizzatori di nuova generazione hanno un


costo più elevato, dall’altro consentono un mag-gior risparmio di farmaci ed un’elevata efficacia,con riduzione delle spese legate all’ospedalizza-zione dei pazienti. Il risultato di tutto questo èche le nuove generazioni di nebulizzatori presen-tano un grande potenziale ancora da svilupparenella pratica clinica.

Principi di Aerosolterapia

I farmaci somministrati per via inalatoria sonocomunemente denominati aerosol. Gli aerosolsono sospensioni di goccioline liquide o particellesolide in mezzi gassosi, come ad esempio l’aria. Leprincipali caratteristiche delle particelle di aerosolresponsabili del loro effetto terapeutico sono lapenetrazione, la deposizione, la ritenzione e laclearance. La penetrazione è la distanza percorsadall’aerosol per raggiungere il sito d’azione. Perdeposizione si intende la capacità delle particelledi depositarsi all’interno delle vie aeree. I fattorifisici che influenzano la deposizione delle particel-le comprendono l’inerzia, la sedimentazione e dif-fusione browniana. La ritenzione si riferisce allaquantità di sostanza presente nel tratto respirato-rio in un momento specifico, e la clearance èdescritta come la rimozione delle particelle di

aerosol che non vengono assorbite attraverso lamembrana delle vie aeree (Figura 3).Si intende per aerosolterapia la somministrazionedi farmaci a scopo terapeutico per via inalatoriasotto forma di particelle di aerosol. I fattori piùimportanti che regolano la deposizione di aerosolincludono: la formulazione farmacologica, le perfor-mance del dispositivo di erogazione, la tecnica diinalazione del paziente e le caratteristiche fisichedelle vie aeree [24]. Importanti proprietà dell’ae-rosol sono rappresentate dalle dimensioni delleparticelle e dalla loro forma, velocità e densità.Queste proprietà sono influenzate sia dal sistemadi erogazione, sia dalle caratteristiche chimico-fisi-che del farmaco (Tabella 1). Gli aerosol eterogeneigenerati dalla maggior parte dei dispositivi di ero-gazione vengono di solito classificati in base al loroMMAD. In generale, le particelle in grado di esple-tare un effetto terapeutico nell’albero tracheo-bronchiale e negli alveoli hanno un MMAD mino-re di 6 micron, mentre le particelle intorno ai 0,5micron vengono solitamente espirate prima didepositarsi nel sito d’azione. Inoltre vi sono diver-si fattori legati al pattern respiratorio del pazienteche possono influenzare la deposizione delle parti-celle. Bassi flussi inspiratori e bassa frequenza respi-ratoria promuovono la deposizione di aerosol

Figura 3 Principali modi di deposizione nelle vie aeree delle particelle inalate.

Diffusione

Vie aeree periferiche

Vie aeree centrali

Intercettazione

Elettrostaticità

(+) (-)

Impatto inerziale

Sedimentazione

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nelle vie aeree inferiori, mentre le frequenze piùelevate aumentano la quantità di particelle che sidepositano nell’orofaringe e nelle vie aeree supe-riori. Allo stesso modo, il volume di aria inspiratapuò influenzare la quantità e la profondità di depo-sizione delle particelle nelle vie aeree inferiori.Infine, è importante considerare per quantotempo si trattiene il respiro; trattenere il respiro da4 a 10 secondi determina una deposizione otti-male delle particelle. Le caratteristiche anatomichedelle vie aeree e le loro funzioni fisiologiche pos-sono influenzare il risultato finale della terapia ina-latoria. In particolare, la presenza di malattie o dianomalie anatomiche può alterare la deposizionedelle particelle, oltre ad influenzare la capacità delpaziente di inalare il farmaco.

Deposizione delle particelle inalate

La deposizione di particelle inalate è regolata prin-cipalmente da cinque fenomeni fisici: l’impattoinerziale, la sedimentazione, la diffusione, l’intercet-tazione e le cariche elettriche. Il contributo relati-vo di ciascun meccanismo è determinato dallecaratteristiche delle particelle inalate e da mecca-nismi correlati al paziente, come il pattern respira-torio e l’anatomia delle vie aeree [24].

Impatto inerziale

Un parametro che descrive un aerosol di particel-le nell’aria è la quantità di moto (o movimento). Laquantità di moto è il prodotto della massa delle

particelle per la loro velocità. Ne deriva che le par-ticelle con grande massa e/o alta velocità hannouna quantità di moto maggiore. Ai cambi di dire-zione del flusso d’aria, come ad esempio avvienenella faringe, la quantità di moto della particelladetermina se essa sarà in grado di proseguire ilpercorso nelle vie aeree o se impatterà sulla pare-te posteriore della faringe. Le probabilità di unimpatto aumentano con l’aumento del flusso d’a-ria e delle dimensioni delle particelle. L’impatto è ilmeccanismo più importante di deposizione nellevie aeree superiori, centrali ed a livello delle bifor-cazioni bronchiali.

Sedimentazione

La sedimentazione è la tendenza delle particellesospese nell’aria a precipitare per effetto della gra-vità. La possibilità che una particella sedimenti alivello delle vie aeree dipende dalle sue dimensioni,dalla sua densità e dal tempo di permanenza nellevie aeree. Il tempo di permanenza nelle vie aereeaumenta con una ridotta frequenza respiratoria.

Diffusione

La diffusione è il meccanismo di trasporto princi-pale per le particelle di diametro inferiore a 0,1micron. Quando queste particelle sono vicine allepareti delle vie aeree, come nei bronchioli e neglialveoli, la diffusione è il più importante meccani-smo di deposizione. La collisione di molecole digas con le piccole particelle di aerosol in aria pro-voca un moto irregolare di tali particelle. Questomovimento, noto come moto “browniano”, è lacausa del meccanismo di diffusione. La diffusionedi particelle di aerosol è definita come il traspor-to netto di queste particelle secondo un gradien-te di concentrazione. Questo trasporto avvienesempre da una regione a maggiore concentrazio-ne ad un’altra a minore concentrazione. Per le par-ticelle inferiori a 0,05 micron, sia la diffusione cheil moto browniano sono regolate dal coefficientedi diffusione delle particelle, che risulta inversa-mente proporzionale alla dimensione delle parti-celle stesse. Ad esempio, una particella di 0,01micron sarà trasportata 20.000 volte più veloce-mente di una di 10 micron.

Intercettazione

Questo è probabilmente il meccanismo più effica-ce per la deposizione di aggregati e fibre. Quandouna particella segue il flusso d’aria senza deviazioni,

Tabella 1 Solubilità in acqua di alcuni corticosteroidi inalatori,salbutamolo ed ipratropium bromuro.

Farmaco solubilitàin acqua (mg/mL)

Beclometasone dipropionato [1] 0,13Beclometasone 17-propionato [1] 15,5Budesonide [1] 16 Triamcinolone acetonide [1] 21Flunisolide [1] 140Fluticasone17-propionato [1] 0,14Mometasone furoato [2] <0,1Salbutamolo [3] 14.300Ipratropio bromuro [4] 10.000

[1] Da [62] (Temperatura 37°C).[2] Da [63] (Temperatura 37°C).[3] PuBchem Compound (Temperatura non specificata).[4] Chemicalbook.com (Temperatura non specificata).


può entrare in contatto con la superficie delle vieaeree in base alla sua dimensione fisica. Questomeccanismo è chiamato intercettazione. La pro-babilità che questo accada dipende da quantovicino si trova il flusso di gas alla superficie dellevie aeree, nonché dal rapporto tra la dimensionedelle particelle e il diametro delle vie aeree. Disolito l’intercettazione non è di fondamentaleimportanza nel nostro sistema respiratorio, tran-ne che per le fibre lunghe che si sviluppanosoprattutto in una dimensione. Esse possono facil-mente attraversare il percorso tortuoso verso laregione alveolare, ma hanno una maggiore possi-bilità di rimanere intrappolate in tale sede per ilfenomeno dell’intercettazione.

Effetti delle cariche elettriche

Durante la generazione meccanica dell’aerosol leparticelle possono acquisire una carica elettrica.Gli effetti di tali cariche elettriche sono stati stu-diati sull’uomo e su modelli in vitro. I dati indicanoche gli effetti di tali cariche sono più evidenti perle particelle di dimensioni inferiori al micron, chepossiedono una mobilità proporzionalmentemaggiore rispetto alle particelle più voluminose(cioè maggiori di un micron). Gli effetti delle cari-che elettriche all’interno del tratto respiratorioumano possono manifestarsi in due modi: la rea-zione tra i campi elettrici di segno opposto pre-senti a livello delle particelle e della superficiedelle vie aeree crea una forza di attrazione edetermina la deposizione delle particelle; oppurela repulsione tra particelle di uguale carica puòindirizzarle verso la superficie delle vie aeree conconseguente deposizione.

Meccanismi legati al paziente

La quantità di particelle depositate e il sito dideposizione sono influenzati dai seguenti fattoricorrelati al paziente [25]: fisiologia delle vie aeree;anatomia e patologie delle vie aeree; patternrespiratorio, inclusi la frequenza, il flusso e il volu-me corrente.

Fisiologia delle vie aeree

Le vie respiratorie presentano meccanismi di dife-sa volti all’eliminazione dei corpi estranei. Peresempio, una delle funzioni del naso è quella di fil-trare le particelle. La deposizione a livello del nasoderiva soprattutto dall’impatto causato dalle turbo-lenze che si determinano a livello dell’ostio interno.

Pertanto, la filtrazione nasale risulta maggiore per leparticelle più grandi rispetto a quelle più piccole.Dato che i bambini piccoli presentano respirazionenasale obbligata, essi hanno una considerevole pro-babilità di deposizione a livello delle vie aereesuperiori.

Anatomia e patologia delle vie aeree

Il calibro delle vie aeree è un importante fattoreai fini della deposizione dell’aerosol. Il diametromedio del lume delle vie aeree, nel tratto com-preso tra i bronchi principali ed i bronchioli,aumenta di due-tre volte dalla nascita all’età adul-ta. Il ridotto calibro delle piccole vie aeree neineonati e nei bambini piccoli favorisce la deposi-zione a livello delle vie aeree centrali mediantel’impatto inerziale. Inoltre, le patologie polmonaripossono restringere ulteriormente il calibro dellevie aeree più piccole. La presenza di infiammazio-ne, edema, muco, broncostruzione ed anomalieanatomiche può determinare modificazioni neipattern di flusso e, di conseguenza, nella modalitàdi deposizione degli aerosol. Alcuni studi chehanno utilizzato aerosol radio-marcati hannodimostrato un’elevata deposizione a livello dellevie aeree centrali ed una ridotta deposizione nellevie aeree periferiche sia negli adulti che nei bam-bini con ostruzione delle vie aeree [25].Il pattern respiratorio è caratterizzato da diversifattori, come il flusso ed il volume. I bambini picco-li mostrano un pattern respiratorio altamentevariabile. Nel pianto il flusso inspiratorio del bam-bino aumenta. Tuttavia, gli alti flussi inspiratori deter-minano un incremento dell’impatto delle particellea livello dell’orofaringe e delle vie aeree centrali perla presenza di una maggiore turbolenza. Questoprovoca una ridotta deposizione nelle regioni infe-riori del polmone. Inoltre, i bambini piccoli presen-tano un volume corrente ridotto ed un conse-guente minor trasporto delle particelle di aerosol,pertanto necessitano di un tempo più lungo per l’i-nalazione degli aerosol. Al contrario, i bambini piùgrandi e gli adulti sono in grado di inalare lenta-mente ed in maniera regolare, di trattenere il respi-ro per 5-10 secondi dopo l’inalazione. L’inalazionelenta e regolare aumenta la frazione di particelleinalate che penetrano nelle vie aeree periferiche.Trattenere il respiro per dieci secondi dopo l’inala-zione permette alle particelle di depositarsi persedimentazione, migliorando la deposizione a livel-lo delle regioni periferiche del polmone. I bambini

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più piccoli, per l’incapacità di respirare lentamentee regolarmente e l’incapacità di trattenere il respi-ro, solitamente eseguono l’aerosol con respirazio-ne a volume corrente.

