MATEMATICA E MEDICINA DEL SONNO

M.L. Manca

Dipartimento di Neuroscienze

Il sonno è una funzione biologica basilare,come alimentarsi e respirare

Il sonno esiste in tutti gli esseri viventi in forma piùo meno evoluta

Senza sonno si morirebbe

PROSPETTIVA STORICA

Upanishad (1000 a.C.) aveva diviso l’esistenza umana in 4 stadi: la veglia, Il sogno, il sonno profondo senza sogno, il superconscio

Aristotele (300 a.C) riteneva che il cibo generasse calore e sonnolenza

Per Lucrezio (I sec. a.C.) il sonno era l’assenza di veglia

Per Omero (‘Iliade’) e Shakespeare (‘Amleto’) il sonno era ‘fratello’ della morte

PROSPETTIVA STORICA

Ippocrate disse che il sonno era causato dal ritiro del sangue e del caloreverso le regioni interne del corpo

Paracelso, XVI secolo, scrisse che il sonno ‘naturale’ durava circa 6 ore, eliminava la stanchezza e rinvigoriva

Nel XIX secolo si riteneva che il sonno fosse provocato dalla mancanza di ossigeno al cervello

Kohlschutter (XIX secolo), fisiologo tedesco, riteneva che il sonno fosse più profondo nelle ore iniziali e divenisse più leggero col trascorrere del tempo

Teoria istintiva (Moruzzi, 1972)

Sonno come spinta istintiva verso un comportamento gratificante

Teoria adattiva (McGinty, 1974)

Sonno come comportamento vantaggioso per la sopravvivenza

DEPRIVAZIONE DI SONNO

Primo esperimento: Patrick & Gilbert, 1896

3 soggetti non dormono per 90 h:

Sonnolenza vincibile solo con stimoli forti

Illusione visive

Tempi di reazione e memoria diminuiscono

Forza muscolare diminuisce

Acutezza visiva aumenta

Presenza di microsonni

Recupero rapido

Esperimento più lungo: Randy Gardner, 1964, non dormì per 11 giorni di

fila (Guinnes dei Primati)

POLISONNOGRAFIA

Intorno al 1950, Aserinsky e Kleitman scoprirono la fase REM del sonno. Oggi sappiamo che esistono 2 fasi distinte del sonno: non-REM e REM

Alcuni anni più tardi, 1968, Rechtschaffen e Kales inventarono la polisonnografia

Il termine ‘polisonnografia’ fu introdotto da Holland e colleghi, 1974

POLISONNOGRAFIA

Si monitorizzano simultaneamente:

EEG (attività cerebrale)

ECG (attività cardiaca)

EMG (tono muscolare)

EOG (movimenti oculari)

Architettura del SonnoSonno non-REM

Il sonno non-REM costituisce circa il 75% del tempo totale di sonno

Sulla base dell’EEG è suddiviso in 4 fasi:

-stadio I: riduzione delle onde a valori inferiori al 50% rispetto alla veglia, presenza di onde -stadio II: onde e -stadi III e IV: onde ‘lente’

Architettura del SonnoSonno REM

Il sonno REM costituisce circa il 25% del tempo totale di sonno

Sulla base dell’EEG è suddiviso in 2 stadi (tonico e fasico)caratterizzati da onde a basso voltaggio frammiste a onde

Il sonno è costituito da 4-6 cicli di sonni non-REM e REM

Sonno e Sogno

Sembra che la maggior parte dei sogni si verifichi al risveglio dal sonno REM (sogni carichi di emotività) e la restante al risveglio dal sonno non-REM (sogni più realistici)

Forse il sonno REM e il sogno servono alla cancellazione e/o consolidamentodelle informazioni in memoria (Teoria del consolidamento della memoria, McCough; 1975)

MACROSTRUTTURA DEL SONNO

Principali processi regolanti i cicli di sonno

MODELLI MATEMATICI

Il Modello di Lotka-Volterra

Può essere usato per descrivere 2 popolazioni che interagiscono biologicamente (prede e predatori)Per definizione è un modello dinamico nel quale il tasso del sopravvento di ogni popolazione è una funzione della densità di entrambe le popolazioni

MODELLI MATEMATICI

Il Modello di Lotka-Volterra

McCarley e Hobson utilizzarono, 1975, il modello di Lotka-Volterra per descrivere l’alternarsi degli stati di ‘Rem-On’ e ‘Rem-Off’ considerati come elementi alternativamente attivi.Quando il primo neurone (cellula del sistema nervoso) è attivo, il secondo è inibito dall’attività di questo, e rimane in uno stato di inibizione, poi si attiva e inibisce il primo neurone

MODELLO MATEMATICO DELLA MACROSTRUTTURA DEL SONNO(Borbely, 1982)

Il modello considera i 3 principali processi che regolano il sonno come rappresentati da un insieme di funzioni matematiche che descrivono la ciclicità

del sonno nel tempo (nelle 24h)

Ritmo circadiano

Un orologio biologico è presente in tutti i viventiIl ritmo circadiano organizza il ciclo sonno-veglia nelle 24 h

