BIOCHIMICA DEL SISTEMA NERVOSO

Alessandra Bulbarelli

TESSUTO NERVOSOCARATTERISTICHE:

ELEVATA quantità di membrane , (per dendriti e assoni)

Lipidi complessi con funzione strutturale

Turnover proteico veloce (aa necessari per gestire eccitabilità

e trasmissione stimolo nervoso).

2.4% peso corporeo individuo di cui 80% encefalo

CELLULE TESSUTO NERVOSO

NEURONE : unità funzionale (recepisce/trasmette/elabora segnali)

Dendriti : ricevono segnali elettrici e chimici

Assone : trasmette/riceve segnali elettrici e chimici

CELLULE GLIALI : più abbondanti dei neuroni: protezione e controllo

metabolico(Schwann/oligodendrociti, microglia,

astrociti…..)

MIELINAProdotta da cellule gliali (Schwann nel SNP e oligodendrociti nel SNC)Isolamento elettrico: nodi di Ranvier dove sono concentrati canali voltaggiodipendente per aumentare la velocità di propagazione impulso nervoso.ARRICCHITA DI LIPIDI A CATENA LUNGA (>20C) E DI PROTEINE

+SFINGOMIELINA:

componente mielina

P-esterificato

METABOLISMO DEL TESSUTO NERVOSOMETABOLISMO ENERGETICO LIMITATO AI SUBSTRATI IN GRADO DI

ATTRAVERSARE LA BARRIERA EMATO-ENCEFALICA:

SOSTANZE ANFIPATICHE , LIPOSOLUBILI O TRASPORTATE.

substrati energetici: GLUCOSIO, passa attraverso GLUT-1 (insulino-

indipendente) e CORPI CHETONICI. AA: utilizzati come NT, utilizzano

trasportatori diversi (AA neutri, acidi, basici).

Produzione di ATP: 6.8 micromoli/min/g tessuto

A riposo consuma il 20% di tutto O2 utilizzato dall’organismo. Il consumo è

costante, non influenzato da condizioni esterne ANOSSIA = DISFUNZIONI

CEREBRALI IMMEDIATE

GLUCIDIConsumo di glucosio, 100-130 gr /giorno(25 % del tot.)

95 % glicolisi aerobia e 5 % shuntNO gluconeogenesi

NO scorte glicogeno (basterebbero max 3 minuti)

LIPIDI

70 % del peso secco

NO beta-ossidazione (manca beta-chetotiolasi)

SI sintesi acidi grassi, colesterolo, fosfolipidi e glicolipidi

SI utilizzo dei corpi chetonici: Acetoacetato (+ succinilCoA) ----> AcetoacetilCoA --> 2 acetil CoA ---> Krebs

PROTIDI

Proteine prevalenti ACTINA e TUBULINA citoscheletro.

Turnover elevato, intensa attività proteolitica: 75 % di AA liberi.

-eliminazione di NH3

-aspartato e glutammato: neurotrasmettitori

METABOLISMI

NEUROTRASMETTITORI

1) SINTETIZZATI NELLA PRESINAPSI, LIBERATI NELLO SPAZIO

INTERSINAPSTICO

ECCITATORI: depolarizzazione della membrana del neurone

postsinaptico: genesi del potenziale di azione

INIBITORI: iperpolarizzazione membrana neurone postsinaptico:

inibizione del potenziale d’azione

2) PROVOCANO NELLA MEMBRANA POSTSINAPTICA

APERTURA DI UN CANALE E ONDA DI DE- o IPER-

POLARIZZAZIONE

APERTURA DI CANALE DIRETTA il neurotrasmettitore si lega al

canale direttamente

APERTURA DI CANALE INDIRETTA il neurotrasmettitore lega

proteina che promuove apertura del canale.

Dopo l’azione devono essere disattivati per non stimolare

costitutivamente la membrana postsinaptica.