Il sistema respiratorio come targetterapeutico

Dopo essere passate attraverso il naso o la bocca,l’aria e le particelle in essa contenute, raggiungonola faringe, che presenta la forma di un cono rove-sciato che origina a livello delle coane e proseguefino a livello della cartilagine cricoidea. La sua pare-te è costituita da muscolatura scheletrica ed èrivestita dalla membrana mucosa. La faringe è laprincipale sede d’impatto per l’aria, in particolarein presenza di alti flussi e di particelle di grandidimensioni. La trachea è un tubo cilindrico lungo10-12 cm, per metà in posizione extratoracica eper metà localizzata all’interno del torace. La pare-te della trachea è costituita da 16-20 anelli cartila-ginei incompleti a forma di “C”, uniti da tessutofibroso e muscolare, che conferiscono all’organouna certa rigidità ed evitano il suo collabimentoquando, durante l’inspirazione, la pressione al suointerno diventa negativa. Durante la tosse, la pare-te muscolare posteriore della trachea, essendoelastica, si muove in avanti e comprime la trachea,formando una sezione a forma di “U“. Per talemotivo durante l’esecuzione dell’aerosol la tossedeve essere evitata. A livello della quinta vertebratoracica la trachea si divide nei bronchi primari. Ilbronco destro è più corto, con un diametro mag-giore del sinistro e forma un angolo con la tracheadi soli 20-30°. Per questo motivo i corpi estraneivengono inalati più frequentemente a livello delbronco principale di destra. Questa morfologiapuò influenzare anche la distribuzione dell’areosolnei polmoni. La trachea alla nascita ha la forma diun imbuto, con l’estremità superiore più largarispetto a quella inferiore, ma durante l’accresci-mento assume una forma cilindrica.L’architettura della regione tracheobronchiale ècostituita da una serie di diramazioni ottenutecon divisioni dicotomiche. Ogni diramazione del-l’albero tracheobronchiale porta ad una nuova“generazione” di vie aeree. I bronchioli terminalisegnano il termine delle vie aeree di conduzionee l’inizio delle vie aeree di scambio (bronchioliterminali ed alveoli). L’albero tracheobronchiale,dalla trachea verso i bronchioli, è caratterizzato

dalla riduzione del diametro e della lunghezza deibronchi ad ogni diramazione, ma anche dall’enor-me incremento del numero di diramazioni, chedetermina un importante incremento della super-ficie delle vie aeree [25]. Di solito, l’impatto delleparticelle si verifica a livello della biforcazionedelle vie aeree e questo, realizzandosi anche perle particelle generate dal fumo di tabacco, puòspiegare come mai le biforcazioni bronchiali costi-tuiscano una sede frequente di insorgenza deitumori polmonari.La probabilità che si verifichi un impatto inerzialedipende dal momento della particella (dato dalprodotto della massa per la velocità), perciò leparticelle con diametro o densità maggiore e quel-le che viaggiano nella corrente d’aria a velocità piùelevata presenteranno un impatto maggiore.La velocità del flusso dell’aria a livello dei bronchiprincipali è cento volte maggiore di quella a livellodei bronchioli terminali e mille volte più elevata diquella a livello della regione alveolare. Le particel-le di farmaco inspirate, quindi, procedendo attra-verso le vie aeree, attraversano una serie di dira-mazioni bronchiali di diametro decrescente. Leparticelle presenti dell’areosol devono cambiarecostantemente direzione in modo da rimanere insospensione aerea. Pertanto i lobi polmonari conpercorso medio più breve presentano una mag-giore deposizione periferica. La probabilità dideposizione a causa dell’impatto dipende dal rap-porto della distanza di arresto di particelle e dalledimensioni delle vie aeree. Questo rapporto è piùalto per le particelle di dimensioni più grandi enelle regioni bronchiali; di conseguenza, per effettodell’impatto inerziale le particelle più grandi hannola tendenza ad impattare a livello della biforcazio-ne bronchiale (carena).La misura con cui i diversi tipi di vie aeree contri-buiscono alla resistenza totale delle vie aeree haun impatto importante sul flusso d’aria e sulladeposizione delle particelle. Nella respirazionenormale la componente maggiore delle resistenzeè dovuta alle alte vie respiratorie, ed in particola-re, durante la respirazione nasale, la resistenzanasale costituisce il 50% delle resistenze totali.Nella respirazione orale, la trachea rappresenta ilpunto in cui le vie aeree presentano la sezione tra-sversale più piccola e quindi, insieme alla glottideed alla laringe, è responsabile per circa il 70% dellaresistenza totale delle vie aeree. All’interno deipolmoni, la resistenza è dovuta principalmente alle


vie aeree di calibro maggiore, con diametro dicirca 3-8 mm, e queste costituiscono il 20% delleresistenze totali durante la respirazione orale.Sebbene le vie aeree più piccole presentino sin-golarmente un diametro trasversale molto ridot-to, la ramificazione dell’albero bronchiale si tra-duce, procedendo verso la periferia dei polmoni,in un costante incremento del numero delle vieaeree. Questo determina delle resistenze moltoridotte ad ogni generazione di piccole vie aeree,tanto che esse costituiscono soltanto il 10% delleresistenze totali.La deposizione per gravità o sedimentazione è unmeccanismo importante nella deposizione delleparticelle a livello di vie aeree periferiche, come ibronchioli terminali ed i bronchioli respiratori efavorisce la deposizione delle particelle nelle vieaeree orientate in senso orizzontale. La ragioneprincipale risiede nel fatto che tale meccanismodipende dalla “distanza di deposizione” di una par-ticella (“settling distance”=velocità di deposizioneterminale x tempo di permanenza).La sedimentazione gravitazionale è anche moltoefficace quando si formano particelle di grandidimensioni per l’agglomerazione di particelle conopposte cariche elettrostatiche. Inoltre, le particel-le igroscopiche aumentano di dimensioni passan-do attraverso le vie aeree dei polmoni che sonoumide. Modelli matematici e studi sperimentalihanno dimostrato che le particelle più grandi seriescono a giungere in regione alveolare presenta-no un’elevata efficienza di deposizione in tale sede.La porzione di polmone distale ai bronchioli ter-minali viene chiamata “acino”. Oltre ai bronchioliterminali ci sono 2-5 generazioni di vie respirato-rie, che hanno una parete rivestita da cellulecuboidali e da cellule appiattite alveolari. Un tipicoacino contiene quattordici di questi bronchiolirespiratori, ognuno dei quali presenta alveoli pocoprofondi nella sua parete. Distalmente ai bron-chioli respiratori ci sono i dotti alveolari (circa100/acino) rivestiti da epitelio alveolare. Questiultimi hanno un diametro da 0,6 a 2 mm e nellaloro parete si apre un numero crescente di alveo-li. Tra gli alveoli è presente una sottile spirale di col-lagene ed elastina che funge da impalcatura, ma èanche in grado di allungarsi come una molla. Neiprimi due anni di vita gli alveoli si moltiplicano conle arterie e le vene che li accompagnano. Il tempoin cui si completa la formazione alveolare rimaneoggetto di dibattito. Gli studi suggeriscono che lo

sviluppo sia praticamente completato entro 18mesi di età. Il numero finale dipende dalla dimen-sione e dal volume polmonare in età adulta.Completata la moltiplicazione, gli alveoli aumenta-no di diametro e quindi di superficie con l’incre-mento del volume polmonare. Nel polmone del-l’adulto ci sono circa 300-600 milioni di alveoli, cia-scuno dei quali misura circa 250-300 um se diste-so. Il risultato dell’enorme aumento di superficie èche il flusso della massa d’aria diminuisce rapida-mente all’interno della zona respiratoria, fino aquando il movimento dell’aria all’interno di alveoliè dovuto esclusivamente alla diffusione [25].Nei bronchioli terminali e respiratori e nella regio-ne alveolare la diffusione browniana è molto effi-cace per le particelle di diametro inferiore almicron, dove il tragitto delle particelle copre unabreve distanza ma il tempo di permanenza è com-parativamente più lungo.I farmaci nebulizzati impattano nelle vie aereecome una “goccia”. Una volta in soluzione, il far-maco si diffonde nello strato di muco e penetranell’ambiente acquoso del liquido pericellulare. Iltasso di diffusione attraverso il muco dipende dafattori quali lo spessore dello strato di muco, laviscosità del muco, la dimensione delle molecole difarmaco e l’interazione tra il farmaco e muco,come le interazioni elettrostatiche fra le molecoledi farmaco cariche positivamente ed i residui diacido sialico a carica negativa delle glicoproteinedel muco, così come il legame idrogeno e le inte-razioni idrofobiche.Nella regione tracheobronchiale lo spessore dellostrato di muco è di 0,5-5 um ma alcuni lavori sug-geriscono che lo spessore in condizioni patologi-che possa raggiungere i 50 um. Nel polmone sanolo strato di muco non costituisce uno stratoimmobile, ma è costantemente sospinto lungo levie aeree dalle ciglia, che battono dalla periferiaverso le vie aeree centrali. La regione tracheo-bronchiale è quasi completamente rivestita daciglia. Verso la periferia della regione tracheo-bron-chiale le ciglia sono meno abbondanti e sonoassenti nella regione alveolare, per tale motivo iltrasporto ciliare si origina a livello dei bronchioliterminali. Le particelle intrappolate nel muco ven-gono rimosse attraverso la clearance mucociliaredopo poche ore dalla deposizione. Le differenzeanatomiche svolgono un ruolo importante nell’a-zione dei farmaci e nel loro assorbimento a livellodella circolazione sistemica.