MODELLO MATEMATICO DELLA MACROSTRUTTURA DEL SONNO(Borbely, 1982)

Ritmo omeostatico

E’ la propensione all’addormentamentoHa andamento non lineare che dalle 7 alle 23 sale lentamente

e dalle 23 alle 7 scende velocemente

MODELLO MATEMATICO DELLA MACROSTRUTTURA DEL SONNO(Borbely, 1982)

Ritmo ultradiano

Descrive l’alternarsi delle fasi REM e non-RemSi osserva una progressiva diminuzione dell’intensità dei cicli

non-REM e il corrispondente aumento dei cicli REM

MODELLO MATEMATICO DELLA MACROSTRUTTURA DEL SONNO(Borbely, 1982)

SWA – Slow Wave Activity

Sperimentalmente si osserva che la grandezza fisica più significativa è la SWA,definita come la potenza totale delle onde prodotte dall’attività cerebrale

nelle 24 h

Il modello di Borbely (e successivi) descrivono le interazioni tra la SWA ei processi circadiano, omeostatico e ultradiano

MICROSTRUTTURA DEL SONNO

Il sonno è un processo complesso regolato da diversi gruppi di neuroni

(cellule del sistema nervoso centrale)

SONNO ED EEGL’ETA’ D’ORO DELLA MEDICINA DEL SONNO

Iniziò dopo le scoperte delle onde EEG nell’animale (Caton, 1875)

Il primo studioso a registrare l’EEG nell’uomo fu il tedesco Hans Berger,

che iniziò ad interessarsi all’attività elettrica del cervello nel lontano 1902

Anche l’italiano Mario Gozzano, nel 1935, scrisse un’importante lavoro

sulle registrazioni EEG sulla corteccia del cane

Nel 1937 Loomis e colleghi scoprirono che le differenti fasi del sonno

provocano modificazioni dell’EEG

SONNO ED EEG

Un segnale può essere definito come una funzione

che contiene informazione, in generale riguardo allo stato o al

comportamento di un sistema fisico.

Anche se i segnali possono essere rappresentati in molti modi,

l'informazione è sempre contenuta nelle variazioni di una o più

grandezze in qualche dominio (tempo, spazio, ...)

Matematicamente un segnale è rappresentato come funzione di una

o più variabili indipendenti

• Segnali deterministici:

– si ripetono sempre “uguali” in osservazioni ripetute

• forma tipica che li caratterizza

• “prevedibili”

descritti in termini matematici

• Segnali casuali (o aleatori):

– variabili in maniera imprevedibile

• non hanno forma tipica

• descritti in termini statistici

I segnali casuali sono stazionari se i parametri statistici che li descrivono (media, varianza etc.) sono invarianti nel tempo

SEGNALI BIOMEDICI

SPONTANEI: EMESSI DAL TESSUTO DURANTE IL SUO NORMALE FUNZIONAMENTO

ES: EEG

INDOTTI: OTTENUTI INVIANDO ENERGIA ESTERNA AL TESSUTO IN ESAME

ES: TC

SEGNALE EEG

potenziale elettrico dell’attività del cervello

registrato sullo scalpo con elettrodi di superficie

4 frequenze base

le caratteristiche dell’EEG dipendono dallo stato di vigilanza

casuale

banda 0.1 Hz - 50 Hz, ampiezza 5 μV - 100 μV

stazionario per brevi tratti

non periodico ma spesso con un ritmo prevalente

Serie di piccoli elettrodi (19 nel SI 10/20) di metallo nobile da posizionare sullo scalpo

Si usa il collodio per favorire la conduzione e ridurre l’impedenza

Ciascun elettrodo è connessoall’input di un amplificatore differenziale (un amplificatore per ogni coppia di elettrodi) che amplifica notevolmente il voltaggio di per sé modesto

Le oscillazioni di tensione sono registrate con un registratore multicanale

Campionamento a 128 o 256 Hz

Gli studiosi dell’EEG hanno diviso l’asse delle frequenzein bande

EEG E STADI DEL SONNO

EEG E SISTEMI DIGITALI

L’analisi visiva dell’EEG non è molto utile. Quantificare in tal modo le frequenzeè pressoché impossibile perché quanto vediamo nel tracciato EEG è il risultato diuna combinazione di frequenze

Dopo il 1980, l’avvento del computer ha provocato una vera e propria rivoluzionenell’analisi dell’EEG e nella medicina del sonno

L’applicazione dell’analisi di Fourier all’EEG ha consentito la separazione dei vari ritmi e la stima delle loro frequenze, indipendentemente l’una dall’altra

Che cosa fa in sostanza l’analisi di Fourier all’EEG?È simile a ciò che accade alla luce quando passa attraverso un prisma di vetroIl raggio di luce si decompone nelle principali componenti e si ottiene così lo spettro

METODI DI ANALISI DELL’EEG

Metodi ‘tradizionali’Trasformata di Fourier

Metodi ‘avanzati’

Modelli parametriciModelli autoregressivi (AR)

