Master II livello in Terapia Intensiva Neonatale e ... · - Ha minimi effetti sistemici perché...

Caso di Ipertensione Polmonare in Pretermine

Master II livello in Terapia Intensiva Neonatale e Pediatrica 0-18 anni

Direttore: Prof.ssa Paola Papoff

Università degli Studi di Roma La Sapienza Facoltà di Medicina e Chirurgia

Dott. Francesco Morrone

Anamnesi gravidica

Madre 41 aa, 2 precedenti gravidanze.

Gravidanza misconosciuta fino alla 28° settimana di EG (donna obesa)

Terapia in gravidanza : estroprogestinici per amenorrea, Valsartan, Eutirox.

Parto Cesareo d’urgenza alla 30° sett di EG per tracciato CTG fortemente bradicardico.

LAT 3 maleodorante.

Cordone Ombelicale patologico: estremamente sottile.

Assistenza in Sala Parto

PIP 24 mmHg, PEEP 5 cm H2O, Ti 0.34, FiO2 1, FC 160 bpm, SaO2 84%, PA 67/33 (45) mmHg

Ega Venoso a 30’ di vita: pH: 7.23, pCO2: 68 mmHg, HCO3

- :15.1, SBE: -9

Depressione Cardio-Respiratoria Intubata al 1° min. di vita. Peso alla nascita 1800 gr

Ricovero in UTIN

Inizia CMV Parametri Respiratori Iniziali

Rx torace

GB: 28000 (N 60%, L: 20%), Hb 13, PLT 158000, PCR : 10 mg/L

Inizia Unasyn + Gentalyn e.v.

Laboratorio

Manovra di Reclutamento Alveolare: Incremento MAP 15 23 18 cmH2O

Impossibile stabilire la CDP di apertura e chiusura del polmone SaO2 ≅ 88-90 %, FiO2: 1

Progressivo peggioramento clinico che richiede rianimazione con MCE, Adrenalina soluzione 1:10.000 e.v.: 0,01 mg/kg ( 2 dosi) a breve distanza.

Aumentato dosaggio Catecolamine 10mcg/kg/min

Tp con Curosurf 200 mg/kg per via E.T.

A 5 hdv modalità ventilatoria in HFO

Iniziale miglioramento poi progressivo peggioramento quadro respiratorio

Dopamina e Dobutamina : 5 mcg/kg/min

FiO2 1, MAP 14, DP 30, I:E 1:1, Hz 15 FC 150 bpm , SaO2 90%

A 10 h di vita Ecocardiogramma

Diagnosi di PPHN:

PAPs 55-60 mmHg, PA: 50-25 (33) mmHg

Richiesto RX d’urgenza

Drenaggio Bilaterale

(4) Intrinsic obstruction: high viscosity due to polycythemia resulting in intravascular obstruction and elevated PVR

PPHN Classification 1

PPHN can be characterized as one of 5 types:

(1) Maladaptation: Secondary to lung parenchymal diseases such as meconium aspiration syndrome (MAS), respiratory distress syndrome (RDS), or pneumonia

(2) Maldevelopment: Lung with normal parenchyma and remodeled pulmonary vasculature, also known as idiopathic PPHN

(3) Underdevelopment: Hypoplastic vasculature as seen in CDH and other causes of pulmonary hypoplasia (oligohydramnios secondary to Potter’s Syndrome, renal disease or chronic leakage of amniotic fluid)

1. Sharma V, Berkelhamer S, Lakshminrusimha S. Persistent pulmonary hypertension of the newborn. Matern Health Neonatol Perinatol. 2015 Jun 3;1:14

(5) Pulmonary Venous Hypertension: pulmonary vein stenosis in cases of severe BPD

Ipertensione Polmonare Persistente Neonatale 2

2. Mathew B, Lakshminrusimha S. Persistent Pulmonary Hypertension in the Newborn. Children (Basel). 2017 Jul 28;4(8).

PPHN Patogenesi

Persistenza Circolo Fetale Elevate PVR e Basse SVR

Normale circolazione di transizione

Perfusione polmoni, Pneumatizzazione alveoli > SaO2

A livello della superficie respiratoria: Parete Alveolo Capillare

Liberazione NO cellule endoteliali (grazie all’ATP proveniente dai GR attivati) attivazione cGMP nelle

cellule muscolari liscie

Riduzione ioni Ca++ citosol delle cellule

muscolari lisce vasali vasodilatazione

Liberazione PGI2 cellule endoteliali attivazione cAMP nelle cellule

muscolari liscie

PPHN Patogenesi

Condizioni predisponenti per Ipossia e Acidosi

NO, PGI2 ET

ioni Ca++

NO può combinarsi con Anione Superossido ( O - )