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I farmaci topici devono essere mirati alla regioneche costituisce il sito di azione, che è generalmen-te la regione tracheobronchiale. Tuttavia, la situa-zione è mal definita per molti farmaci topici pol-monari. I farmaci broncodilatatori agiscono sulmuscolo liscio delle vie aeree di conduzione e pertale motivo potremmo aspettarci una maggiorerisposta farmacologica per una deposizione cen-trale di questi farmaci. L’azione topica dei farmaciantinfiammatori è complessa poiché non è ancorachiaro se l’infiammazione delle vie aeree centralisia più o meno importante di quella delle vieaeree periferiche. La situazione è ulteriormentecomplicata dall’eventuale ridistribuzione dei far-maci all’interno del polmone, che sembra verificar-si dopo la deposizione [26].La maggior parte dei farmaci utilizzati corrente-mente nel trattamento delle patologie respirato-rie interagiscono con i recettori espressi dalle cel-lule dell’apparato respiratorio. Questo rende l’ae-rosolterapia la via più efficiente per trattare lemalattie delle vie aeree, poiché trasporta il far-maco a livello delle cellule-bersaglio ed ha unridotto rischio di effetti collaterali sistemici. Sia ifarmaci b2-agonisti che gli anticolinergici interagi-scono coi recettori del sistema autonomico situa-ti a livello della muscolatura liscia delle grandi epiccole vie aeree. I b2-agonisti possono ancheinteragire con i recettori b2 espressi su altreimportanti cellule-bersaglio, inclusi i mastociti e lecellule delle venule. I broncodilatatori anticoliner-gici possono anche interagire coi recettori M3sulle cellule infiammatorie, ma vi sono scarseconoscenze sulla distribuzione e la funzione diquesti recettori. L’acetilcolina extraneuronalepotrebbe avere un ruolo importante nell’attiva-zione di questi recettori muscarinici a livello dellecellule infiammatorie e delle piccole vie aeree chenon sono innervate. I corticosteroidi sono attivisui recettori dei glucocorticoidi (GR) che sonoampiamente distribuiti. Per i corticosteroidi la viainalatoria costituisce il miglior modo per permet-tere l’interazione con i GR intracellulari dell’albe-ro respiratorio ma anche per evitare gli effetticollaterali derivanti dall’attivazione dei GR neitessuti extrapolmonari. A livello polmonare cisono molti altri recettori e per molti di questi, adesempio i recettori per gli agonisti chemiotatticicome le chemochine, sono in via di sviluppo far-maci antagonisti selettivi. Per i farmaci che inibi-scono i recettori chemiotattici la via sistemica

sembrerebbe quella più appropriata, al fine diprevenire il reclutamento a livello delle vie aeree,ad opera di fattori chemiotattici locali, delle cellu-le infiammatorie che presentano tali recettori.Numerosi nuovi recettori, inclusi i cosiddetti“recettori orfani”, sono stati oggi identificati, ecostituiscono un potenziale oggetto di ricerca pernuove terapie dell’asma e della broncopneumo-patia cronica ostruttiva; la distribuzione di questirecettori è un importante fattore per predire illoro impiego e la loro utilità come farmaci. Infuturo è probabile che i principali bersagli per lacura delle patologie polmonari siano gli enzimi, inparticolare le chinasi e le fosfodiesterasi [27].

Nebulizzazione dei broncodilatatori

Nebulizzazione del salbutamolo

È difficile immaginare di poter trattare i pazienticon un malattia polmonare ostruttiva o bronco-spasmo senza l’impiego dei broncodilatatori b-adrenergici. L’uso di questi farmaci risale a migliaiadi anni fa e solo di recente si è giunti ai b2-agoni-sti selettivi attualmente utilizzati. I b2-agonisti abreve durata di azione (Short Acting Beta-adreno-ceptor Agonist, SABA) vengono solitamente utiliz-zati per gli accessi acuti di asma, quando è neces-saria una rapida broncodilatazione, o come pre-medicazione nella broncostruzione indotta dall’e-sercizio fisico. I SABA vengono inoltre utilizzati peril trattamento del wheezing da broncospasmo edell’ostruzione acuta reversibile delle vie aeree. Ilb-recettore esiste in una forma attiva ed una inat-tiva, in equilibrio tra loro. Il recettore è in formaattiva quando associato con l’unità α della protei-na G. Il b2-agonista si lega al recettore b intera-gendo con diversi siti (dal III al VI) a livello dellamembrana delle cellule muscolari. Questo legameattiva la proteina G, posta sul versante intracellula-re della membrana; la proteina G a sua voltadetermina l’attivazione dell’adenilato-ciclasi conincremento della sintesi di adenosina monofosfatociclico (AMPc) a partire dall’adenosina trifosfato.L’AMPc provoca il rilassamento della muscolaturaliscia inattivando la catena leggera della miosina-chinasi, enzima che provoca la contrazione dellamuscolatura liscia. L’incremento dell’AMPc inibisceanche il rilascio intracellulare di calcio, con un con-seguente rilassamento della muscolatura lisciadelle vie aeree ed una diminuita sensibilità delleproteine contrattili.


Il salbutamolo (o albuterolo) è una molecolaidrofila che lega il recettore sul versante extra-cellulare con rapida insorgenza d’azione. L’azotodel b-agonista si lega ad un residuo aspartato,mentre due residui di serina si legano con i grup-pi idrossilici dell’anello benzenico del b-agonista;tuttavia, la durata del legame a livello del sito diazione è limitata, con conseguente durata d’azio-ne relativamente breve (4-6 h). Il salbutamolo èuna saligenina, presenta un gruppo metile in posi-zione 3 e un gruppo ossidrile in posizione 4, chene aumentano la durata di azione a 5-8 h. L’iniziodella sua azione massima si ha dopo 15 minuti.Esistono diverse formulazioni di salbutamolo pervia inalatoria (soluzione per nebulizzazione,pMDI, DPI).L’accesso acuto di asma è un evento comune ecostituisce il motivo di un notevole numero di visi-te sia da parte del medico ospedaliero che delmedico di famiglia. Nell’esacerbazione acuta diasma il calibro delle le vie aeree si riduce in modosignificativo a causa dell’edema della mucosa, dell’i-persecrezione di muco e del broncospasmo. Inbase alla gravità dell’attacco, è necessario un trat-tamento con b2-agonisti per via inalatoria insiemead altri farmaci come i corticosteroidi. L’uso deib2-agonisti ha l’obiettivo di ridurre il broncospa-smo. I più comuni sistemi utilizzati in età pediatricasono i nebulizzatori e gli inalatori pre-dosati(spray) da utilizzare in accoppiata ai distanziatoricon valvole.La nebulizzazione produce una miscela compostadal b2-agonista e da soluzioni saline, che viene ina-lata dal paziente respirando a volume correnteattraverso un boccaglio o una mascherina. Inoltre,la nebulizzazione può essere eseguita in ariaambiente o con supplementazione di ossigeno. Lasomministrazione del b2-agonista mediante gli ina-latori pre-dosati (pressurized-Metered Dose Inhaler,pMDI) in accoppiata ai distanziatori con valvole(Valved Holding Chamber, VHC) è ampiamente uti-lizzata nell’attacco acuto di asma. Lo spray predo-sato eroga il farmaco all’interno del distanziatore ilquale viene svuotato dal paziente dopo uno o piùrespiri.La scelta del dispositivo da utilizzare per la som-ministrazione del salbutamolo per via aerosolicanella crisi acuta di broncoostruzione in ogni sin-golo paziente è ancora un argomento moltodibattuto. Ciascun dispositivo, nebulizzatore epMDI con distanziatore, ha vantaggi e svantaggi.

In merito a questa scelta le Linee Guida evidencebased dell’American College of Chest Physicians /American College of Asthma, Allergy, andImmunology concludono che i nebulizzatori ed ipMDI + distanziatori con valvole sono sostanzial-mente equivalenti [28]. Inoltre, una recenteCochrane conclude che i pMDI muniti di distan-ziatore producono risultati almeno equivalenti ainebulizzatori, non evidenziandosi differenze signi-ficative tra i due metodi di somministrazione neiricoveri ospedalieri (RR=0,72; 95% CI: 0,47-1,09h) e nel miglioramento di PEF (Peak ExpiratoryFlow, picco di flusso espiratorio) e FEV1 (volumeespiratorio forzato in 1 secondo). Tuttavia, neibambini con asma acuto l’uso del distanziatoresembra più vantaggioso [29] per i seguenti moti-vi: durata significativamente più breve del ricove-ro nei reparti di emergenza, con una media dicirca -0,53 ore (95% CI: da -0,62 a -0,44 h); fre-quenza cardiaca più bassa, con una differenzamedia rispetto al livello basale di -6,27% (95% CI:-8,29 a -4,25 h).In questa revisione sono state eseguite analisicomparative tra i nebulizzatori ed i distanziatori oVHC di diversi produttori. I nebulizzatori ed idistanziatori erogano una differente quantità difarmaco a seconda del modello del dispositivo e aseconda del tipo di farmaco. Alcuni Autori hannoinoltre utilizzato la revisione Cochrane [30], par-tendo dal presupposto che tutti i nebulizzatori o idistanziatori eroghino la stessa quantità di farma-co, sebbene alcuni studi abbiano dimostrato cheesiste una significativa differenza anche tra disposi-tivi appartenenti alla stessa categoria. Barry edO’Callaghan, ad esempio, hanno dimostrato cheesistono grandi differenze nell’erogazione del sal-butamolo quando si utilizzano diversi modelli dinebulizzatori [31]. Risultati analoghi sono statirecentemente descritti a riguardo della diversaerogazione del salbutamolo da parte di differenticombinazioni di pMDI-distanziatori o VHC [32].Questi dati hanno evidenziato la diversità dei dis-positivi anche appartenenti alla stessa categoria,sottolineando che quello che è valido per un dis-positivo, non lo è per un altro. Inoltre l’efficacia cli-nica, che costituiva l’outcome delle Linee Guidasopracitate e della revisione Cochrane, solitamen-te valutatata come variazione del FEV1, può risul-tare equivalente per la curva dose-effetto del sal-butamolo, nonostante la deposizione del farmacorisulti significativamente maggiore.

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In un recente studio Mazahr e collaboratori [33]hanno stimato la deposizione polmonare del sal-butamolo, misurando l’escrezione urinaria del far-maco dopo trenta minuti dall’inalazione. QuestiAutori hanno dimostrato che cinque dosi di 100mcg di salbutamolo somministrate attraversopMDI collegato ad un distanziatore di grande volu-me trattato in maniera antistatica, Volumatic™(GlaxoSmithKline), corrispondevano, in termini diquantità depositate a livello polmonare, a 5 mg disalbutamolo in 2,5 mL, diluiti con 4 mL di solu-zione fisiologica nebulizzati con SidestreamTM

chamber (Respironics, Tangmere, UK) e compres-sore Portaneb™ (Respironics). Inoltre, misuran-do l’escrezione urinaria di salbutamolo nelle 24ore successive all’inalazione, gli Autori hanno evi-denziato che utilizzando il distanziatore si ha unaminore distribuzione sistemica del farmaco equesto spiegherebbe la minore incidenza di effet-ti collaterali sistemici (aumento della frequenzacardiaca) riportati nella revisione [29]. A tal pro-posito è importante sottolineare che in assenzadi dati relativi alla quantità di farmaco erogata daciascun dispositivo ed alla quantità depositata alivello polmonare è difficile fare confronti meto-dologicamente corretti. Anche utilizzare i datidella revisione Cochrane può portare a conclu-sioni errate. Nonostante l’ampia disponibilità dipMDI più distanziatore o VHC, i nebulizzatoricontinuano ad essere comunemente utilizzati perla terapia inalatoria, anche grazie alle numeroseevoluzioni tecnologiche (vibrating mesh, adaptiveaerosol delivery systes) già disponibili in commer-cio. I nebulizzatori sono prodotti per essere uti-lizzati, in base al giudizio del medico, con unagrande varietà di farmaci, spesso provenienti dadiverse industrie farmaceutiche. Ciò avvieneanche per i pMDI, dove distanziatore o VHC nonsono specifici per ogni tipo di pMDI. In conside-razione di tali problemi, in Europa, è stata direcente introdotta una normativa da parte dellaEuropean Medicines Agency (EMA) relativa ainebulizzatori ed i distanziatori o VHC, ove sirichiedono i dati di output di tali dispositivi(www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/415100enfin.pdf). Nei reparti di emergenza il problemacruciale da considerare è che l’inalazionemediante alcuni nebulizzatori può costituire unrischio potenziale nel determinare la diffusioneper via aerea di infezioni tra pazienti ed opera-tori sanitari che sono a stretto contatto fra loro.

Ignorare questo rischio clinico produrrebbe, nelsistema sanitario, un importante impatto socialeed economico.