L’analisi spettrale è quella più utilizzata tra le analisi computerizzatedell’EEG. Si basa sull’analisi di Fourier, secondo cui qualsiasi ondapuò essere scomposta in una somma di onde sinusoidali, che sommate ‘ricostruiscono’ l’onda originale

I coefficienti di Fourier rappresentano l’ampiezza e la fase per ciascuna dellefrequenze delle onde componenti. La somma dei quadrati dei coefficientia una data frequenza forniscono la potenza a quella frequenza

Il diagramma delle frequenze fornisce lo spettro di frequenza dell’EEG, che permette di determinare il contributo relativo che le varie frequenze danno all’onda nella finestra di tempo analizzata

ANALISI DI FOURIERTrasformata di Fourier, 1811

Ampiezza: ampiezza del picco in una data banda di frequenza

Potenza: somma di tutte le ampiezze di una data banda di frequenza

Spettro o densità spettrale: distribuzione della potenza del segnale in funzione della frequenza f

QUESTE FORMULE MOSTRANO IL PASSAGGIO DAL DOMINIO DEL TEMPO x(t) AL DOMINIO DELLA FREQUENZA X(f) E VICEVERSA

UN SEGNALE EEG DESCRITTO OGNI ISTANTE DA UNA FORMA D’ONDA x(t), GRAZIE ALLA TRASFORMATA DI FOURIER PUO’ ESSERE SCOMPOSTO IN UNA SOMMA DI COMPONENTI

DETTE ARMONICHE.

SI OTTIENE COSI’ LA ‘TRASFORMATA’ DEL SEGNALE, OVVERO LA FUNZIONE X(f) CHE RAPPRESENTA LO STESSO SEGNALE EEG DESCRITTO PERO’ NEL DOMINIO DELLE FREQUENZE

LA PRIMA ARMONICA HA FREQUENZA PARI ALL’INVERSO DELLADURATA DEL SEGNALE

TRASFORMATA DI FOURIER

Il segnale EEG è ‘equivalente’ ad una somma di sinusoidi,ognuna con una certa ampiezza e frequenza

‘Equivalenza’ tra EEG e somma di sinusoidi

Se anziché Ai si considerano Ai2 si ottiene lo spettro di potenza del segnale s(t)

TRASFORMATA VELOCE DI FOURIER: FFT

L’algoritmo della FFT (Cooley & Tukey, 1965) è un metodo di calcolo della DFT(Trasformata Discreta di Fourier), funzione che approssima la trasformata di Fourier con un numero finito di operazioni

Consente di eseguire l’analisi spettrale in maniera semplice e veloce

Sono ormai commerciali software che consentono di visualizzare lo spettro delle tradizionali bande di frequenza in una data frequenza

Questo permette al medico esperto di sonno di rilevare e quantificare immediatamente frequenze non apprezzabili visivamente

PROBLEMI DELL’FFT

In realtà lo spettro di frequenza è una ‘buona’ rappresentazione del segnale originale solo se quest’ultimo è stazionario, e il segnale EEG non è stazionario. Lo è ‘ragionevolmente’ per brevi periodiIn pratica la parte di tracciato selezionato non deve includere evidenti variazioni, non certamente le fasi dell’addormentamento o del risveglio

L’analisi di Fourier di un ritmo non sinusoidale di una data frequenza mostra spesso un grande picco a quella frequenza con picchi minori alle armoniche della frequenza stessa. Questi picchi minori possono far concludere erroneamente che sia presente un’attività cerebrale

Altri problemi: limite di risoluzione spettrale (si trascurano valori il cui contributo non è nullo)qualità della stima dello spettro (rappresentazione sbilanciata a favore delle basse frequenze)

Modelli parametriciModelli Autoregressivi (AR)

y(t) = - a(k)*y(t-k) + u(t), k = 1,..,p p ordine del modello AR

u(t) ‘rumore’

In sostanza, le caratteristiche significative del segnale y(t) possono essere determinate usando la regressione del segnale su se stesso,

Il segnale è ‘prevedibile’ combinando opportunamente le uscite passate, da cui il nome di predizione lineare o ricorsività

Approssimano un segnale EEG con un funzione linearesommata ad un dato ‘rumore’

Determinazione dei parametri del modelloMetodi dei minimi quadrati

Metodo più usato: la minimizzazione dell’errore quadratico medio equivale a risolvere il sistema lineare di equazioni di Yule-Walker

Esistono diversi algoritmi per risolvere il sistema (per es.: algoritmo di Levinson)

Determinazione dell’ordine ottimale del modelloAlgoritmo AIC (Akaike Information Criterion)

Si cerca l’ordine k del modello AR t.c.

minAIC(k) AIC(k) = N * lnrk + 2k

dove N è la lunghezza dei dati e rk una stima della varianzadel ‘rumore’

Confronto fra i metodi

Tradizionali:

> sensibilità al ‘rumore’< risoluzione di frequenza

Parametrici:

> risoluzione di frequenza< sensibilità al rumore+ EEG descritto con pochi parametri- problema della stima dell’ordine del modello