FAMIGLIE DI NEUROTRASMETTITORI NEUROTRASMETTITORI ECCITATORI E INIBITORI

Ac.Glutammico

Serina --> Colina

Tirosina

Serina Triptofano

Istidina

Arginina

ORIGINE NEUROTRASMETTITORI

LE 5 FASI DELLA NEUROTRASMISSIONE

1. SINTESI del NT

2. IMMAGAZINAMENTO NT

3. RILASCIO DEL NT

4. LEGAME con il RECETTORE

5. ARRESTO dell’AZIONE

AMINE BIOGENE O CATECOLAMINE:DOPAMINA, NORADRENALINA, ADRENALINA

Precursore: TirosinaProdotte dalle ghiandole surrenali sono ormoni idrosolubili, presentano il gruppo

funzionale –NH2

SINTESI: Tirosina idrossilasi. Enzima limitante regolato a feedback negativo (-) o

da stimolazione prolungata (+)

Rilasciate tramite esocitosi dalle

vescicole presinaptiche, aumentano

battito cardiaco, pressione arteriosa,

livelli di glucosio nel sangue + azione sul

SNC simpatico (Sist Nerv Autonomo)

DOPAMINAPrecursore della noradrenalina

Principale NT per regolazione del movimento: CONTRAZIONE MUSCOLO

SCHELETRICO

regola sensazioni di piacere ed euforia associate all’abuso delle sostanze

stupefacenti.

regola la sfera delle emozioni e dell’affettività.

controlla la secrezione dell’ormone prolattina.

5 recettori diversi di tipo D (D1 - D5),

trasduzione mediata da II messaggeri.

Difetto recettore D4Parkinson, ridotto effetto

della DOPA. CURA: somministrazione DOPA

o inibitori delle MAO.

Difetto recettore D2Schizofrenia

AMFETAMINE E COCAINA, stimolano i

recettori D1 e D2 o promuovendo il rilascio

sinaptico della DOPA o bloccandone la

ricaptazione neuronale.

.

DEGRADAZIONE DELLA DOPAMINA: metabolita terminale : ac. Omovanillico

(HVA), dosabile nelle urine (marker per feocromocitoma, tumore del surrene,

che determina aumento produzione di catecolamine).

ADRENALINA e NORADRENALINAprodotte sia nella midollare del surrene che nel SNP e SNC = neuro

trasmettitori.

Effetti fisiologici: aumento del battito cardiaco e della pressione sanguigna.

Il bersaglio principale di questi ormoni è il muscolo, ma agiscono anche sul fegato

e sul tessuto adiposo.

Effetti metabolici

Stimolano la glicogenolisi nel fegato aumento della glicemia

Stimolano la glicogenolisi muscolare glicolisi (lattato) ATP

Stimolano la gluconeogenesi nel fegato aumento della glicemia

Mobilitano gli acidi grassi dal tessuto adiposo

Stimolano la secrezione di glucagone

Inibiscono la glicogenosintesi nel fegato e nel muscolo

Inibiscono la secrezione di insulina

AMINE BIOGENE (O CATECOLAMINE)

Diffondono attraverso

lo spazio sinaptico.

Interagiscono con

specifici recettori - e

-adrenergici della

membrana

postsinaptica.

Recettori accoppiati a proteine G

Ligando, recettore, attivazione della proteina G, generazione di secondi messaggero, i

secondi messaggeri trasferiscono l’informazione amplificata all’interno della cellula.

1) Reuptake all’interno della membrana presinaptica.

2) Degradazione enzimatica sia sulla membrana presinaptica tramite

MAO (monoaminoossidasi) che sulla membrana postsinaptica

tramite COMT (catecolamine-O-metil transferasi)

INIBIZIONE CATECOLAMINE

CATABOLISMO AMINE BIOGENE

t

URINE

ACETILCOLINA (ACh)

nel Sistema Nervoso Centrale ruolo importante nelle funzioni cognitive

quali memoria, apprendimento, attenzione (riscontrata riduzione cerebrale

di ACh in soggetti affetti da Alzheimer).

Importante nel regolare tono dell’umore, percezione del dolore,

Agisce nella giunzione neuromuscolare regolando la contrazione

muscolare: funzioni motorie, neuroendocrine e neurovegetative.

NT sia eccitatorio che inibitorio sulla base del tx e del recettorecoinvolto. Recettori sono detti colinergici.

SINTESI ACETILCOLINA :il precursore è la COLINA che può originare da Serina.