Nebulizzazione dell’ipratropium bromuro

L’ipratropium bromuro (IB) è un broncodilatato-re appartenente alla famiglia degli anticolinergici.Sotto il profilo fisico-chimico, l’IB si presentacome una sostanza cristallina, solubile in mezziacquosi e alcoolici [34]. L’emivita dell’IB quandosomministrato per via inalatoria è di circa 1,6 ore.Esso viene legato solo in minima parte (0-9% invitro) all’albumina e all’α-1-glicoproteina acida.Una volta somministrato per via aerosolica, vieneassorbito solo in scarsa misura dalla mucosanasale o bronchiale; la quota penetrata nel circo-lo ematico è parzialmente metabolizzata peridrolisi esterica in prodotti biologicamente inatti-vi. L’IB rappresenta un antagonista non selettivodei recettori muscarinici M1, M2 e M3. Il bloccodei recettori M2 determina un aumentato rila-scio presinaptico di acetilcolina e può antagoniz-zare l’effetto broncodilatatore indotto dal bloccodei recettori M3. Sebbene i SABA siano conside-rati i broncodilatatori più efficaci, l’aggiunta deglianticolinergici si ritiene possa ridurre l’ostruzionedelle vie aeree associata all’aumento del tonobroncomotore, all’edema e all’ipersecrezione[35]. Le attività dell’IB nel bambino sembranoanaloghe a quelle dell’adulto ma a tutt’oggi man-cano in età pediatrica studi dotati di potere sta-tistico adeguato e di durata sufficiente.Le Linee Guida consigliano l’utilizzo dei SABAinsieme con gli anticolinergici nei pazienti conasma acuto severo o gravemente minaccioso perla vita. Una metanalisi di Rodrigo e Castro-Rodriguez ha riportato una significativa riduzionenella probabilità di ricovero ospedaliero(RR=0,73; 95% IC 0,63-0,85; p=0,0001) in bam-bini con asma riacutizzato trattati con gli anti-colinergici [36]. Dieci studi inclusi nella metanali-si, con un numero cumulativo di 1.786 bambini eadolescenti, riportano dati sull’incidenza di rico-vero ospedaliero [37-46]. In uno studio venivanotestati due protocolli di trattamento (dose singo-la versus dosi multiple fisse) [39] e in tre i dativenivano stratificati per severità dell’asma (mode-rata e severa) [42-44]. Al termine del trattamen-to i pazienti che avevano ricevuto un trattamen-to combinato con b2-agonisti e anticolinergicirisultavano avere una più bassa percentuale di


ammissione in ospedale. L’NNT (Number Neededto Treat) risultava di 13 (95% IC 9-28), indicandoquindi che tredici bambini devono essere trattaticon SABA e anti-colinergici per prevenirne in unoil ricovero. La stratificazione sulla base della seve-rità clinica dell’asma (moderata versus severa) el’intensità del trattamento con anticolinergici(protocollo con dose singola versus dose fissamultipla) suggerivano un trend verso una minorepercentuale di ammissione ospedaliera nei sog-getti con attacchi d’asma più severo e trattati condosi multiple di anticolinergici. Infatti, l’NNT perprevenire un ricovero nei pazienti con asma graverisultava pari a 7 (95% IC 4-16). La percentuale diammissione in ospedale non variava comunqueescludendo gli studi che non riportavano esplici-tamente il dato (RR=0,73; 95% IC 0,62-0,85,I2=0%). Inoltre, l’uso di corticosteroidi sistemicinon modificava l’outcome (RR=0,69; 95% IC 0,58-0,81). L’uso combinato IB più b2-agonisti produ-ceva anche un miglioramento significativo neiparametri spirometrici a 60-120 minuti dopo iltermine del trattamento nei bambini trattati(SMD=20,54; 95% IC 20,28-20,81; p=0,0001).Nove degli studi inclusi nella metanalisi valutavanola risposta al trattamento di bambini e adolescen-ti con asma acuto attraverso la spirometria [37,39-40, 42, 46-50]. Cinque lavori riportavano lamodificazione percentuale del FEV1 [37, 47-50]tre quella del PEFR (PEF Rate, misuratore di piccodi flusso espiratorio) [40, 42, 46], uno il cambia-mento del FEV1 in percentuale rispetto al predet-to FEV1 [39], e uno la variazione in percentualedelle resistenze respiratorie [41]. Inoltre, un trialtestava due protocolli di trattamento (dose sin-gola e dosi fisse multiple) [39] e uno studio pre-sentava i dati stratificandoli in base alla severitàdell’ostruzione (moderata versus severa) [42]. Idati venivano registrati 60-120 minuti dopo l’ulti-mo trattamento combinato. Raggruppando tuttigli studi, un miglioramento significativo nei para-metri spirometrici favoriva il gruppo che ricevevail trattamento combinato (SMD=20,54; 95% IC20,28-0,81; p = 0,0001). Comunque, gli studidimostravano una significativa eterogeneità tra diloro (x2=23,41, df=10, I2=57,3%; p=0,009).Quando i sette lavori che riportavano i dati sulFEV1 [37, 39, 46-50] venivano raggruppati (modi-ficazioni del FEV1 in percentuale rispetto al basa-le o al predetto) e stratificati secondo l’intensitàdel trattamento con anticolinergici (una o due

dosi versus più di due dosi), una significativa omo-geneità tra gli studi veniva raggiunta. In questomodo, l’uso di più di due dosi di anticolinergicidimostrava effetti superiori rispetto alle bassedosi. I pazienti trattati con una o due dosi di anti-colinergici avevano un aumento medio nel FEV1del 12,4% (95% IC 5,4-19,4) rispetto a quelli chenon ricevevano il trattamento, mentre quelli chericevevano più di due dosi facevano osservare unaumento medio del 16,3% (95% IC 8,2-24,5). Tredegli studi pediatrici [41-42, 44] riportavano unadiminuzione significativa nello score clinico dopotrattamento combinato (SMD=20,29; 95% IC20,51-20,07; p=0,01). Per quanto riguarda glieffetti indesiderati del trattamento, non venivariportata una maggiore incidenza di reazioniavverse nei soggetti trattati secondo protocolli didosaggio multiplo o singolo. Analogamente, nes-suna differenza veniva osservata tra i diversi grup-pi nei cinque studi in cui veniva riportata la pre-senza di tremori dopo la terapia (RR=1,15; 95%IC 0,79-1,69; p=0,46).Il respiro sibilante (wheezing) rappresenta unapatologia comune durante tutta l’età prescolare eappare in aumento, sebbene l’entità del fenome-no non sia ancora oggi ben definita. La maggiorparte degli episodi di wheezing nelle prime epo-che di vita è precipitata da infezioni virali. Il tratta-mento nei bambini molto piccoli resta ancoraoggi piuttosto controverso. Gli anticolinergicisono infatti spesso prescritti anche in questa fasciadi età ma il loro impiego varia grandemente dacentro a centro e la loro efficacia nella pratica cli-nica è oggetto di discussione. Everard e collabo-ratori, in una metanalisi, hanno valutato gli effettidegli anticolinergici nel wheezing di bambini di etàinferiore ai due anni [51]. Sei studi, comprensivi di321 lattanti in tre differenti setting, venivano rite-nuti eligibili e pertanto inclusi nella metanalisi [52-57] due di essi erano condotti al ProntoSoccorso, tre in ospedale e uno tra i pazientiambulatoriali. Uno studio di quelli condotti inambito ospedaliero utilizzava la formulazione inaerosol dosato con lo spacer, e non quella aero-solica. Rispetto ai b2-agonisti da soli, la combina-zione IB con b2-agonisti era associata ad unaminore necessità di trattamenti aggiuntivi, sebbe-ne nessuna differenza venisse rilevata nella rispo-sta al trattamento, compresa la frequenza respira-toria e la saturazione ar teriosa al ProntoSoccorso. Anche la durata della degenza non era

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differente nel gruppo trattato con IB versus place-bo o nel gruppo che riceveva l’IB insieme con ib2-agonisti versus b2-agonisti somministrati dasoli. Comunque, la terapia combinata con IB e b2-agonisti, a confronto con il placebo, dimostrava unsignificativo miglioramento nello score clinico a 24ore. Nello studio condotto in un setting domicilia-re [52], il trattamento di mantenimento con IBveniva percepito dai genitori come preferibilerispetto a quello con soluzione acquosa (OR0,15; 95% IC 0,04-0,64) e migliore rispetto al pla-cebo per quanto riguardava la risposta immediata(OR 0,11; 95% IC 0,02-0,58), sebbene non sidimostrassero differenze nell’attenuazione dei sin-tomi in base al diario clinico (OR 0,60; 95% IC0,19-1,88). I due studi condotti in un dipartimen-to di emergenza non includevano un gruppo trat-tato con placebo [53-54]. In uno di questi, l’usodell’IB al Pronto Soccorso in aggiunta ai b2-agoni-sti si associava ad una minore probabilità di trat-tamento aggiuntivo dopo 45 minuti dalla terapiarispetto al trattamento con soli SABA (OR 0,22;95% IC 0,08-0,61) [53]. Nell’altro, nessuna diffe-renza nei due gruppi veniva registrata nella fre-quenza con cui la risposta al trattamento venivagiudicata “eccellente”, o nel miglioramento dellafrequenza respiratoria o della saturazione arterio-sa. Un singolo studio compiuto in un setting ospe-daliero ha comparato il trattamento con IB versusplacebo [55]. Nello studio non venivano osserva-te differenze nella durata dell’ospedalizzazionecon l’aggiunta dell’IB ai b2-adrenergici nei 31pazienti arruolati (Differenza Media Pesata -0,4giorni; 95% IC 1,4-0,61 giorni). In un altro studiola terapia combinata di IB e b2-agonisti produce-va una significativa riduzione nel numero d’insuc-cessi in base al clinical score a 24 ore rispetto altrattamento con placebo (soluzione salina) [56](OR 0,06; 95% IC 0,01-0,23). Ad ogni modo, laqualità metodologica di questo studio era moltobassa (Jadad=2) e il disegno stesso dello studionon consente di trarre conclusioni riguardo aquale dei due farmaci (o la stessa combinazione)fosse responsabile dell’outcome clinico ottenuto.