Perossinitrite (potente

vasocostrittore)

Iperossigenazione

VASOCOSTRIZIONE

+

PPHN Patogenesi 2


PPHN nel Pretermine?

iNO in Preterms

PPHN Diagnosi 1

Nei neonati con RDS e sospetta PPHN

SaO2 pre e post duttale (saturazione differenziale) RX Torace (Cause Sottostanti) Emogasanalisi arteriosa (Ipossiemia , HT) Emocromo (Sepsi, Policitemia e Iperviscosità)

Sospetto diagnostico per PPHN

Ipossiemia sproporzionata con

la patologia polmonare all’RX

(DD con CHD)

Differente SaO2 e PaO2 pre e post-

duttale rispettivam. di 5-10% e di 10-20

mmHg

Nota bene: Se assente o non significativo PDA Cianosi e ipossiemia simili nei 2 distretti.

Ispesso Ipossiemia Labile con brusche variazioni SaO2

per rapidi cambiamenti PVR e SVR anche in seguito

a minimi stimoli e senza cambiamenti setting

ventilatorio


PPHN Diagnosi 2

Normal Circulation PPHN

Ecocardiografia (Gold Standard)

Ipertrofia VDx

Deviazione del SIV a Dx

Rigurgito della Tricuspide (calcolo della PAPs)

Funzione ventricolo Dx e Sx

Fusso degli shunt nel PFO e DA


PPHN Management Importante assegnare un grado di severità alla patologia:

1) Indice di Ossigenazione (OI): FiO2 x MAP x 100/PaO2

• Lieve ≤ 15 • Moderato >15 e ≤ 25 • Severo > 25 e ≤ 40 • Molto severo > 40

2) A-aDO2: gradiente di ossigeno alveolare-arterioso :

FiO2 x (P. Barometrica – P. vapore acqueo) – PaCo2/ R) – PaO2.

• Valori normali tra 4-20 mmHg. Può arrivare a più di 600mmHg nei casi severi di PPHN


PPHN Management

3) P/F Ratio : PaO2/ FiO2 (il rapporto tra pressione parziale di O2 arterioso sulla concentrazione della frazione di O2 inspirato)

• Lieve >200 e ≤ 300 mmHg • Moderato >100 e ≤ 200 mmHg • Severo ≤ 100 mmHg

A-aDO2 spesso è un valore derivato sia su emogasanalisi sia su respiratore, pertanto più che il valore assoluto meglio considerare l’andamento.

P/F Ratio e OI mostrano ampia variabilità a seconda se pre o post-duttali

Criticità


PPHN Management E’ più efficace considerare PaO2 e FiO2 pre-duttali o post-duttali?

Per circa 15 anni negli studi scientifici sono stati utilizzati prelievi di sangue arterioso da catetere arterioso ombelicale, quindi post-duttale. Lo stesso dicasi per la saturazione di Ossigeno. Il tutto per una stima del grado di ossigenazione fornito dall’aorta discendente a tutto il corpo.

Nell’ultimo anno, sulla base degli studi e di una recente review sui neonati con PPHN associata a Ernia Diaframmatica Congenita17 è stata consigliata una gestione meno aggressiva della PPHN, scegliendo PaO2 e SaO2 Pre-duttali, sulle quali basare il setting ventilatorio e l’utilizzo di iNO.

17. Chasekharan et al. Congenital Diaphragmatic Hernia – a review. Matern Health neonatol perinatol.2017.Mar11;3:6

E’ stato quindi ipotizzato un altro indice di severità:

4 ) OSI : MAP x FiO2 x 100/ Preductal SaO2 Se SaO2 70-99% OSI = OI /2

PPHN Management

Terapia Supporto

Normotermia, Correggere ipoglicemia, ipocalcemia, acidosi metabolica e policitemia. Sedare il neonato e fornire quanto meno stimoli possibile, minimal handling.