La sintesi è Na+ dipendente, utilizza Acetil-CoA derivato da

decarbossilazione del piruvato glucidi della dieta

RECETTORI ACETILCOLINA

Recettori Nicotinici (attivati

dalla nicotina)

Recettori canale (glicoproteina a 5

subunità TM) attraverso i quali

passano ioni Na+ e K+

(ionotropici). Tx muscolare

scheletrico, nervoso.

Una porzione della molecola

accoglie il mediatore, il resto fa da

canale attraverso il quale passano

ioni. AZIONE ECCITATORIA

Canali ionici

Ligando, recettore, induzione apertura del

canale: passaggio di ioni dentro la cellula. Tra i

ligandi più comuni acetilcolina, GABA.

Recettori Muscarinici (attivati dalla muscarina)

Recettori che agiscono attraverso l’intervento di proteine G trimeriche, 5

classi (M1…..M5). Presenti sulla membrana plasmatica cellule muscolari

lisce e cardiache e cellule tx ghiandolari. Recettori metabotropici (attivano

cascata signaling, che include secondi messaggeri e

chinasimetabotropi)

Acetilcolinesterasi (AChE)

Presente sia sulla membrana

postsinaptica che nello spazio

intersinaptico. Previene la

stimolazione continua da NT.

INATTIVAZIONE ACETILCOLINA.

Inibitori acetilcolinesterasi

Precursore = TRIPTOFANO aa

essenziale, (cioccolato, avena, banane,

datteri, arachidi, latte e latticini).

SINTESI: neuroni serotoninergici SNC, e

cellule apparato gastrointestinale.

LOCALIZZAZIONE: ippocampo

amigdala ipotalamo, corteccia,

…muscolatura licia

RECETTORI diverse classi, 5-HT1,…-2,

…-3,…-4 (5-idrossitriptammina), tutti

metabotropici tranne 5-HT3

Nel SNC: ruolo importante nella

regolazione dell'umore-apprendimento,

comportamento del ciclo sonno/veglia,

ritmi circadiani, appetito .

coinvolta in numerosi disturbi

neuropsichiatrici: disturbo bipolare,

depressione e ansia.

SEROTONINA

Triptofano idrossilasi

ANTIDEPRESSIVI E ANSIOLITICI

farmaci inibitori del reuptake della serotonina (SSRI), inibiscono

re-uptake e la distruzione della serotonina, prolungandone

l’azione

SEROTONINA

INIBITORE DEL RE-UPTAKE A LIVELLO PRE SINAPTICO

ACIDO LISERGICO DELLA DIETILAMMIDE (LSD)

ha una struttura simile alla serotonina

• Sentirsi strani

• Colori vividi

• Allucinazioni

• Confusione, panico, ansietà

• Aumento dei battiti cardiaci e della

pressione del sangue

• 0.05-0.1mg producono effetti psichedelici

ISTAMINA

I recettori dell’istamina sono

metabotropici, H1…H4, e sono

tessuto specifici

GLUTAMMATO

il glutammato attraverso i recettori NMDA ha ruolo

importante nel trasmettere effetti della stimolazione

ambientale sul cervello durante lo sviluppo.

È responsabile di cambiamenti nelle connessioni

sinaptiche coinvolte nei meccanismi di

apprendimento.

Il recettore NMDA è parzialmente disattivato

dall'alcol: i forti bevitori spesso non ricordano

avvenimenti accaduti mentre era no ubriachi.

Acido glutammico

Principale neurotrasmettitore eccitatorio a livello del Sistema

Nervoso Centrale e del midollo spinale.

Elevate concentrazioni = tossicità.

Coinvolto in tutte le comunicazioni organi sensoriali al cervello,

tranne che nella trasmissione dello stimolo doloroso.

Ippocampo e sistema limbico emozioni e memoria,

recettori NMDA processi di memoria.

GABA, acido gamma-aminobutirrico(inibitorio)

NT molto diffuso nel SNC rilasciato dai neuroni

gabaergici.

interagisce con 1 recettore ionotropo GABA-A

(Cl-) e 1 metabotropo GABA-B.

Inibitorio: Iperpolarizza la membrana

postsinaptica.

Responsabile della regolazione dell’eccitabilità

neuronale in tutto il SN.

Sembra avere un ruolo importante nel regolare

l’ansia delle persone: un aumento dell’attività di

questo neurotrasmettitore produce effetti di tipo

ansiolitico.