Nebulizzazione dei corticosteroidi

Gli ICS hanno un ruolo fondamentale nella terapiaantinfiammatoria delle malattie respiratorie, in par-ticolare nell’asma [58]. Questi farmaci, come indi-cato dalle Linee Guida, costituiscono il caposaldo

della terapia di mantenimento. Inoltre gli ICS sonostati proposti nel trattamento degli episodi diriacutizzazione dell’asma, anche se le evidenze chesuggeriscono il loro impiego non sono attualmen-te sufficienti [59]. In Letteratura sono stati riporta-ti effetti benefici della somministrazione di dosimultiple ed elevate di ICS, con una riduzione deiricoveri ospedalieri [60] e del rischio di ricadute,se la terapia con ICS veniva consigliata alla dimis-sione [61]. La terapia con ICS è risultata utileanche nel trattamento del wheezing multifattorialee/o del croup.Teoricamente, non ci sono differenze nell’efficaciadi diversi dispositivi che garantiscono la deposizio-ne della stessa quantità di farmaco nel sito di azio-ne. Pertanto ciò che è valido per la somministra-zione dei farmaci attraverso i pMDI o PDI è vali-do anche per i nebulizzatori. Tuttavia, l’uso deinebulizzatori per la somministrazione di ICS haalcune importanti limitazioni. La caratteristica igro-scopica del farmaco è un fattore importante neldeterminare la sua solubilità nel diluente utilizzato(di solito soluzione salina).Dato che ICS come il beclometasone dipropiona-to (BDP) ed il fluticasone propionato (FP) sono diminore solubilità in acqua, la loro erogazione, uti-lizzando un nebulizzatore, è diversa da quella difarmaci più solubili come la flunisolide (FLU) e labudesonide (BUD) [62-63]. La riduzione dellasolubilità in acqua e l’aumento della viscositàdeterminano la formazione di particelle in maggiorparte di grandi dimensioni. Questo fa sì che, comeespresso in precedenza, la maggior parte dellegoccioline di aerosol generate torna indietro nel-l’ampolla. Le particelle di più grandi dimensionivengono, infatti, bloccate nell’ampolla dal defletto-re e soltanto quelle più piccole escono dall’ampol-la [4, 64]. Così facendo il farmaco rimane intrap-polato nel nebulizzatore insieme al diluente invecedi essere erogato all’esterno come particella respi-rabile. Inoltre le dimensioni delle particelle pro-dotte dai nebulizzatori sono piuttosto eterogenee,determinando così una minore deposizione di far-maco a livello delle basse vie aeree.D’altro canto, la nebulizzazione può offrire alcunivantaggi rispetto agli altri sistemi di inalazione.Negli inalatori di polvere secca (DPI), gli ICS sonosolitamente inalati in forma di microcristalli, che sidevono disciogliere nel muco epiteliale. La lipofiliadi un farmaco può ritardare la sua solubilità inacqua, e questo, in alcune condizioni, può risultare


vantaggioso. Un ICS deve essere sufficientementeidrosolubile così da evitare di essere rimosso conil meccanismo della clearance mucociliare primadella sua completa solubilizzazione [65]. Le goc-cioline di aerosol generate dai nebulizzatori siaggregano con minor facilità rispetto a quelleemesse dai DPI, poiché sono disciolte in un diluen-te. I nebulizzatori sono in grado di trattare inmaniera efficace una più vasta superficie polmona-re rispetto ai DPI in quanto le goccioline liquidehanno la tendenza a diffondesi sotto l’azione dellaforza di tensione superficiale. La soluzione del far-maco, prima di essere assorbita attraverso lamembrana alveolare, può estendersi su una super-ficie alveolare relativamente grande sotto l’azionedelle forze di diffusione, che prendono originedalla differenza di tensione superficiale tra le goc-cioline di aerosol e il surfactante che ricopre le vieaeree e gli alveoli [66]. Il contributo di questi mec-canismi sulla farmacocinetica generale degli ICSdeve essere ancora completamente chiarito.La scelta della formulazione degli ICS da nebulizza-re deve considerare il grado di solubilità in acquacome principale fattore nel determinare l’efficaciadel farmaco. Senza informazioni sul diametro aero-dinamico mediano di massa (MMAD) del farmacoe sulla percentuale delle particelle respirabili eroga-te, la dose inalata non può essere nota e i risultatidegli studi clinici possono non essere esplicativi [67].Studi sull’output di farmaco con nebulizzatori pneu-matici hanno dimostrato che l’output e la percen-tuale di particelle respirabili (<4,3 um) dei cortico-steroidi aumentano con il crescere della solubilità[68]. In una serie di studi condotti da O’Callaghan ecollaboratori l’erogazione di FLU, BPD e BUD dadue nebulizzatori jet, Nebula® e BimboNeb® èstata valutata utilizzando un separatore di liquidomultistadio [69-71] evidenziando un vantaggio perFLU in termini di erogazione e di MMAD.Questo dato, insieme a quello dell’efficacia clinicadegli steroidi presi in esame, dimostra che i diffe-renti steroidi per via inalatoria vanno conosciutinelle loro caratterisitiche fisiche che comportanodosaggi differenti con i nebulizzatori e i deviceattualmente disponibili.

ICS erogati con sistemi di nebulizzazione versusdistanziatori con valvole (VHC)

In Letteratura esiste una sola review che riportale evidenze attuali sull’efficacia, sicurezza, tollera-bilità e convenienza degli ICS, somministrati con

nebulizzatore o con VHC, nel trattamento dell’a-sma cronico [72]. In questa review sono statiidentificati solo tre studi che soddisfano tutti icriteri di inclusione e tutti questi lavori hanno unnumero esiguo di pazienti. Sebbene i tre studirispettassero i criteri di inclusione, i regimi ditrattamento utilizzati erano diversi e gli studi dif-ferivano significativamente in termini di qualitàmetodologica. Soltanto uno studio era di buonaqualità, con punteggio 4 allo score Jadad [73].Sono stati reclutati pazienti adulti (26 adulti: 9maschi, 17 femmine; range di età: 27-62 anni) affet-ti da asma moderato e con un controllo sub-otti-male. Il gruppo trattato con VHC assumeva 1600mcg/die di BUD utilizzando MDI+Nebuhaler. Inquesto studio è importante sottolineare l’impiegodi un sistema di nebulizzazione standardizzato: ilnebulizzatore Pari Inhalier Boy, con boccaglio, ecompressore ad aria con un flusso di 8 litri/minutoMedic-Aid CR60. Per il suo utilizzo, i pazienti eranoistruiti ad attivare il nebulizzatore solo durante l’in-spirazione. Non è chiaro se i piccoli miglioramentinel picco di flusso espiratorio (PEFR) al mattino ealla sera registrati utilizzando il nebulizzatore conBUD siano clinicamente significativi. Entrambe ledosi nominali (2000 o 8000 mcg/die) di BUDnebulizzata hanno portato al miglioramento dialmeno uno degli aspetti valutati per il controllodei sintomi. Comunque la valutazione di questicambiamenti è difficile da trasferire nella pratica cli-nica in quanto le scale dei sintomi utilizzate nonsono state sottoposte ad una procedura di valida-zione per definire la soglia corrispondente ad unsignificativo cambiamento clinico in risposta al trat-tamento. Inoltre nello studio non sono stati valuta-ti la qualità della vita in relazione allo stato di salu-te (Health-Related Quality of Life, HRQOL) né icosti, né endpoint fondamentali come la frequenzadelle riacutizzazioni e gli accessi in ospedale.Il secondo studio [74] era caratterizzato da unaqualità metodologica inferiore (punteggio 2 alloscore Jadad) poiché lo studio era in aperto e nonin cieco. Il gruppo di studio era composto da 37adulti (età 18-70 anni) trattati con FP (2000mcg/die) mediante pMDI+Volumatic o con BUD(2000 o 4000 mcg/die) mediante nebulizzatore.Il lieve vantaggio ottenuto con l’impiego delFP+VHC rispetto alla BUD con il nebulizzatore, intermini di PEFR registrato al mattino e di riduzio-ne della sua variabilità diurna, non è valutabile dalpunto di vista clinico.

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Un altro studio ha confrontato, nei lattanti e neibambini, l’utilizzo del nebulizzatore rispetto apMDI+VHC [75]. La dose di BUD era di 200 mcgutilizzando pMDI+Aerochamber o di 25 mcg uti-lizzando il nebulizzatore (HaloLite PaediatricNebulizer, HPN) con maschera. La dose medianadi farmaco erogato era di 53 mcg (range 17-85mcg) per pMDI+Aerochamber e 36 mcg (range31-45 mcg) per l’HPN. La reale aderenza al tratta-mento (espressa dal prodotto della percentualedei trattamenti prescritti e iniziati e la percentualedei trattamenti iniziati e correttamente eseguiti)era del 23% per l’HPN (range 0-96%) e 36% peril pMDI+VHC (range 0-74%) e suggeriva cheparte dei genitori dei dodici bambini coinvoltinello studio (range di età 11-36 mesi) preferivausare il distanziatore, e che il nebulizzatoremostrava una minore variabilità nella dose di far-maco somministrata. L’importanza clinica di questidati non è nota, poiché lo studio non consideraoutcome correlati all’asma.

Studi comparativi

Gli studi comparativi che confrontano gli effetti deicorticosteroidi utilizzati per via inalatoria sono rari,probabilmente perché non sono prescritti fre-quentemente e per la mancanza di un forte inte-resse da parte dell’industria farmaceutica.In uno studio finalizzato a caratterizzare l’eroga-zione e i profili aerodinamici di diversi steroidi ina-latori (triamcinolone acetonide, FP, BDP e FLU)mediante una metodica gravimetrica si è vistocome le caratteristiche delle molecole e la combi-nazione delle stesse con uno specifico nebulizza-tore possano significativamente influenzare l’effet-tiva erogazione del farmaco. Sebbene tutte lemolecole siano state erogate con formazione diparticelle entro un range ottimale per la deposi-zione nelle vie aeree periferiche, flunisolide si èdimostrata essere più efficientemente nebulizzatarispetto alle altre molecole [76].Terzano e collaboratori, in uno studio in aperto erandomizzato, hanno confrontato l’efficacia e lasicurezza di una terapia di quattro settimane conFLU (500 mg per due volte al giorno) rispetto aduna terapia con BUD (500 mg per due volte algiorno) in un gruppo di 133 bambini affetti daasma di grado lieve-moderato e di età compresatra i 6 e i 14 anni. I farmaci erano somministratiutilizzando un nebulizzatore open vent breathenhanced LC Plus Pari Boy® [77]. Gli autori hanno

riportato che, dopo il trattamento, si evidenziavaun incremento significativo del picco di flusso espi-ratorio al mattino e del FEV1, una riduzione del-l’impiego di farmaci d’urgenza e del livello di gravi-tà della malattia (day-time asthma score), senza dif-ferenze significative tra i due diversi trattamenti.Una significativa riduzione dei risvegli notturnidovuti all’asma si evidenziava solo nel gruppo trat-tato con FLU (p<0,001).In uno studio di Decimo e collaboratori gli Autorihanno valutato l’effetto della FLU versus BUD inaggiunta al salbutamolo durante le esacerbazioni diasma in quaranta bambini in età prescolare (3-5anni) [78]. In questo studio randomizzato, a grup-pi paralleli, in singolo cieco, è stato valutato l’effet-to di dosi elevate di FLU nebulizzata (40 ug/kg duevolte al giorno per sette giorni, seguiti da 20 ug/kgdue volte al giorno per quattordici giorni) versusBUD nebulizzata (500 ug due volte al giorno persette giorni, seguiti 250 ug/kg al giorno per quat-tordici giorni) in associazione al salbutamolo (200ug quattro volte al giorno, erogati con distanziato-re), utilizzando come indicatori di efficacia le resi-stenze delle vie aeree ed un punteggio dei sinto-mi. Le resistenze delle vie aeree sono risultatesignificativamente ridotte dopo sette giorni(p<0,01 FLU, p<0,05 BUD) e alla fine del tratta-mento (p<0,05 FLU, p<0,05 BUD) in entrambi igruppi. Tuttavia, dopo i primi sette giorni, la ridu-zione delle resistenze è stata più rapida nel grup-po trattato con FLU rispetto al gruppo trattatocon BUD (p<0,01). Durante i primi sette giorni ditrattamento, il punteggio dei sintomi è diminuito inentrambi i gruppi, tuttavia la diminuzione è risulta-ta maggiore nel gruppo trattato con FLU(p<0,05) rispetto a quello trattato con BUD. Terzano e collaboratori hanno effettuato unostudio randomizzato, multicentrico, per confron-tare l’efficacia e la tollerabilità di BDP versus BUDnebulizzati, in 127 bambini (età media 6-14 anni)con asma lieve-moderato persistente [79].L’asma è stata valutata attraverso la misurazionedel PEFR e la risposta al test di reversibilità bron-chiale. Ai bambini sono stati somministrati pernebulizzazione dosaggi giornalieri di 800 mg bid diBDP o 1000 mg di BUD bid. I parametri valutatidopo quattro settimane di trattamento sonostati PEFR, FEV1 ed utilizzo di farmaci della faseacuta. I risultati ottenuti hanno dimostrato chenel gruppo BDP il PEFR è aumentato da 177,5+/- 80 L/min a 246,6 +/- 84,2 L/min (p<0,001 vs