Obiettivi

Promuovere: Reclutamento polmonare, Vasodilatazione polmonare, Migliorare l’Ossigenazione con rilascio di adeguato ossigeno ai tessuti

Reclutamento Polmonare

Usare PEEP adeguata a raggiungere FRC: 8-9 coste all’RX torace in proiezione antero-post.

Strategia Terapeutica

Ottenere una Vasodilatazione Polmonare e Sostenere il Circolo Sistemico

PPHN Management 1

Ossigenazione

Importante Vasodilatatore. Ipossia Vasocostrizione

Somministrazione O2 per ottenere PaO2 tra 50 e 80 mmHg. PaO2 > 100 mmHg formazione radicali liberi vasocostrizione e alterata risposta a iNo .

Target SaO2 preduttale compresa tra 92% e 97% evita vasocostrizione polmonare da ipossia e danni da stress ossidativo.

Evitare iperventilazione e somministrazione NaHCO3 (alterazione circolo cerebrale e deficit uditivi associati ad alcalosi respiratoria; ECMO associata a infusione di basi e.v.)

Evitare anche acidosi respiratoria con PH < 7.25 (porta a vasocostrizione polmonare): PH desiderato tra 7.25 e 7.40 durante la fase acuta

Ventilazione gentile e Ipercapnia permissiva PaCO2 tra 40 e 60 mmHg

Ventilazione e Equilibrio Acido-Base

Se patologia severa, se PIP > 28 cmH2O o VT > 6cc/kg per mantenere pCO2 < 60 mmHg Passare a HFOV. In alcuni studi iNO+HFOV Miglior ossigenazione (in RDS e Polmoniti neonatali)

PPHN Management 1

Vasodilatatori Polmonari

• iNo (Ossido Nitrico Inalatorio)

- L’unico vasodilatatore polmonare approvato dalla FDA per i neonati a termine e late preterm con RDS o PPHN dal 2000 (15). Nei Pretermine < 34 sett di EG è off-label review del 2014 (14)

- Ha minimi effetti sistemici perché inattivato dall’emoglobina circolante nei vasi polmonari

- Vasodilata quei vasi che circondano gli alveoli ben ventilati con migliorato rapporto V/Q

- Criteri per iniziare iNO *

• OI ≥ 25 o OI ≥20 con segni ecocardiografici di PPHN (neonati a termine) • OI ≥ 15 o OI ≥ 10 con segni ecocardiografici di PPHN ( neonati pretermine)

* C. Romagnoli. Percorsi Assistenziali Neonatologici. Bimedia 2013

PPHN Management 1

- Dose iniziale di 20 ppm E’ possibile da manuale Inomax arrivare a 40 ppm ma non sono dimostrati benefici in letteratura.

- Risposta clinica: incremento del rapporto PaO2/ FiO2 di ≥ 20 mmHg entro 40 min

- Importante monitorare i livelli di meta emoglobina a 2 e 8 ore dall’inizio e poi una volta al giorno . Essa non deve eccedere il 5% dell’Hb totale.

- Se fallisce terapia con iNO (nonostante adeguato supporto del circolo, ventilazione adeguata) sospendere per evitare down-regolation NO endogeno e formazione di Peroxinitrite.

- Svezzamento da iNO: • Per evitare effetto rebound ridurre di 5ppm ogni 4 ore fino ad arrivare a 5ppm, poi di

1ppm ogni 4 ore. • Effettuare svezzamento solo se, per almeno 60 min, abbassando FiO2 < 60% PaO2 ≥

60 mmHg o SaO2 pre-duttale ≥ 90%


Se Ipossia e Cianosi persiste con PA stabile Inibitori PDE: • Sildenafil (inibitore PDE 5) se funzione ventricolare ed epatica buona (dose range 1-2

mg/kg/ ogni 6h x os) (5-6) oppure intravenoso 0,42 mg/kg (0,14mg/kg/h) x 3 ore seguito da infusione di 0,07mg/kg/h