Regola funzioni motorie il tono muscolare.

GABA-A

GLICINA inibitorio

Glicina: neurotrasmettitore inibitorio,

agisce nel tronco dell’encefalo e nel

midollo spinale.

Recettore: glicoproteina a 5 TM ,

apertura dei canali per il Cl- nella

membrana postsinaptica.

Iperpolarizzazione.

Aiuta il controllo dei movimenti

muscoli scheletrici.

STRICNINA (compete con

glicina)

La STRICNINA lega competitivamente i

recettori post-sinaptici per la glicina.

Causando convulsioni e morte per

blocco respiratorio.

NEL SISTEMA NERVOSO: Piccola molecola gassosa prodotta in modo tx specifico non possiede recettori e non è sequestrato in vescicole non è un vero NT

MODULA LA TRASMISSIONE NERVOSA E NEUROMUSCOLARE l'ossido nitrico funge da neurotrasmettitore nel sistema nervoso centrale e nei plessi nervosi periferici dell’albero bronchiale effetto broncodilatatore - antiasmatico

Coinvolto nei meccanismi della memoria e dell’apprendimento.

Esercita i suoi effetti aumentando i livelli di cGMP.

OSSIDO NITRICO (NO) “Fa tutto, dappertutto. Non si può citare una risposta cellulare importante o effetto fisiologico

in cui l’arginina (dalla quale deriva l’ossido nitrico) non sia implicata… E’ coinvolta nei

cambiamenti del comportamento nel cervello, nel rilassamento delle vie aeree, nel battito del cuore, nella dilatazione dei vasi sanguigni, nella

regolazione del movimento intestinale, nella funzione delle cellule del sangue, nel sistema immunitario e, persino, nel movimento degli

arti”

Dott. Jonathan Stamler, Duke University

NEUROTRASMETTITORI e VESCICOLE

rilascio di NT innescato da aumento improvviso di Ca2+ intracellulareche entra per apertura dei canali Ca2+ voltaggio dipendenti

PO

TEN

ZIA

LE D

I MEM

BR

AN

A (m

V)

IMMAGAZZINAMENTO E RILASCIO DEL NEUROTRASMETTITORE

I neurotrasmettitori sintetizzati nella cellula sono accumulati in vescicole dal diametro di 50-100nm. L’immagazzinamento richiede utilizzo di energia perché

realizzato da pompe protoniche ATP dipendenti.

RILASCIO DI NEUROTRASMETTITORIIl rilascio del NT è provocato dall’

arrivo dell’ impulso nervoso che

depolarizza la membrana

aumentando il Ca2+

intracellulare.

Il Ca2+ favorisce la fusione delle

vescicole con la membrana e il

rilascio del NT.

IMMAGAZINAMENTO NT:proteine coinvolte

proteine SNARE = famiglia di

proteine integrali di membrana

Sono dei recettori di SNAP

(Soluble NSF Attachment Protein,

ove NSF è una ATPasi):

V-SNATE = membrana vescicole

t-SNARE = membrana bersaglio

Nel corpo cellulare le varie componenti necessarie alla formazione delle vescicole

sinaptiche (V1 e V2), SI MUOVONO ATTRAVERSO LE CISTERNE

DELL’APPARATO DI GOLGI SU VIE SPECIFICHE.

Nell’assone il flusso assonico lungo i microtubuli è mediato da CHINESINA e

DINEINA (proteine motorie rispettivamente anterograda e retrograda).

VESCICOLE SINAPTICHE

RilascioFormazione nel trans-Golgi

37

MECCANISMO DELLA VISIONEIl meccanismo mediante il quale l’occhio umano è in grado di

rilevare anche un singolo fotone di luce.

Coinvolti eventi di cattura dei fotoni e di trasduzione del segnale

luminoso, durante i quali l’energia luminosa è convertita in forma

chimica, a sua volta è tradotta in potenziale d’azione dai neuroni del

ganglio della retina.

Dallo strato cellulare più profondo

della retina origina il NERVO

OTTICO, lungo il quale corrono gli

impulsi originati dagli eventi

molecolari che si verificano nelle

cellule fotorecettrici poste sullo

strato più superficiale del tessuto.