basale), mentre nel gruppo BUD l’incremento èstato da 180,4 +/- 77,8 L/min a 260,9 +/- 84,1L/min (p<0,001 vs basale) (NS tra i trattamenti).Il FEV1 (% del predetto) è aumentato da 77,8% a92,7% (p<0,001 vs basale) e da 74,1% a 95,9%(p<0,001 vs basale) rispettivamente nel gruppoBUD e BDP (NS tra i trattamenti). I pazientihanno ridotto l’impiego di salbutamolo del 76%e del 81% rispettivamente nel gruppo BUD eBDP (p<0,001 vs basale, NS tra i trattamenti). Insei pazienti, quattro dal gruppo BDP e due dalgruppo BUD si sono verificati eventi avversi dientità lieve-moderata che non hanno richiestol’interruzione del trattamento.De Benedicitis e collaboratori hanno valutato, inuno studio multicentrico, randomizzato, in singo-lo cieco, a gruppi paralleli, l’effetto del FP nebu-lizzato versus BUD in aggiunta al salbutamolo pervia inalatoria nei bambini con asma [80]. I para-metri di outcome nello studio includevano il pun-teggio dei sintomi di asma diurno e notturno,l’uso di farmaci della fase acuta ed i valori di PEFrilevati al mattino e alla sera. Per lo studio sonostati arruolati 168 bambini di età compresa fra 4e 15 anni. I risultati hanno dimostrato un miglio-ramento del PEF al mattino significativamentemaggiore nei pazienti trattati con FP (p=0,032)e la percentuale di notti senza sintomi significati-vamente più alta nel gruppo BUD (p=0,006).Nessuna differenza è stata riscontrata nei giorniliberi da sintomi. Non sono state rilevate diffe-renze tra i gruppi nella percentuale di giorni/nottiliberi da terapia della fase acuta e nei test di fun-zionalità respiratoria eseguiti in regime ambula-toriale. In 51 bambini sono state inoltre misuratele concentrazioni di cortisolo al mattino e l’e-screzione urinaria di cortisolo durante la notte(30 bambini) e non è stata osservata nessunaevidenza di soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene.Delacourt e collaboratori, in uno studio multicen-trico, randomizzato, controllato, in aperto, a grup-pi paralleli, della durata di 14 settimane, hannoconfrontato l’efficacia e la sicurezza di BDP e BUDin bambini in età prescolare con asma persistentegrave di età compresa tra 6 mesi a 6 anni [81].Dosaggi giornalieri di BDP 800 ug e BUD 750 ugsuddivisi in due somministrazioni al giorno sonostati utilizzati in aggiunta alla terapia di manteni-mento. Gli outcome primari dello studio eranocostituiti dal numero di pazienti che non hanno

presentato episodi di esacerbazioni ed il numeromedio di esacerbazioni totali. Sono stati anchevalutati il numero di notti e di giorni in cui i pazien-ti hanno presentato wheezing, la necessità di ricor-so a steroidi per via orale, gli effetti collaterali ed ivalori di cortisolo urinario.I risultati hanno dimostrato che la percentuale dipazienti che non hanno presentato riacutizzazionimaggiori era del 40,4% e 51,7% rispettivamenteper il gruppo trattato con BDP e per quello trat-tato con BUD (P=n.s.), mentre la percentualemedia di esacerbazioni (maggiori e minori) risulta-va diminuita del 37,5% nel gruppo che aveva rice-vuto BDP e del 23,3% nel gruppo in terapia conBUD. Entrambi i trattamenti sono stati associati aduna riduzione marcata del numero di episodi not-turni di wheezing e del numero di giorni di terapiacon steroidi orali. Inoltre, i due gruppi di tratta-mento hanno presentato simili eventi avversi siaper tipo che per incidenza. Sono stati riportatisolo undici eventi avversi e non si sono verificatieventi avversi gravi correlati al trattamento. I valo-ri di cortisolo urinario e la crescita staturale e pon-derale non sono state influenzate da nessuno deidue trattamenti.Leflin e collaboratori hanno condotto uno studiorandomizzato, in aperto, a gruppi paralleli, delladurata di 52 settimane, comprendente 287 bam-bini (età 2-6 anni) con asma persistente, volto aconfrontare l’effetto di BUD nebulizzata e quellodel sodio cromoglicato [82]. Il principale parame-tro di outcome era la frequenza delle esacerbazio-ni asmatiche. Parametri secondari includevano ladurata del periodo libero da eventi acuti e quellolibero dall’impiego di farmaci aggiuntivi, il punteg-gio dei sintomi dell’asma, l’utilizzo di farmaci dellafase acuta ed il ricorso alle strutture sanitarie. Idosaggi utilizzati nello studio erano rispettivamen-te 500 ug al giorno di BUD e di 20 mg per quat-tro volte al giorno di sodio cromoglicato, per ottosettimane, seguite da modificazione della dose adiscrezione dello sperimentatore. I risultati hannodimostrato che il gruppo trattato con BUD pre-sentava una media (mediana) di esacerbazioni diasma di 1,23 (0,99) all’anno rispetto a 2,41 (1,85)del gruppo trattato con il cromoglicato, periodi piùlunghi liberi da esacerbazioni e da utilizzo di far-maci aggiuntivi, miglioramenti più evidenti nel pun-teggio dei sintomi dell’asma, riduzione dell’uso difarmaci della fase acuta ed un minor numero divisite urgenti.

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Manjra e collaboratori, in uno studio internaziona-le, randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, agruppi paralleli, hanno valutato l’efficacia e la sicu-rezza della nebulizzazione di fluticasone propiona-to (FP) rispetto all’assunzione per via orale diprednisolone solubile in 321 bambini (età 4-16anni) con una riacutizzazione di asma [83]. Sonostati somministrati FP nebulizzato (1 mg due voltedie) o prednisolone orale (2 mg/kg die) per quat-tro giorni e poi 1 mg/kg die per sette giorni. I para-metri valutati sono stati il PEF al mattino e allasera, il punteggio dei sintomi e gli eventi avversi. Ipazienti nel gruppo trattato con FP hanno mostra-to un aumento significativamente maggiore nelPEF al mattino rispetto ai pazienti del gruppo trat-tato con il prednisolone (differenza=9,51 min (-1); IC=2,1, 16,8; p=0,034) in un diario di settegiorni. Aumenti simili per entrambi i trattamentisono stati rilevati nel PEF alla sera. Il PEF misuratodurante la visita risultava migliorato in entrambi itrattamenti, ma significativamente maggiore neipazienti trattati con FP dopo sette giorni (diffe-renza=11,41 min (-1); IC=2,8, 20,0; p=0,029).Entrambi i trattamenti hanno ridotto i punteggi deisintomi in misura simile. I due trattamenti sonorisultati ben tollerati, e non è stata evidenziataalcuna differenza nell’incidenza di eventi avversi.Giorgi e collaboratori, in uno studio randomizzato,in aperto, a gruppi paralleli, hanno valutato in unapopolazione di 44 bambini con asma lieve in etàprepuberale (età compresa fra 6 ed 11 anni) l’ef-ficacia e l’influenza sul metabolismo dell’osso e delcollagene dell’utilizzo giornaliero di 1200 ug di FLU(14 bambini), di 600 ug di FLU in combinazionecon 60 mg di sodio cromoglicato (15 bambini), di60 mg di solo sodio cromoglicato (15 bambini)[84]. L’outcome primario era costituito dalla valuta-zione del metabolismo osseo e del collagene(valutato misurando osteocalcina sierica, fosfatasialcalina ossea, procollagene di tipo I, peptide ca-oxyterminale e telopeptide del collagene di tipo I).Gli outcome secondari erano il FEV1 e l’utilizzo difarmaci al bisogno. Nessuna differenza significativaè stata osservata nei marcatori metabolici in tutti igruppi prima e dopo il trattamento, anche se èstata osservata un’ampia variabilità nella rispostaindividuale. Nel gruppo trattato con sola FLU1200 ug/die il FEV1 risultava significativamentemigliorato dopo tre mesi di trattamento(p<0,01), mentre negli altri due gruppi è stato

osservato un miglioramento non significativo delFEV1. Le percentuali dell’utilizzo di farmaci dellafase acuta sono state rispettivamente del 14,3%nel gruppo trattato con FLU 1200 ug die, del 20%nel gruppo trattato con FLU 600 ug die in combi-nazione con 60 mg di sodio cromoglicato e del53,3% nel gruppo trattato con solo sodio cromo-glicato 60 mg die.Murphy e collaboratori hanno valutato lo stato disalute dei bambini asmatici e la qualità della vitadei caregiver [85]. In un trial randomizzato di 52settimane, sono stati esaminati bambini di etàcompresa tra 2 e 6 anni con asma da lieve amoderato persistente, cui sono stati somministra-ti BUD 500 ug die versus sodio cromoglicato 20mg quattro volte al giorno, per otto settimane, conun successivo aggiustamento della dose a discre-zione dei ricercatori. Alcuni questionari, il PaediatricAsthma Caregiver’s Quality of life Questionnaire(PACQLQ), il Compliance/Caregiver SatisfactionQuestionnaire (CCSQ), il Modified Child HealthQuestionnaire-Parent Form 50 (CHQ-PF50) and ilFunctional Status-IIR (FS-IIR) sono stati sommini-strati all’inizio e dopo 8, 28 e 52 settimane di trat-tamento. I risultati hanno dimostrato un migliora-mento più evidente dei valori basali nei dominispecifici (attività e funzione emotiva) e nei punteg-gi totali del PACQLQ ad ogni rilevazione (setti-mane 8, 28 e 52) per i caregiver dei pazienti trat-tati con BUD rispetto ai caregiver dei pazienti trat-tati con sodio cromoglicato. Solo il gruppo in tera-pia con BUD soddisfaceva i criteri richiesti per unmiglioramento clinicamente rilevante (≥0,5 unità)in tutti i campi del PACQLQ alla settimana 8; talemiglioramento si è mantenuto anche alle settima-ne 28 e 52. Inoltre, i miglioramenti superavano ilcriterio di rilevanza clinica moderata (cambiamen-to di 1,0 unità) in tutti i parametri PACQLQ per ilgruppo trattato con BUD, mentre questo livello dimiglioramento è stato raggiunto solo nei parame-tri di attività (alla settimana 28) per il gruppo trat-tato con sodio cromoglicato. Sulla base del que-stionario CCSQ, i caregiver riferivano maggioresoddisfazione, vantaggio, facilità d’uso e maggiorcompliance nell’impiego della BUD rispetto alsodio cromoglicato. Così, il 90,7% dei caregiver nelgruppo trattato con BUD era “completamente omolto soddisfatto” rispetto al 53,4% nel gruppotrattato con sodio cromoglicato. Oltre la metà(54,6%) dei caregiver nel gruppo trattato con BUDconsideravano il farmaco “molto o estremamente


utile” rispetto al 23% del gruppo che aveva rice-vuto sodio cromoglicato; il 77% considerava laBUD “estremamente o molto facile da usare”rispetto al 47% del cromoglicato. L’aderenza all’as-sunzione quotidiana del farmaco è stata riportatadel 76% nel gruppo in terapia con BUD contro il57% nel gruppo trattato con il sodio cromoglica-to. Infine, lo stato di salute dei bambini alle setti-mane 8, 28 e 52 di trattamento ha mostratomiglioramenti rispetto alla condizione basale inentrambi i gruppi, come indicato dai punteggimedi del FS-II (R).