• Milrinone (inibitore PDE 3) se funzione ventricolare ed epatica compromessa (7-8):

dose di attacco 50 mcg/kg ev in 20-30 min, poi infusione di 0,33mcgKkg/min. - Nei pretermine o se ipotensione sistemica la dose di attacco non è consigliata. - Effettuare bolo di sol. Fisiologica prima della dose di attacco x evitare ipotensione

PPHN Management 1

Altri Vasodilatatori Polmonari: - Bosentan (blocco del recettore Endotelina 1): studio multicentrico non mostra utilità

nei neonati con PPHN (9) mentre possono essere utili nella BPD o nella HCD - Treprostinil (analogo sintetico della prostaciclina): 2 pretermine trattati con successo

(16)

* * Sharma V, Berkelhamer S, Lakshminrusimha S. Persistent pulmonary hypertension of the newborn. Matern Health Neonatol Perinatol. 2015 Jun 3;1:14

Vasodilatatori Polmonari

PPHN Management 1

Supporto Emodinamico

Mantenere adeguata Pressione Arteriosa Sistemica e controllare la volemia. Cause: • Ridotto efflusso polmonare ridotto afflusso cuore sinistro ipotensione e

ipovolemia. • Disfunzione ventricolare destra.

Utile Monitoraggio invasivo e continuo della PA

Ecocardiogramma utile oltre che per la diagnosi, per seguire l’effetto della terapia con iNo e per individuarne le cause di fallimento.

se rapido peggioramento clinico o OI > 40 Valutare ECMO

Se Ipotensione sistemica: • Boli di Soluzione Fisiologica (10 ml/kg) seguiti da Dopamina fino a 10 mcg/kg/min

e.v. dosi più elevate effetti anche sui vasi polmonari (11) • Se persiste ipotensione Noradrenalina: 0,05-1mcg/kg/min ev (12) o

Vasopressina: 0,1-1,2 mUI/kg/min ev (quest’ultima con effetti selettivi sistemici) (13) • Possibile iniziare Idrocortisone se non vi è una infezione in corso Normalizza

l’attività della PDE5 (10): - >1500 grams 1.5 mg/kg/day every 8 hours - ≤1500 grams 1 mg/kg/day every 12 hours

• Non è più raccomandato elevare la pressione arteriosa sistemica oltre quella polmonare. Il DA infatti funziona da valvola di Pop Off scaricando a sinistra limita la disfunzione VDx. Impedendo lo shunt dx-sn nel dotto sovraccarico pressorio VDx a causa della costrizione arteriosa polmonare.

PPHN Management 1

A 10 ore di vita Ecocardiogramma

Diagnosi di PPHN:

PAPs 55-60 mmHg, PA: 50-25 (33) mmHg

PPHN In Neonato Pretermine

FiO2 1, MAP 14, DP 30, I:E 1:1, Hz 15

FC 150 bpm , SaO2 90%

EAB (Art) PH : 7.23, pAO2: 45, pCO2: 65, HCO3- : 20. Lac

OI : 30, P/F ratio: 45. Iniziato Ossido Nitrico 20 ppm

iNO 20 ppm 25 ppm

Dopamina 15mcg/kg/h, eliminata Dobutamina

Iniziale miglioramento SaO2 98% (pre-duttale) nelle prime 4 h dall’inizio della terapia, quindi peggioramento graduale. Dopo 10 ore dall’inizio dell’iNO: SaO2 93%(pre-duttale), Fc 158 bpm, FiO2 95 %,

• Modifiche ai parametri della ventilazione


Durante la notte Transitorio peggioramento clinico

Hz da 15 a 10 , DP 50, MAP 18, FiO2 1

• 2 boli di soluzione fisiologica e.v 10 ml/kg in 20 min per PAS di ≅ 40 mmHg

Giorno successivo, a 28 h di vita, condizioni nuovamente peggiorate: cute grigiastra, Refil ≅ 3 sec, Lac 50 mg/dL. Crollo diuresi : ≅ 1 cc/kg/h

EAB (Art ): PH : 7.20, pAO2: 43, pCO2: 69,4, HCO3- : 21,6, SBE -1,4.