Gli impulsi elaborati dalle cellule

presenti negli strati intermedi e

integrati nei centri nervosi encefalici

di destinazione, permettono la

ricostruzione dell’immagine e il suo

riconoscimento.

La RETINA tessuto nervoso specializzato dove inizia la visione (parte

posteriore della cavità del globo oculare).

ATTORI PRINCIPALI:

1) Cis-retinale convertito in Trans-retinale

2) rodopsina attivata

3) riduzione dei livelli di cGMP che riduce afflusso di Na+

4) Iperpolarizzazione delle membrane delle cellule a

bastoncello

5) rilascio di glutammato

6) il potenziale d’azione depolarizza la cellula adiacente

7) si propaga la depolarizzazione al neurone gangliare

associato che invia il potenziale d’azione lungo il nervo

ottico

FOTORECETTORI DELLA RETINA = neuroni,

addetti alla raccolta degli stimoli luminosi:

CONI (distinguono i colori, meno sensibili)

BASTONCELLI (più sensibili, non distinguono i

colori).

cell strette e allungate costituite da :

1) segmento esterno, contiene dischi membranosi,

proteine recettoriali (rodopsina/opsina.. ) e il

cromoforo (retinale).

2) segmento interno, ricco di mitocondri (ATP per

fototrasduzione )

I bastoncelli sono tra i più sensibili congegni

molecolari conosciuti: l’assorbimento di un fotone

da parte di una singola molecola di rodopsina è

sufficiente a generare un impulso nervoso da

parte del bastoncello.

STIMOLO SENSORIALE

TRADOTTO

IN IMPULSI NERVOSI.

D. L. Nelson, M. M. Cox, I PRINCIPI DI BIOCHIMICA DI LEHNINGER 4/E, Zanichelli Editore S.p.A. Copyright © 2006

Allo stato di riposo i bastoncelli mantengono al loro interno una certa

concentrazione di Na+ sostenuta dall’equilibrio fra:

-l’azione della Na/K-ATPasi e l’azione di un canale per il Na+ .

Gli K+, pompati all’interno dalla ATPasi, tornano in parte all’esterno attraverso un

proprio canale.

La pervietà del canale per il Na+ è dipendente da [cGMP]: + cGMP = APERTO

- cGMP = CHIUSO. Su questa dipendenza che si basa il processo di trasduzione.

RIPOSO IMPULSO

D. L. Nelson, M. M. Cox, I PRINCIPI DI BIOCHIMICA DI LEHNINGER 4/E, Zanichelli Editore S.p.A.Copyright © 2006

RODOPSINA glicoproteina

integrale di membrana, 7

segmenti α-elica

All’interno dei quali risiede il

11-CIS-RETINALE (gruppo

prostetico fotosensibile), legato

alla OPSINA.

la rodopsina è in stretta contiguità

anche con la TRASDUCINA, una

proteina G (subunità α, β e γ),

vicina alla cGMP fosfodiesterasi

(PDE).

La PDE è un oligomero: 1

subunità α, β (entrambe con

attività catalitica), γ (funzione

enzima-inibitoria).

START

provoca il distaccodella rodopsina dallatrasducina.

D. L

. Nel

son

, M. M

. Co

x, I

PR

INC

IPI D

I BIO

CH

IMIC

A D

I LE

HN

ING

ER 4

/E, Zanic

helli Editore

S.p

.A.Copyri

ght

© 2

006

metarodopsina II

Adattamento rodopsina

cistrans

L’iperpolarizzazione della

membrana, genera un

potenziale d’azione,

rilascio di glutammato a

livello sinaptico e

trasmissione dell’impulso

nervoso.

Il processo è una

amplificazione a

cascata: un singolo

fotone attiva una molecola

di rodopsina, che a sua

volta attiva centinaia di

molecole di trasducina e

fosfodiesterasi, che

idrolizzano migliaia di

molecole di cGMP al

secondo.

Bastoncello

Cono

Sinapsi cito-neurali

Cellula orizzontale

Cellula bipolare

Sinapsi interneuroniche

Cellula gangliare

nervo ottico

Neuroni della retina

Il RETINALE deriva dal retinolo (vit A1) che a sua volta deriva dal beta-caroteneRDA 700 g

Uova 942 g

Latte 295 g

Carote 1148 g