Conclusioni

Negli ultimi anni ci sono state molte spinte allo svi-luppo di nuovi nebulizzatori, la maggior parte diqueste non sono direttamente collegate alla tera-pia dell’asma, ma sono comunque applicabili anchea questa. Gli avanzamenti tecnologici hanno per-messo una riduzione del tempo di somministra-zione degli aerosol, migliorando l’efficienza dellasomministrazione, riducendo lo spreco di farmacoed adattando l’erogazione al pattern respiratoriodel paziente.Attualmente sono disponibili sistemi efficienti chepossono essere utilizzati con facilità e con diver-si farmaci. I nebulizzatori mesh, per esempio, oltrea presentare un volume residuo quasi nullo, sonopiù veloci dei nebulizzatori pneumatici, ma anchemolto più efficienti nella deposizione polmonare.Considerando tale scenario, nebulizzando unadose di una preparazione commerciale con unnebulizzatore mesh si eroga una quantità di far-maco molto più elevata rispetto a quella erogatadai nebulizzatori tradizionali e per tale motivo ilrischio di sovradosaggio è elevato. Sebbene siaauspicabile avere a disposizione per i nostripazienti sistemi per l’aerosolterapia veloci ed effi-cienti, bisogna ammettere anche che ci potreb-bero essere conseguenze negative se tali appa-recchi venissero utilizzati senza la necessaria con-sapevolezza ed attenzione. I pazienti ed i medicidevono sapere che ci sono pochi dati clinici dis-ponibili che definiscono il dosaggio raccomanda-to per molti farmaci quando somministratimediante i nuovi dispositivi super-efficienti.I nuovi nebulizzatori come l’AAD I-neb sonomolto promettenti per migliorare l’aderenza delpaziente ed aumentare il numero di terapie chepossono essere somministrate in un giorno.

Inoltre tale sistema annulla completamente lospreco di farmaco e garantisce l’inalazione ditutto il farmaco erogato. Bisogna imparare aridurre al minimo i rischi potenziali in modo chei pazienti possano ottenere il massimo beneficioda queste tecnologie. L’alto costo di tali apparec-chiature potrebbe essere compensato quando siutlizzano farmaci di costo elevato e di conse-guenza l’alta efficacia del device produce un sen-sibile risparmio di farmaco.Ogni tipo di nebulizzatore presenta vantaggi esvantaggi che devono essere considerati nella scel-ta di un dispositivo per un particolare paziente. Adesempio, non esiste una tecnica particolare per l’u-tilizzo di nebulizzatori pneumatici, sono abbastan-za intuitivi da utilizzare e la respirazione a volumecorrente è sufficiente. I nebulizzatori possonoessere utilizzati a qualsiasi età, per malattie di ognigrado di gravità ed anche in fase acuta. In alcunicasi è possibile miscelare più farmaci e sommini-strarli contemporaneamente, anche se questoallunga il tempo di somministrazione.La scelta della combinazione di farmaco/dispositi-vo scaturisce dalla valutazione di molti fattori, mala finalità principale è garantire la deposizione delfarmaco a livello delle vie aeree inferiori. Propriocome diversi corrieri espressi possono trasporta-re un pacchetto da un luogo all’altro ma con mezzidiversi, analogamente diversi dispositivi possonofar raggiungere il farmaco nei polmoni in mododiverso. Perciò la scelta del farmaco da nebulizza-re rappresenta un elemento cardinale della terapiaaerosolica e dipende dalle caratteristiche fisico-chimiche del farmaco e dal suo comportamentodurante il processo di nebulizzazione.Nella scelta della combinazione di farmaco/nebu-lizzatore per un singolo paziente, dobbiamorispondere alle seguenti domande:• Qual è il miglior nebulizzatore disponibile per lasomministrazione del farmaco?• Quella di farmaco e nebulizzatore è la combina-zione appropriata?• Il nebulizzatore è appropriato per l’età e la capa-cità del paziente?• Il nebulizzatore è in grado di limitare lo sprecodi farmaco e la contaminazione dell’aria?• Quali sono i costi?• La conoscenza del medico è sufficiente per ilcorretto impiego del sistema di nebulizzazione?• Quali nebulizzatori sono preferiti dai pazientie/o dai genitori?

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Le industrie farmaceutiche e di dispositivi medicidovrebbero essere sollecitate a produrre nebu-lizzatori più intuitivi da usare, che garantiscanouna maggiore affidabilità del dosaggio, e migliori-no la compliance del paziente. Le agenzie di rego-lamentazione e di controllo dovrebbero essereinvitate a riconoscere le difficoltà incontrate coni dispositivi attuali e dovrebbero offrire una guidaall’industria per migliorare lo stato delle cose. Ilprincipio della semplicità dovrebbe essere defini-tivamente applicato all’uso clinico dei nebulizzato-ri. I dispositivi devono essere semplici ed intuitivi

da usare, i medici dovrebbero prescrivere sche-mi di trattamento più semplici possibile, garan-tendo il miglior controllo della malattia delle vieaeree.È compito fondamentale dei medici quello dicombinare nella loro pratica le migliori cono-scenze scientifiche disponibili ed il buon senso.Come la tecnologia è in grado di migliorare lasomministrazione dei farmaci per via aerosolica,così dobbiamo utilizzare le nostre migliori capa-cità di giudizio e di osservazione per assicurareuna terapia sicura ed efficace.


1. Dolovich MB, Dhand R. Aerosol drug delivery:developments in device design and clinical use.Lancet 2011; 377: 1032-1045.

2. Dalby RN, Tiano SL, Hickey AJ. Medical devicesfor delivery of therapeutic aerosols to the lungs. In:Hickey AJ (ed). “Inhalation aerosols: physical andbiological basis for therapy”. Marcel Dekker, Inc.:New York, 2007; 221: 417-444.

3. Hess DR. Aerosol delivery devices in the treat-ment of asthma. Respir Care 2008; 53: 699-723.

4. Niven RW. Atomization and nebulizers. In: HickeyAJ (ed). “Inhalation Aerosol: Physical and BiologicalBasis for Therapy”. Marcel Dekker, Inc.: New York,1996; 4: 273-312.

5. O’Callaghan C, Barry PW. The science of nebu-lised drug delivery.Thorax 1997; 52: S31-S44.

6. Knoch M, Sommer E. Jet nebulizer design andfunction. Eur Respir Rev 2000; 10: 183-184.

7. Hess D, Fisher D, Williams P, et al. Medicationnebulizer performance. Effects of diluent volume,nebulizer flow, and nebulizer brand. Chest 1996;110: 498-505.

8. Terzano C, Petroianni A, Parola D, et al.Compressor/nebulizers differences in the nebuliza-tion of corticosteroids. The CODE study(Corticosteroids and Devices Efficiency). Eur RevMed Pharmacol Sci 2007; 11: 225-237.

9. Waldrep JC, Keyhani K, Black M, et al. Operatingcharacteristics of 18 different continuous-flow jetnebulizers with beclomethasone dipropionate lipo-some aerosol. Chest 1994; 105: 106-110.

10. Greenspan BJ. Ultrasonic and electro hydrody-namic methods for aerosol generation. Inhalationaerosols: physical and biological basis for therapy.Hickey AJ (ed). Marcel Dekker, Inc.: New York,1996; 4: 313-335.

11. Newnham DM, Lipworth BJ. Nebulizer per-formance, pharmacokinetics, airways and systemiceffects of salbutamol given via a novel nebuliser sys-tem (“Venstream”). Thorax 1994; 49: 762-770.

12. Newman SP, Pitcairn GR, Hooper G, et al.Efficient drug delivery to the lungs from a continu-ously operated open-vent nebulizer and a low pres-

sure compressor system. Eur Respir J 1994; 7:1177-1181.

13. Ho SL, Kwong WT, O’Drowsky L, et al.Evaluation of four breath-enhanced nebulizers forhome use. J Aerosol Med 2001; 14: 467-475.

14. Leung K, Louca E, Coates AL. Comparison ofbreath-enhanced to breath-actuated nebulizers forrate, consistency, and efficiency. Chest 2004; 126:1619-1627.

15. Nikander K, Turpeinen M, Wollmer P.Evaluation of pulsed and breath-synchronized nebu-lization of budesonide as a means of reducing nebu-lizer wastage of drug. Pediatr Pulmonol 2000; 29:120-126.

16. Nikander K, Bisgaard H. Impact of constant andbreath-synchronized nebulization on inhaled mass ofnebulized budesonide in infants and children. PediatrPulmonol 1999; 28: 187-193.

17. Rau JL, Ari A, Restrepo RD. PerformanceComparison of Nebulizer Designs: Constant-Output,Breath-Enhanced, and Dosimetric. Respir Care2004; 49: 174-179.

18. Watts AB, McConville JT, Williams RO 3rd.Current therapies and technological advances inaqueous aerosol drug delivery. Drug Dev Ind Pharm2008; 34: 913-922.

19. Dhand R. Nebulizers that use a vibrating meshor plate with multiple apertures to generate aerosol.Respir Care 2002; 47: 1406-1416.

20. Denyer J, Dyche T. The Adaptive AerosolDelivery (AAD) technology: past, present and future.J Aerosol Med Pulm Drug Del 2010; 23: S1-S10.

21. Hardaker LEA, Hatley RH. In vitro characteri-zation of the I-neb Adaptive Aerosol Delivery (AAD)System. J Aerosol Med Pulm Drug Del 2010; 23:S11-S20.

22. McNamara P, McCormack P, McDonald AJ, etal. Open adherence monitoring using routine datadownload from an adaptive aerosol delivery nebulis-er in children with cystic fibrosis. J Cystic Fibros2009; 8: 258-263.

23. Geller DE, Kesser KC. The I-neb AdaptiveAerosol Delivery System enhances aerosol delivery of

BIBLIOGRAFIA

Bibliografia

Kantar, et al. 54

a1-antitrypsin with controlled inhalation. J AerosolMed Pulm Drug Deliv 2010; 23: S55-S59.

24. Heyder J, Svartengren MU. Basic principles ofparticle behavior in the human respiratory tract. In:Bisgaard H, O’Callaghan C, Smaldone GC (ed).“Drug delivery to the Lung”. Marcel Dekker, Inc.:New York, 2002; 162: 21-45.

25. Stocks J, Hislop AA. Structure and function ofthe respiratory system. Developmental aspects andtheir relevance to aerosol therapy. In: Bisgaard H,O’Callaghan C, Smaldone GC (ed). “Drug deliv-ery to the Lung”. Marcel Dekker, Inc.: New York,2002: 47-104.

26. Altiere RJ, Thompson DC. Physiology and phar-macology of the airways. In: Hickey AJ (ed).“Inhalation aerosols: physical and biological basisfor therapy”. Marcel Dekker, Inc.: New York, 2007;221: 83-126.

27. Barnes PJ. Distribution of Receptor Targets in theLung. Proc Am Thorac Soc 2004; 1: 345-351.

28. Dolovich MB, Ahrens RC, Hess DR, et al.Device selection and outcomes of aerosol therapy:evidence-based guidelines: American College of ChestPhysicians/American College of Asthma, Allergy, andImmunology. Chest 2005; 127: 335-371.

29. Cates CJ, Crilly JA, Rowe BH. Holding cham-bers (spacers) versus nebulisers for beta-agonisttreatment of acute asthma. Cochrane DatabaseSyst Rev 2006; 19(2):CD000052.

30. Doan Q, Shefrin A, Johnson D. Cost-effective-ness of metered-dose inhalers for asthma exacerba-tions in the pediatric emergency department.Pediatrics 2011; 127: 1105-1111.