FiO2 1, SaO2 pre-duttale 80%, FC 170 bpm

2 boli di SF 10 ml/kg Dopamina 15mcg/kg/min + Noradrenalina 0,1 mcg/kg/min e.v. Lasix 1mg/kg bolo e.v. iNO da 25 35 ppm, HFOV : Hz 8


A 30 h di vita condizioni pressoché invariate

Ecocardiografia di controllo PAPs : 70 mmHg; discreta cinesi biventricolare.

PA: 38 /16 (21) mmHg

PA: 50/20 (29) mmHg

Dopo Rx controllo

A 35° ora di vita nuovo peggioramento clinico

II dose Curosurf temporaneo miglioramento clinico (SaO2 94%, PaO2 50 mmHg)

Trasfusione Emazie (Hb 11,5 mg/dl)

Fc 170 bpm, SaO2 78-80% PA 50/20 (29), PAPs ≅ 70 mmHg

Diuresi ulteriormente contratta: Lasix e.v. in i.c. 0,2 mg/kg/h 0,3 mg/kg/h

Drenaggi toracici non basculanti


I Glipressina: 0,02 mg/kg/ogni 6 ore e.v.

I Terapia con Sildenafil: 1mg/kg/ ogni 6 ore x os

PAM a 45 mmHg, SaO2 85%

Ulteriore peggioramento clinico exitus a 40 ore di vita.

Dopo bolo di SF 5ml/kg


• Mancanza centro ECMO nelle vicinanze (basso peso del neonato la rendeva comunque una strada non percorribile

Spunti di riflessione e possibili Criticità

• Utile l’uso di Plasma e Ig Vena?

• Utile divezzamento e sospensione della Terapia con iNO una volta quando ormai il neonato non era più responsivo?

• Sildenafil da usare subito nonostante la PA sistemica era nei centili bassi per peso ed EG?

• Assenza Monitoraggio continuo della Pressione Arteriosa Sistemica

Bibliografia 1. Sharma V, Berkelhamer S, Lakshminrusimha S. Persistent pulmonary hypertension

of the newborn. Matern Health Neonatol Perinatol. 2015 Jun 3;1:14 2. Mathew B, Lakshminrusimha S. Persistent Pulmonary Hypertension in the

Newborn. Children (Basel). 2017 Jul 28;4(8). 3. Nair J, Lakshminrusimha S. Update on PPHN: mechanisms and treatment. Semin

Perinatol. 2014 Mar;38(2):78-91. 4. Kumar VH et al. Characteristics of pulmonary hypertension in pretermneonates. J

Perinatol. 2007 Apr; 27(4):214-9. 5. Baquero H, Soliz A, Neira F, Venegas ME, Sola A. Oral sildenafil in infants with

persistent pulmonary hypertension of the newborn: a pilot randomized blinded study. Pediatrics. 2006;117:1077–83.

6. Vargas-Origel A, Gomez-Rodriguez G, Aldana-Valenzuela C, Vela-Huerta MM, Alarcon-Santos SB, Amador-Licona N. The use of sildenafil in persistent pulmonary hypertension of the newborn. Am J Perinatol. 2010;27:225–30.

7. James AT, Bee C, Corcoran JD, McNamara PJ, Franklin O, El-Khuffash AF. Treatment of premature infants with pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction with milrinone: a case series. J Perinatol. 2015;35:268–73.

8. James AT, Corcoran JD, McNamara PJ, Franklin O, El-Khuffash AF. The effect of milrinone on right and left ventricular function when used as a rescue therapy for term infants with pulmonary hypertension. Cardiol Young. 2015:1–10.

9. Steinhorn RH, Fineman J, Kusic-Pajic A, Cornelisse P, Gehin M, Nowbakht P, et al. Bosentan as adjunctive therapy for persistent pulmonary hypertension of the newborn: results of the FUTURE-4 study. Circulation. 2014;130:A13503. 10. Perez M, Lakshminrusimha S, Wedgwood S, Czech L, Gugino SF, Russell JA, et al. Hydrocortisone normalizes oxygenation and cGMP regulation in lambs with persistent pulmonary hypertension of the newborn. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2012;302(6):L595–603. 11. Lakshminrusimha S. The pulmonary circulation in neonatal respiratory failure. Clin Perinatol. 2012;39:655–83. 12. Tourneux P, Rakza T, Bouissou A, Krim G, Storme L. Pulmonary circulatory effects

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