31. Barry PW, O’Callaghan C. An in vitro analysisof the output of salbutamol from different nebuliz-ers. Eur Respir J 1999; 13: 1164-1169.

32. Rau JL, Coppolo DP, Nagel MW, et al. Theimportance of nonelectrostatic materials in holdingchambers for delivery of hydrofluoroalkane albuterol.Respir Care 2006; 51: 503-510.

33. Mazhar SH, Ismail NE, Newton DAG, et al.Relative lung deposition of salbutamol followinginhalation from a spacer and a Sidestream jet neb-ulizer following an acute exacerbation. Br J ClinPharmacol 2008; 65: 334-337.

34. Pappano AJ. Cholinoceptor-activating andcholinesterase-inhibiting drugs. In: Katzung BG (ed).“Basic and Clinical Pharmacology”. MacGraw-Hill:New York 2004; 9: 94-108.

35. Gross NJ. Ipratropium bromide. N Engl J Med1988; 319: 486-494.

36. Rodrigo GJ, Castro-Rodriguez JA.Anticholinergics in the treatment of children andadults with acute asthma: a systematic review withmeta-analysis.Thorax 2005; 60: 740-746.

37. Reisman J, Galdes-Sebalt M, Kazim F, et al.Frequent administration of inhalation of salbutamoland ipratropium bromide in the initial managementof severe acute asthma in children. J Allergy ClinImmunol 1988; 81: 16-20.

38. Peterson R, Wensley D, Mitchell I, et al.Boehringer Ingelheim Trial No. 2442430, 3.1994.

39. Schuh S, Johnson DW, Callahan S, et al.Efficacy of frequent nebulized ipratropium added tofrequent high-dose albuterol therapy in severe child-hood asthma. J Pediatr 1995; 126: 639-645.

40. Qureshi FA, Zaritsky A, Lakkis H. Efficacy ofnebulized ipratropium in severe asthmatic children.Ann Emerg Med 1997; 29: 205-211.

41. Ducharme FM, Davis GM. Randomized con-trolled trial of ipratropium bromide and frequentlow doses of salbutamol in the management ofmild and moderate acute asthma. J Pediatr 1998;133: 479-485.

42. Qureshi F, Pestian J, Davis P, et al. Effect of neb-ulized ipratropium on the hospitalization rates ofchildren with asthma. N Engl J Med 1998; 339:1030-1035.

43. Zorc JJ, Pusic MV, Ogborn CJ, et al.Ipratropium bromide added to asthma treatmentin the pediatric emergency department. Pediatrics1999; 103: 748-752.

44. Benito Fernández J, Mintegui Raso S, SánchezEchaniz J, et al. Efficacy of early administration ofnebulized ipratropium bromide in children with asth-matic crisis. Esp Pediatr 2000; 53: 217-222.

45. Timsit S, Sannier N, Bocquet N, et al. Benefitsof ipratropium bromide in the management of asth-matic crises in the emergency department. ArchPediatr 2002; 9: 117-125.

BIBLIOGRAFIA


46. Sharma A, Madaan A. Nebulized salbutamol vssalbutamol and ipratropium combination in asthma.Indian J Pediatr 2004; 71: 121-124.

47. Beck R, Robertson C, Galdes-Sebaldt M, et al.Combined salbutamol and ipratropium bromide byinhalation in the treatment of severe acute asthma.J Pediatr 1985; 107: 605-608.

48. Watson WT, Becker AB, Simons FE.Comparison of ipratropium solution, fenoterol solu-tion, and their combination administered by nebuliz-er and face mask to children with acute asthma. JAllergy Clin Immunol 1988; 82: 1012-1018.

49. Phanichyakarn P, Kraisarin C, Sasisakulporn C.Comparison of inhaled terbutaline and inhaledterbutaline plus ipratropium bromide in acute asth-matic children. Asian Pac J Allergy Immunol 1990;8: 45-48.

50. Sienra Monge JJ, Bermejo Guevara MA, delRío Navarro BE, et al. Degree and duration of bron-chodilatation with an agonist beta 2 administeredalone versus an agonist beta 2 administered withipratropium bromide in children with acute asthma.Rev Alerg Mex 2000; 47: 26-29.

51. Everard ML, Bara A, Kurian M, et al.Anticholinergic drugs for wheeze in children underthe age of two years. Cochrane Database Syst Rev2005; 20 (3): CD001279.

52. Henry RL, Hiller EJ, Milner AD, et al. Nebulisedipratropium bromide and sodium cromoglycate in thefirst two years of life. Arch Dis Child 1984; 59: 54-57.

53. Naspitz CK, Sole D. Treatment of acute wheez-ing and dyspnea attacks in children under 2 yearsold: inhalation of fenoterol plus ipratropium bromideversus fenoterol. J Asthma 1992; 29: 253-258.

54. Schuh S, Johnson D, Canny G, et al. Efficacy ofadding nebulized ipratropium bromide to nebulizedalbuterol therapy in acute bronchiolitis. Pediatrics1992; 90: 920-923.

55. Wang EE, Milner R, Allen U, et al. Bronchodilatorsfor treatment of mild bronchiolitis: a factorial ran-domised trial. Arch Dis Child 1992; 67: 289-293.

56. Mallol J, Barrueto L, Girardi G, et al. Use ofnebulized bronchodilators in infants under 1 year ofage: analysis of four forms of therapy. PediatrPulmonol 1987; 3: 298-303.

57. Mallol J, Barrueto L, Girardi G, et al.Bronchodilator effect of fenoterol and ipratropiumbromide in infants with acute wheezing: use of MDIwith a spacer device. Pediatr Pulmonol 1987; 3:352-356.

58. Melani AS. Nebulized corticosteroids in asthmaand COPD: an Italian appraisal. Respir Care 2012Jan 23 [E-pub ahead of print].

59. Smith M, Iqbal S, Elliott TM, et al.Corticosteroids for hospitalised children with acuteasthma. Cochrane Database Syst Rev 2003; 2:CD002886.

60. Rodrigo GJ. Rapid effects of inhaled corticos-teroids in acute asthma. An evidence-based evalua-tion. Chest 2006; 130: 1301-1311.

61. Edmonds ML, Camargo CA, Saunders LD, etal. Inhaled steroids in acute asthma following emer-gency department discharge. Cochrane DatabaseSyst Rev 2000; 3: CD002316.

62. Högger P, Rohdewald P. Glucocorticoid recep-tors and fluticasone proprionate. Rev ContempPharmacol 1998; 9: 501-522.

63. Baumann D, Bachert C, Högger P. Dissolutionin nasal fluid, retention and anti-inflammatory activ-ity of fluticasone furoate in human nasal tissue exvivo. Clin Exp Allergy 2009; 39: 1540-1550.

64. Smaldone GC, LeSouef PN. Nebulization. Thedevice and clinical considerations. In: Bisgaard H,O’Callaghan C, Smaldone GC (ed). “Drug deliv-ery to the Lung”. Marcel Dekker, Inc.: New York,2002; 162: 269-302.

65. Edsbäcker S. Uptake, retention, and biotransfor-mation of corticosteroids in the lung and airways. In:Schleimer RP, O’Byrne PM, Szefler SJ, et al. (ed).“Inhaled steroids in asthma”. Marcel Dekker, Inc.:New York, 2002; 163: 213-246.

66. Grotberg JB. Pulmonary flow and transport phe-nomena. Ann Rev Fluid Mech 1994; 26: 529-571.

67. O’Callaghan C, Barry P. Delivering inhaled cor-ticosteroids to patients. If side effects are important,why are we so ignorant of the dose inhaled? BMJ1999; 318: 410-411.

68. Vaghi A, Berg E, Liljedahl S, et al. In vitro com-parison of nebulised budesonide (Pulmicort Respules)

BIBLIOGRAFIA

Kantar, et al. 56

and beclomethasone dipropionate (Clenil perAerosol). Pulm Pharmacol Ther 2005; 18: 151-153.

69. O’Callaghan C, White J, Barry P, et al. Analysisof the output of beclomethasone dipropionate fromdifferent nebulisers. Riv Ital Pediatr (IJP) 2000; 26:821-824.

70. O’Callaghan C, White J, Jackson J, et al. Theoutput of flunisolide from different nebulisers. JPharm Pharmacol 2002; 54: 565-569.

71. O’Callaghan C, White J, Jackson J, et al.Delivery of nebulised budesonide is affected by neb-ulizer type and breathing pattern. J PharmPharmacol 2005; 57: 787-790.

72. Cates CJ, Bestall J, Adams NP. Holding cham-bers versus nebulisers for inhaled steroids in chronicasthma. Cochrane Database Syst Rev 2006; 25(1): CD001491.

73. Bisgaard H, Nikander K, Munch E. Comparativestudy of budesonide as a nebulized suspension vspressurized metered-dose inhaler in adult asthmat-ics. Respir Med 1998; 92: 44-49.

74. O’Reilly JF, Weir DC, Banham S, et al. Is high-dose fluticasone propionate via a metered-doseinhaler and Volumatic as efficacious as nebulizedbudesonide in adult asthmatics? Respir Med 1998;92: 111-117.

75. Iqbal S, Ritson S, Prince I, et al. Drug deliveryand adherence in young children. Pediatr Pulmonol2004; 37: 311-317.

76. Berlinski A, Waldrep JC. Aerosol characteriza-tion of nebulized intranasal glucocorticoid formula-tions. J Aerosol Med 2001; 14: 237-244.

77. Terzano C, Barkai L, Cremonesi G.Corticosteroids administered by nebulization to chil-dren with bronchial asthma. Adv Ther 2001; 18:253-260.

78. Decimo F, Maiello N, Miraglia Del Giudice M,et al. High-dose inhaled flunisolide versus budes-onide in the treatment of acute asthma exacerba-

tions in preschool-age children. Int J ImmunopatholPharmacol 2009; 22: 263-270.

79. Terzano C, Allerga L, Barkai L, et al.Beclomethasone dipropionate versus budesonideinhalation susoension in children with mild to mod-erate persistent asthma. Eur Rev Med PharmacolSci 2001; 5: 17-24.

80. De Benedicitis FM, Del Giudice MM, VetrellaM, et al.; Flic 12 Study Group. Nebulized fluticasonepropionate vs. budesonide as adjunctive treatmentin children with asthma exacerbation. J Asthma2005; 42: 331-336.

81. Delacourt C, Dutau G, Lefrançois G, et al.;Beclospin Clinical Development Group.Comparison of the efficacy and safety of nebulizedbeclometasone dipropionate and budesonide insevere persistent childhood asthma. Respir Med2003; 97: S27-S33.

82. Leflein JG, Szefler SJ, Murphy KR, et al.Nebulized budesonide inhalation suspension com-pared with cromolyn sodium nebulizer solution forasthma in young children: results of a randomizedoutcomes trial. Pediatrics 2002; 109 (5): 866-872.

83. Manjra AI, Price J, Lenney W, et al. Efficacy ofnebulized fluticasone propionate compared with oralprednisolone in children with an acute exacerbationof asthma. Respir Med 2000; 94: 1206-1614.

84. Giorgi PL, Oggiano N, Kantar A, et al. Bonemetabolism in children with asthma treated withnebulized flunisolide: a multicenter Italian study.Curr Ther Res 1998; 59: 896-908.

85. Murphy KR, Fitzpatrick S, Cruz-Rivera M, et al.Effects of budesonide inhalation suspension com-pared with cromolyn sodium nebulizer solution onhealth status and caregiver quality of life in child-hood asthma. Pediatrics 2003; 112: e212-e219.

BIBLIOGRAFIA

Nuove tecnologie di nebulizzazione e raccomandazioni per l ... · wheezing ha riportato che...

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